Ozljeda bubrega kod pacijenata s COVID{0}}, razvoj lijekova i njihove bubrežne komplikacije: Pregledna studija

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

A B S T R A C T

Od prosinca 2019. svijet se susreo s novom bolešću nazvanom coronavirus disease 2019 (COVID-19), uzrokovanom teškim akutnim respiratornim sindromom coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Iako SARS-CoV-2 u početku uzrokuje oštećenje pluća, utječe i na mnoge druge organe, uključujući bubrege, a u prosjeku 5-23 posto osoba s COVID-om-19 razvije simptomeakutna ozljeda bubrega (AKI), uključujući povišeni kreatinin i ureu u krvi, hematuriju, proteinuriju i histopatološka oštećenja. Točan mehanizam je nepoznat, ali istraživači vjeruju daSARS-CoV-2, izravno i neizravno, utječe na bubrege. Izravan put je vezanjem virusa naACE2receptora u bubregu, oštećenje stanica, poremećaj renin-angiotenzin sustava, aktiviranje koagulacijskih puteva i oštećenje endotela bubrežnih žila. Početni dokazi iz proučavanja bubrežnog tkiva u postmortalnih pacijenata više idu u prilog izravnom putu. Indirektni put stvaraju povišeni citokini i citokinska bura, sepsa, cirkulatorni poremećaji, hipoksemija, kao i primjena nefrotoksičnih lijekova. Koristeći biopsiju bubrežnog tkiva i autopsiju kod pacijenata s COVID-om-19, nedavne studije pronašle su dokaze o predominantnom neizravnom putu indukcije AKI-a SARS-CoV-om-2. Osim toga, neke su studije pokazale da je stupanj akutne ozljede tubula (ATI) u autopsijama odŽrtve COVID-a-19je blaži u usporedbi sa stupnjem AKI. Pregledavamo mehanizam indukcije AKI i bubrežne nuspojave najčešćih lijekova koji se koriste za liječenje COVID-a-19 nakon pregleda najnovijih otkrića oSARS-CoV-2 patogenost.

cistanche erektilna disfunkcija može se liječiti cistancheom

1. Uvod

Koronavirus 2 teškog akutnog respiratornog sindroma (SARS-CoV-2) je virus iz obitelji coronaviridae koji ima jednolančanu RNA i uzrokuje koronavirusnu bolest-2019 (COVID-19) [1]. Identificirano je sedam koronavirusa koji uzrokuju bolest kod ljudi [2,3]; četiri od njih su endemične u cijelom svijetu i uzrokuju blagu sezonsku respiratornu bolest. Ova četiri virusa inficiraju gornje dišne ​​puteve i nisko su patogeni koronavirusi. Visoko patogeni koronavirusi inficiraju donji respiratorni trakt i uključuju koronavirus teškog akutnog respiratornog sindroma (SARS-CoV), koronavirus bliskoistočnog respiratornog sindroma (MER-S-CoV) i koronavirus teškog akutnog respiratornog sindroma 2 (SAR-S-CoV{{15) }}). SARS-CoV je 2002. izazvao epidemiju kod ljudi u trajanju od jedne godine sa stopom smrtnosti od oko 10 posto [4]. MERS-CoV izazvao je epidemiju kod ljudi 2012. Iako je incidencija MERS-CoV-a bila niža od one SARS-CoV-a, zabilježeno je da je omjer smrtnosti (CFR) veći i iznosi oko 35 posto [2]. Novi član ove obitelji je SARS-CoV-2 koji je izazvao epidemiju krajem 2019., a nastala bolest nazvana je koronavirusna bolest-2019 (COVID-19). Bolest se brzo proširila svijetom i postala globalni problem, a Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) ju je 11. ožujka 2020. priznala kao pandemijsku bolest [5]. U vrijeme pisanja ovog pregleda (lipanj 2021.), virus je zarazio više od 180 milijuna ljudi u 223 zemlje, ubio više od 4000000, a primijenjeno je više od 3 milijarde doza cjepiva [6]. Preliminarna izvješća pokazuju da oko 81 posto ljudi zaraženih SARS-CoV-2 ima samo blage simptome, a samo 5 posto pokazuje teške simptome. Prijavljeno je da je stopa smrtnosti od COVID-a-19 oko 2-4 posto [2]. Bolest u početku oštećuje pluća, ali također utječe na mnoge druge organe, uključujući bubrege, i uzrokuje poremećaj rada bubrega [7]. Stoga do 25 posto ljudi s teškim COVID-om-19 razvije simptome akutne ozljede bubrega (AKI) [8]. Nakon pregleda najnovijih saznanja o patofiziologiji COVID-19, fokusiramo se na etiologiju oštećenja bubrega izazvanu SARS-CoV-2 i najčešće korištene lijekove za liječenje COVID-19, zajedno s bubrežnom stranom učinaka ovih lijekova. Zatim se spominju najvažnije nove varijante.

* Autor za dopisivanje u Centru za istraživanje medicinske biologije, Sveučilište medicinskih znanosti Kermanshah, Kermanshah, Iran.

E-mail adresa: hnajafi@kums.ac.ir (H. Najafi).

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111966

Primljeno 18. svibnja 2021.; Primljeno u revidiranom obliku 15. srpnja 2021.; Prihvaćeno 23. srpnja 2021

Dostupno online 27. srpnja 2021

{{0}}/© 2021. Autori. Izdavač Elsevier Masson SAS. Ovo je članak s otvorenim pristupom pod licencom CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Z. Mohamadi Yarijani i H. Najafi

2. Patogeneza COVID-a-19

SARS-CoV-2genom kodira strukturne i nestrukturne proteine. Strukturni proteini uključuju proteine ​​šiljka (S), membrane (M), nukleokapsida (N) i ovojnice (E). Nekoliko nestrukturnih proteina igra ključnu ulogu u ulasku virusa i replikaciji u stanicama domaćina [9]. Prvi korak uSARS-CoV-2Patogeneza je vezanje S proteina na receptor angiotenzin-konvertirajućeg enzima -2 (ACE2) [10]. Afinitet vezanja S proteina za ACE2 kod SARS-CoV-2 je 10-20 puta veći nego kod SARS-CoV [11]. Štoviše, transmembranska serin proteaza 2 (TMPRSS2) je potrebna da bi koronavirus ušao u stanice domaćina [3]. Pokazalo se da se spike protein veže na ACE2 na stanicama alveolarnog epitela tipa II pomoću TMPRSS2, a virus ulazi u stanicu putem endocitoze (slika 1). Zatim virus otpušta svoju RNK u stanicu domaćina, a nakon translacije, virusni proteini se proizvode u endoplazmatskom retikulumu i Golgijevom aparatu. Nadalje, virusna RNA se replicira pomoću staničnog stroja za transkripciju. Konačno, nakon sinteze strukturnih i nestrukturnih proteina, virusna RNA i sintetizirani proteini se okupljaju i novi virus se oslobađa iz stanice egzocitozom [12-14].

Nakon replikacije i poboljšanja SARS-CoV-2, molekularne obrasce virusa (uključujući proteine, nukleinske kiseline i komponente patogena) otkrivaju komponente urođenog imunološkog sustava uključujući receptore za prepoznavanje uzoraka. Ti receptori zatim stimuliraju ekspresiju upalnih medijatora koji dovode do citokinskih oluja putem aktiviranja NF-κB i MAPK [3,15]. Pokazalo se da je citokinska oluja povezana s težinom bolesti [14]. Štoviše, pokazalo se da SARS-CoV-2 povećava faktore koagulacije krvi i sposobnost zgrušavanja krvi kod pacijenata [16]. Glavni posrednici od

Slika 1. Shematski prikaz vezanja SARS-CoV-2 na stanice domaćina i korištenja strojeva domaćina za replikaciju. ERGIC: Endoplazmatski retikulum-Golgijev međuodjeljak.

zgrušavanje krvi (uključujući fibrinogen, tkivni faktor i trombin) djeluju kao proupalni čimbenici. SARS-CoV-2 povećava ekspresiju fibrinogena, a fibrinogen uzrokuje agregaciju trombocita i aktivaciju imunološkog sustava [17]. S druge strane, hipoksija uzrokovana COVID-19 također ubrzava stvaranje tromboze povećanjem viskoznosti krvi [18]. Konačno, funkcija vaskularnog endotela oštećena je infekcijom COVID-19, što zauzvrat povećava proizvodnju trombina i inhibira fibrinolizin, čime se povećava sposobnost zgrušavanja krvi [16]. Stoga je stvaranje ugrušaka u krvnim žilama oboljelih od COVID-19 čimbenik rizika koji povećava stopu smrtnosti i uzrokuje propisivanje antikoagulansa tim pacijentima [19].

3. Epidemiologija i patofiziologija akutne ozljede bubrega izazvane COVID-19

Iako se koronavirus prvenstveno javlja kao akutna respiratorna bolest, može zahvatiti i druge organe, uključujući bubrege, srce, gastrointestinalni trakt, krv i središnji živčani sustav [20,21]. Koronavirus prodire u središnji živčani sustav putem živčanih stanica i kod većine bolesnika uzrokuje oštećenje respiratornog centra, zbunjenost, letargiju, dezorijentiranost, gubitak osjeta mirisa i okusa te druge simptome povezane s disfunkcijom mozga [22]. Koronavirus u bubrezima može uzrokovati AKI i druge poremećaje u radu bubrega [23,24]. Akutna ozljeda bubrega je stanje u kojem se koncentracije ureje i kreatinina u krvi povećavaju zadržavanjem dušikovih otpadnih tvari, smanjuju GFR, kao i volumen izvanstanične tekućine i poremećaj homeostaze elektrolita [25-27]. Iako je AKI neuobičajeno obilježje SARS-CoV-2, poznato je da je smrtonosna komplikacija s ranim izvješćima koja ukazuju na prevalenciju AKI od 3-9 posto u bolesnika s COVID-19 [28]. Međutim, naknadne studije su izvijestile da je incidencija AKI u hospitaliziranih pacijenata s COVID-om-19 od 5 posto do 23 posto [8,29-31], a nedavne kohortne studije čak su izvijestile o incidenciji do 46 posto koja je dosegla 68 posto u bolesnika na intenzivnoj njezi [32,33]. Čimbenici rizika za AKI kod COVID-19 uključuju potrebu za mehaničkom ventilacijom, intubaciju, stariju dob, dijabetes melitus, hipertenziju, tešku bolest, pretilost, muški spol i kronično zatajenje bubrega [33,34]. Međutim, neke studije su pokazale da pacijenti s COVID-19, osim AKI, razvijaju i glomerularnu bolest jer su kod njih također otkrivene hematurija i proteinurija [31].

Točan mehanizam COVID-19 u bubrezima još nije poznat, ali istraživači vjeruju da SARS-CoV-2, izravno i neizravno, utječe na bubrege. Budući da se SARS-CoV-2 nalazi u urinu, uzorak oštećenja bubrega uzrokovan virusom ograničen je na područja s ACE2 receptorima, a vremenski tijek u kojem se virus pojavljuje u urinu podudara se s početkom AKI, pa je sugerirano da virus izravno utječe na bubrege [35-37]. Tvrdi se da virus ulazi u bubrežne stanice vežući se na membranski vezane ACE2 receptore u stanicama glomerularnih podocita i apeksnoj membrani stanica proksimalnih tubula, te osim što oštećuje epitelne stanice bubrega, remeti ravnotežu renin-angiotenzinskog sustava [38]. Angiotenzinogen se primarno pretvara u angiotenzin-I pomoću renina, a zatim u angiotenzin-II pod utjecajem angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE). Štoviše, angiotenzin-II se pretvara u angiotenzin 1-7 pomoću ACE2 koji širi krvne žile. Ako SARS-CoV-2 zauzima ACE2, razine angiotenzina-II se povećavaju, što dovodi do vazokonstrikcije, glomerularne disfunkcije, upale i fibroze [38,39]. Nedavno su Wang i sur. i Chiu et al. otkrili su da SARS-CoV-2 također napada stanice domaćina putem CD 147-proteinskog puta šiljaka i taj je glikoprotein snažno izražen u proksimalnom tubulu [40,41]. Štoviše, SARS-CoV-2 uzrokuje oštećenje bubrega aktiviranjem upalnih putova i oluje citokina, aktiviranjem puteva koagulacije, oštećenjem endotela bubrežnih žila, sepsom, hemodinamskom nestabilnošću kao i hipoksemijom [38,42,43]. Virusna infekcija endotela putem regrutiranja imunoloških stanica uzrokuje defektnu endotelnu funkciju i smanjuje proizvodnju vazodilatatora, uključujući dušikov oksid. Smanjeni vazodilatatori povećavaju odgovor na vazokonstriktore i, zajedno s oksidativnim stresom izazvanim ishemijom, dovode do AKI

cistanche i tongkat ali

Biomedicina & Pharmacotherapy 142 (2021) 111966

razvoj [44].

Nadalje, u različitim studijama postoje različita mišljenja o vremenu pojave simptoma AKI. U studiji koju su proveli Na i sur. od 66 pacijenata s COVID-19, tri su slučaja pokazala simptome AKI, koji su svi postali vidljivi kod teških pacijenata nakon prvog tjedna hospitalizacije [20]. Druge studije također su izvijestile o pojavi simptoma AKI od 5-9 dana nakon hospitalizacije [24,45,46]. Međutim, u jednom izvješću o slučaju simptomi su se pojavili drugog dana hospitalizacije [47], au četiri druge studije simptomi su se pojavili u trenutku prijema [48-51].

4. Patološki nalazi u akutnoj-19-oštećenju bubrega izazvanoj COVID-om

Preliminarni patološki nalazi u vezi s oštećenjem bubrega kod osoba s COVID-19 uglavnom su rezultat studija obavljenih na tkivima nakon smrti (Autopsija). Zbog studije koju su proveli Su i sur. na uzorcima obdukcije pomoću svjetlosnog mikroskopa, bubrežna oštećenja uključivala su akutno oštećenje tubula u proksimalnom tubulu, gubitak četkastog ruba, dilataciju lumena, vakuolarnu degeneraciju, a ponekad i nekrozu, i odvajanje tubularnog epitela [52]. Uočeni su tubularni odljevi, ponekad oticanje stanica i intersticijski edem bez upale u distalnom tubulu i sabirnim kanalićima, nakupljanje eritrocita, opstrukcija glomerularnih i peritubularnih kapilara, segmentalni tromb u glomerularnim kapilarama s glomerularnom ishemijom uz oštećenje endotela i oticanje. U elektronskom mikroskopskom istraživanju uočene su čestice virusa u citoplazmi stanica proksimalnih tubula i podocita što govori u prilog činjenici da SARS-CoV-2 izravno uzrokuje oštećenje bubrega. Nadalje, neizravna fluorescencija eksprimirala je nukleoprotein povezan sa SARS-CoV-2-u tubularnom epitelu. Druge studije također su izvijestile o dokazima o virusu SARS-CoV-2 u uzorcima obdukcije pacijenata s COVID-19 [53,54].

Druga kategorija nalaza dolazi iz istraživanja tkiva dobivenih biopsijom i obdukcijom bubrega pacijenata s COVID-19. Ovi nalazi uključuju imunološki posredovanu glomerularnu bolest i glomerulosklerozu, a virusne čestice nisu pronađene u citoplazmi stanica [55]. U nedavnoj studiji Kudosa i sur. na 17 pacijenata s COVID-19, izvijestili su da je kolapsirajuća glomerulopatija s akutnom tubularnom ozljedom (ATI), tubuloretikularnim inkluzijama, bolešću minimalnih promjena, oštećenjem endotela, pigmentnim odljevima i imunološki posredovanom glomerularnom bolešću uočena u uzorcima biopsije korištenjem svjetlosni mikroskop [56]. Elektronska mikroskopija također je pokazala glomerularno endotelno tubuloretikularno uključivanje i odsutnost virusnih čestica u stanicama bubrega. Imunohistokemijsko bojenje i automatska in situ hibridizacija ukazali su na odsutnost šiljastih i nukleokapsidnih proteina i RNK virusa SARS-CoV-2 u bubrežnim stanicama. Međutim, u ručnoj in situ hibridizaciji, prisutnost RNA u tubularnim stanicama bila je blago pozitivna u dva bolesnika.

U skladu s gore navedenim rezultatima, pokazalo se da SARS-CoV-2 RNA nije pronađena u urinu svih pacijenata s COVID-19 induciranom AKI prema koncentraciji kreatinina u plazmi [57]. Ovo otkriće ukazuje na to da izlučivanje virusa urinom nije uobičajeno kod pacijenata s AKI nakon COVID-a-19. Dakle, virus ne uzrokuje izravno oštećenje bubrega, jer je u ovom slučaju virus izlučen urinom. Nadalje, Tampa et al. pokazalo je da su razine nukleokapsidnog proteina SARS-CoV-2 u urinu kod pacijenata bile izravno povezane s rizikom od AKI, ali razine proteina ACE2 i TMPRSS2 u mokraći nisu bile povezane s AKI [58]. Istraživači su zaključili da, budući da razine proteina ACE2 i TMPRSS2 u mokraći nisu povezane s AKI, SARS-CoV-2 utječe na bubrege putem sistemske upale, a ne izravno.

Osim toga, Santoriello i sur. ispitao je bubrege 42 pacijenta koji su umrli od COVID-19 [59]. Proučavali su sve autopsije svjetlosnom mikroskopijom, elektronskom mikroskopijom, imunofluorescencijom i in situ hibridizacijom. Rezultati ove studije pokazali su da je stupanj ATI u ovim autopsijama blaži u usporedbi sa stupnjem AKI. Predložili su nekoliko

cistanche na prodaju

Z. Mohamadi Yarijani i H. Najafi

čimbenici, uključujući ishemiju, hipoksiju, toksine i druge čimbenike, mogu igrati ulogu u razvoju AKI nakon COVID-a-19.

Stoga se čini da nalazi nekih studija o postmortalnim tkivima dodatno potvrđuju izravno oštećenje bubrega SARS-CoV-2. Međutim, u studijama s uzorcima biopsije prisutnost virusa u bubrežnim stanicama je zanemariva, te se sumnja da je tako mala količina virusa dovoljna da izazove patološke promjene i slaže se s dominantnom ulogom citokina i drugih sistemskih učinaka.

5. Lijekovi koji se koriste za liječenje COVID-a-19 i njegovih bubrežnih komplikacija

Postoji nekoliko potencijalnih pristupa liječenju COVOD-19 uključujući lijekove, monoklonska antitijela, peptide, interferon itd.; stoga pregledavamo lijekove koji imaju nuspojave na bubrege (Tablica 1).

5.1. Lopinavir/ritonavir

Lopinavir/ritonavir (KALETRA) odobren je za HIV pacijente, a mehanizam djelovanja mu je inhibicija proteaze. Kod ljudi se lopinavir koristi s ritonavirom jer ritonavir produljuje poluživot lopinavira u plazmi inhibicijom citokroma P450 [60]. U studiji, Alvarez i sur. procjenjuje da je 50-postotna učinkovita koncentracija lopinavira protiv virusa SARS-CoV-2 16,7 mg/L. Njihov model pokazao je da s dozom od 400 mg (bid) oko 40 posto pacijenata ostaje ispod minimalne učinkovite koncentracije. No s 1200 mg ovaj se udio smanjuje na 22 posto [61].

Pokazalo se da lopinavir in vitro ima inhibitornu aktivnost protiv SARS-CoV, SARS-CoV-2 i MERS-CoV [62-65]. Iako je liječenje COVID-19 lopinavirom/ritonavirom preporučeno u mnogim studijama, rezultati jedne studije pokazali su da lopinavir/ritonavir ne može biti učinkovit tretman za hospitalizirane pacijente s COVID-19 [66]. Rezultati ove studije pokazali su da primjena lopinavira/ritonavira za liječenje 199 pacijenata s COVID-19 nije značajno smanjila smrtnost i prijem na intenzivnu njegu.

U studiji koja je koristila bazu lijekova Svjetske zdravstvene organizacije (VigiBase) koju su proveli Binois i dr., svi pacijenti s COVID-19 koji su uzimali lopinavir/ritonavir i imali akutne ozljede bubrega izdvojeni su iz baze podataka. Pokazali su da je bilo 8 pacijenata s COVID{2}} kod kojih se razvila akutna ozljeda bubrega tipa 2 ili 3 drugog ili trećeg dana hospitalizacije na JIL-u nakon primanja lopinavira/ritonavira [67]. Zbog ovih studija, lopinavir/ritonavir također može imati sinergističke učinke s COVID-19 u razvoju akutne ozljede bubrega, što zahtijeva daljnja istraživanja.

5.2. Vankomicin

Vankomicin je antibiotik koji se koristi za liječenje upale pluća protiv gram-pozitivnih bakterija, osobito Staphylococcus aureus [68]. Ovaj lijek prodire u većinu dijelova tijela, a njegova koncentracija ovisi o stupnju upale [69]. U nekim se studijama vankomicin također koristio za liječenje upale pluća uzrokovane COVID-9 [20,70]. U izvješću o slučaju 33-godišnje trudnice s COVID-19 povećali su se urea i kreatinin u krvi nakon uzimanja vankomicina. U ovog bolesnika vankomicin je prekinut zbog pogoršanja bubrežne funkcije nakon nekoliko dana, a kreatinin i urea bili su ozbiljno sniženi šesti dan nakon hemodijalize [45]. U drugoj studiji na 3 pacijenta s akutnom ozljedom bubrega nakon COVID-19, koncentracije kreatinina i uree u krvi porasle su nakon početka primjene vankomicina, što ukazuje na akutnu ozljedu bubrega, a prekid vankomicina uzrokovao je povratak koncentracija kreatinina i uree u krvi kod nekih od njih [20]. Nadalje, teško je utvrditi je li akutna ozljeda bubrega uzrokovana samo infekcijom SARS-CoV-2 ili je pomoglo i liječenje vankomicinom. Budući da je u obje studije akutno oštećenje bubrega počelo nakon primjene vankomicina, povećava se mogućnost nefrotoksičnosti ovog lijeka i njegovih sinergističkih učinaka s štetnim učincima SARS-CoV-2 na bubrege.

5.3. Remdesivir

Remdesivir je moderni nukleotidni analog koji je učinkovit protiv koronavirusa kao što su SARS-CoV i MERS-CoV in vitro i u studijama na životinjama, kao i u SARS-CoV-2 in vitro [71,72]. Zabilježeno je da remdesivir inhibira sintezu RNK kod SARS-CoV, MERS CoV i SARS-CoV-2 [73]. Iako Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) nije odobrila nijedan definitivan lijek za liječenje COVID-a-19, odobrila je hitnu upotrebu remdesivira za liječenje hospitaliziranih odraslih [74]. Humeniuk i sur. u svojoj su studiji otkrili da se jednokratna iv primjena remdesivira u obliku otopine ili liofilizirane formulacije u rasponu doza od 3 do 225 mg i višestruka iv primjena od 150 mg jednom dnevno tijekom 7 ili 14 dana općenito dobro podnosi. Niti jedan ispitanik nije imao stupnjevano povišenje ALT-a ili AST-a u studiji s jednom dozom, ali su blaga povišenja ALT-a i AST-a uočena u studiji s višestrukim dozama [75]. Nedavna istraživanja pokazala su da remdesivir sprječava infekciju SARS-CoV-2 inhibicijom replikacije virusa u epitelnim stanicama dišnog trakta čovjeka, što je stoga potencijalni terapijski lijek protiv

gdje kupiti cistanche