Učinak modifikacije indeksa tjelesne mase i funkcije bubrega na osjetljivost na inzulin među pacijentima s umjerenom kroničnom bubrežnom bolesti i zdravim kontrolama
Mar 16, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com
Elvis A. Akwo1,2,3,6, Melis Sahinoz4,6, Aseel Alsouqi4, Edward D. Siew1,2,3 , T. Alp Ikizler1,2,3,7i Adriana M. Hung1,2,3,5,7
1Odjel za nefrologiju i hipertenziju, Odjel za medicinu, Medicinski centar Sveučilišta Vanderbilt, Nashville, Tennessee, SAD;2Vanderbilt Center for Kidney Disease, Nashville, Tennessee, SAD;3Zdravstveni sustav Tennessee Valley, Medicinski centar Nashville VA, Nashville, Tennessee, SAD;4Odjel za medicinu, Medicinski centar Sveučilišta Vanderbilt, Nashville, Tennessee, SAD; i5Vanderbilt Precision Nephrology Program, Nashville, Tennessee, SAD
Uvod: Inzulinska rezistencija i pretilost prevladavaju ukronična bolest bubrega(CKD) bolesnika. Interakcija odIndeks tjelesne mase(BMI) ibubregfunkcijakroz kontinuum procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) nije poznat. Metode: U presječnoj studiji 139 pacijenata, 52 s CKD (kronična bolest bubrega) stadija 3 i 4 i 87 pacijenata s normalnim eGFR-om, mjerili smoinzulinska osjetljivostindex (ISI) using the hyperinsulinemic-euglycemic clamp and homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR). We investigated the interaction between eGFR and BMI in their association with ISI and HOMA-IR using linear models with robust standard errors. Results: Median age was 56 (42, 66) years, 50.4% were female, and 36% were African American. Patients with low eGFR (w30 ml/min per 1.73 ㎡ ) had low ISI (2.3 mg/min per mU/ml) regardless of BMI. Among patients with preserved eGFR (>90 ml/min po 1,73㎡), BMI je imao veći učinak na ISI (6,3 mg/min po mU/ml pri BMI od 20 kg/㎡ naspram 4,6 mg/min po mU/ml pri BMI od 30 kg/㎡ ) (P za interakciju=0.046). U modelima prilagođenim za demografiju i log-transformirani interleukin-6, visokoosjetljivi C-reaktivni protein, leptin i adiponektin, 1-SD (28 ml/min po 1,73 ㎡ ) niži eGFR bio je povezan s statistički značajno smanjenje od 1.14-jedinice u ISI (95 postotni interval pouzdanosti=1.80, -0.48) među pacijentima koji nisu pretili. Među pretilim pacijentima, procjena učinka bila je -0.25 (95 postotni interval pouzdanosti =- 0.88, 0.39). Povezanost između BMI i HOMA-IR bila je jača u bolesnika s nižim eGFR (P za interakciju=0.005). Zaključak: I eGFR i BMI su neovisno povezani sinzulinska osjetljivost, ali snaga povezanosti između BMI iinzulinska osjetljivostznačajno varira za eGFR.
Kidney Int Rep (2021) 6, 2811–2820; https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.08.031
KLJUČNE RIJEČI:kronična bolest bubrega; inzulinska rezistencija; interakcija;rad bubrega; pretilost Izdavač Elsevier Inc. u ime Međunarodnog nefrološkog društva. Ovo je članak s otvorenim pristupom pod licencom CC BY-NC-ND
Cistanche može liječitikronična bolest bubrega& poboljšati funkciju bubrega
Inzulinska rezistencija česta je u bolesnika skronična bolest bubrega(CKD) i može predstavljati kritičnu vezu između KBB-a(kronična bolest bubrega)i povećani rizik od kardiovaskularnih bolesti (KVB) uočen u ovoj populaciji. Prijašnja literatura sugerira da kod kronične bubrežne bolesti inzulinska rezistencija može biti prvenstveno povezana s defektom postreceptorskog vezanja u djelovanju inzulina u skeletnim mišićima1; međutim, njegovi metabolički korelati su multifaktorski, poput smanjenja klirensa i disregulacije adipocitokina, hiperinzulinemije, sistemske upale i povećanog oksidativnog stresa.2-6 Istodobna pojava pretilosti u značajnog udjela bolesnika s KBB-om potencijalno pogoršava inzulin otpornost i povećava rizik od nizvodnih kardio-metaboličkih učinaka uključujući poremećeni metabolizam glukoze, endotelnu disfunkciju i KVB. Potencijalna interakcija između učinaka oštećenograd bubregaa pretilost na inzulinsku rezistenciju može biti povezana s ulogom koju igraju adipocitokini leptin i adiponektin, koje izlučuje visceralno masno tkivo i prvenstveno uklanjaju bubrezi. Leptin i adiponektin se nakupljaju kaorad bubregaopada7,8; u bolesnika na održavanju hemodijalize pokazalo se da je omjer leptina i adiponektina najbolji korelator inzulinske rezistencije potvrđene u usporedbi sa zlatnim standardom hiperinzulinemijsko-euglikemičke stezaljke, u usporedbi s češće korištenim praktičnim indeksima inzulinske rezistencije kao što je procjena modela homeostaze inzulinske rezistencije (HOMA-IR) i kvantitativnog indeksa provjere osjetljivosti na inzulin (QUICKI).9
Potencijalna interakcija izmeđurad bubregai mjere pretilosti—uključujući adipocitokine—kao prediktoreinzulinska osjetljivostmeđu osobama bez dijabetesa sa ili bez CKD(kronična bolest bubrega)nije detaljno proučavan. Cilj ove studije bio je istražiti interakciju između procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) i surogatnih mjera adipoznosti (Indeks tjelesne masei serumski leptin) u njihovoj povezanosti s (i) periferniminzulinska osjetljivostmjereno pomoću indeksa osjetljivosti na inzulin (ISI) izvedenog pomoću stezaljke, i (ii) jetrenoginzulinska osjetljivostmjereno HOMA-IR indeksom, u uzorku nedijabetičara s očuvanimrad bubregai CKD stadij 3 i 4.
Cistanche za kroničnu bolest bubrega
MATERIJALI I METODE
Uzorak dizajna i studije
Inzulinska rezistencija uKronična bolest bubrega(IRCKD) studija bila je presječna klinička studija koja je obuhvatila 140 ispitanika: 52 pacijenta s KBB-om(kronična bolest bubrega)faze 3 i 4 i 88 kontrola (eGFR > 60 ml/min po 1,73 ㎡). Pacijenti s CKD-om regrutirani su iz medicinskog centra Nashville Veterans Affairs (VA). Kontrole su regrutirane pomoću Researchmatch.org, popisa e-pošte za distribuciju Medicinskog centra Sveučilišta Vanderbilt i letaka u ambulantama. Svi sudionici studije nisu bili dijabetičari u trenutku upisa i imali suIndeks tjelesne mase (BMI) >18 kg/㎡. Status dijabetesa utvrđen je medicinskom poviješću, pregledom kartona, korištenjem antidijabetičkih lijekova, glikiranog hemoglobina ili glukoze natašte. U skupinu s CKD uključili smo pacijente u dobi od 18 dolara s eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" ㎡="" without="" proteinuria="">5 g/24 h, koji su imali krvni tlak<160 00="" mm="" hg,="" with="" no="" change="" in="" their="" blood="" pressure="" medications="" 1="" month="" prior="" to="" enrollment.="" controls="" were="" 50="" to="" 80="" years="" of="" age="" and="" prehypertensive="" (systolic="" blood="" pressures="" 120-139="" mm="" hg="" and/or="" diastolic="" blood="" pressure="" 80-89="" mm="" hg)="" who="" had="" an="" egfr="" $60="" ml/min="" per="" 1.73="" ㎡="" with="" no="" proteinuria.="" controls="" on="" antihypertensive="" therapy="" were="" excluded.="" given="" our="" focus="" on="" investigating="" patterns="" of="">inzulinska osjetljivostmeđu pretilim pacijentima i pacijentima normalne tjelesne težine uzrad bubregakontinuuma, isključili smo bolesnike s BMI<18 kg/㎡="" (considered="" to="" be="">
U obje skupine isključili smo trudnice ili dojilje, bolesnike na bilo kojem inzulinskom senzibilizatoru za liječenje metaboličkog sindroma, bolesnike s dekompenziranim zatajenjem srca ili one koji su imali akutni KVB događaj u posljednjih 6 mjeseci. Također smo isključili pacijente koji su primili sistemske glukokortikoide/imunomodulatore unutar 1 mjeseca od uključivanja ili su imali aktivne/teške upalne bolesti. Studiju su odobrili Medicinski centar Sveučilišta Vanderbilt i institucionalni revizijski odbori VA, a informirani pristanak dobiven je od svih sudionika.
Postupci studija
Uzorci krvi
Uzorci korišteni za mjerenje glukoze obrađeni su pomoću analizatora glukoze GM9 (Analox Instruments, Atlanta, GA). Uzorci za inzulin, adiponektin i leptin izvučeni su u epruvete s etilendiamintetraoctenom kiselinom (EDTA), centrifugirani unutar 10 do 15 minuta na 3000 okretaja u minuti i pohranjeni na -800. Uzorci inzulina i leptina analizirani su u Vanderbilt's Hormonal Lab Core. Adiponektin velike molekularne težine i interleukin 6 (IL-6) izmjereni su enzimski vezanim imunološkim testom (R&D Systems, Minneapolis, MN), a visokoosjetljivi C-reaktivni protein (hsCRP) izmjeren je u kliničkom laboratoriju Vanderbilt imunoturbidimetrijskom metodom.
Hiperinzulinemijska euglikemična stezaljka
Stezaljka je izvedena kako bi se procijenilo odlaganje glukoze u cijelom tijelu kod svih sudionika studije nakon 8-satnog gladovanja tijekom noći korištenjem tehnike stezaljke glukoze koju su izvorno opisali DeFronzo et al.10 Ukratko, 2 periferna intravenska katetera su postavljeni u gornje ekstremitete i uzeti su uzorci krvi natašte. Započeta je intravenska infuzija običnog humanog inzulina (50 jedinica/50 ml 0,9 postotne fiziološke otopine) konstantnom brzinom od 80 mU/m2 po minuti za bolesnike s KBB-om i 40 mU/m2 po minuti za kontrolne skupine kako bi se postigla hiperinzulinemija, potiskuju proizvodnju glukoze u jetri i povećavaju odlaganje glukoze u skeletnim mišićima. Zbog povećane otpornosti na djelovanje inzulina u CKD(kronična bolest bubrega)bolesnika u usporedbi s kontrolama, bila je potrebna veća doza inzulina za potpuno suzbijanje stvaranja glukoze u jetri. Istodobno, primjenjivana je intravenozna infuzija 20 posto dekstroze promjenjivom brzinom kako bi se koncentracije glukoze u krvi "pričvrstile" u euglikemijskom rasponu (90-105 mg/dl), a analizator glukoze korišten je za mjerenje glukoze u krvi svakih 5 minuta. Također je dana infuzija kalijevog fosfata kako bi se spriječila hipokalijemija koja je posljedica hiperinzulinemije. Unutar 150 minuta od početka infuzije inzulina, ravnotežno stanje euglikemije, definirano kao<10% variation="" in="" blood="" glucose="" readings="" for="" $30="" minutes="" at="" a="" constant="" infusion="" of="" 20%="" dextrose,="" was="">
Pod pretpostavkom da je proizvodnja glukoze u jetri bila potisnuta hiperinzulinemičnim stanjem i da nije primijećena nikakva neto promjena koncentracije glukoze u krvi u stezanim uvjetima u stabilnom stanju, procijenili smo brzinu odlaganja glukoze (M), koja je jednaka prosječnoj brzini infuzije glukoze tijekom stabilnog stanja -država. Procijenjena vrijednost M normalizirana je na tjelesnu težinu i korištena za izračunavanje ISI-a izvedenog stezaljkama.
Cistanche može liječiti kroničnu bolest bubrega
Ishodi studija
Glavne ovisne varijable za ovu studiju bile su mišići i jetrainzulinska osjetljivostizmjereno koristeći ISI i HOMA-IR dobivene stezaljkama. Zlatni standard za procjenu periferne inzulinske osjetljivosti je hiperinzulinemijsko-euglikemična stezaljka, koja mjeri cijelo tijeloinzulinska osjetljivostin vivo budući da izravno mjeri odlaganje glukoze nakon supresije izlučivanja glukoze iz jetre u uvjetima ravnotežnog stanja.10 HOMA-IR je proizvod inzulina u plazmi natašte i glukoze, što je indeks jetrene inzulinske rezistencije11
ISI=M/(G×DI),12 gdje je M brzina odlaganja glukoze u mg/kg/min i izračunava se kao M= (brzina infuzije dekstroze u stanju ravnoteže u ml/h × 184) / (težina u kg ×60); G je srednja ravnotežna koncentracija glukoze u mg/dl; a DI je razlika u koncentracijama inzulina u plazmi na početku i na kraju razdoblja ravnotežne ravnoteže izmjerena u mU/ml. HOMA-IR=inzulin u serumu natašte (mU/ml) × glukoza u plazmi natašte (mg/dl)/405,5,11,13,14
Kovarijate
Glavne neovisne varijable za ovu studiju bile su eGFR, BMI (težina [kg]/visina [m]2), i serumski leptin. eGFR je izračunat pomoćuKronična bolest bubregaJednadžba Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).15 Sudionici su klasificirani kao pretili na temelju graničnih vrijednosti Svjetske zdravstvene organizacije kao BMI $30 kg/m2, a CKD je definiran kao eGFR<60 ml/="" min="" per="" 1.73="">2. Kovarijate su uključivale demografske podatke, upalne markere (IL-6 i hsCRP) i adipocitokine (adiponektin i leptin).
Statistička analiza
Interakcija između eGFR i kontinuiranog BMI kao odrednica ISI i HOMA-IR
Multivarijabilni linearni regresijski model opremljen je ISI kao ovisnom varijablom; eGFR i BMI kao glavne nezavisne varijable (modelirane linearno), uključujući pojam interakcije eGFR BMI. Procjene srednjeg ISI-ja dobivene su za raspon vrijednosti eGFR i BMI za koje smo imali najviše podataka (2,5 do 97,5 percentila). Procjene srednjeg ISI-ja temeljene na modelu iscrtane su u odnosu na eGFR i BMI korištenjem konturnih dijagrama za prikaz mogućih obrazaca interakcije. Ova analiza je ponovljena korištenjem log leptina umjesto BMI kao mjere funkcionalne masti. Sve gore navedene analize ponovljene su za HOMA-IR kao zavisnu varijablu
Linearni odnos između eGFR i mjerenjaOsjetljivost na inzulinPo kategorijama BMI
Kako bi se istražila modifikacija potencijalnog učinka povezanosti eGFR-a s ISI-jem zbog pretilosti, linearni model s ISI-jem kao ovisnom varijablom opremljen je sljedećim parametrima: eGFR, BMI kategorija (pretili u odnosu na nedebele) i interakcija kategorije eGFR×BMI pojam (model 1). Linearni kontrasti korišteni su da se dobije srednja razlika (b) u ISI po SD promjeni u eGFR među pretilim i onima koji nisu pretili. Ova analiza je ponovljena koristeći HOMA-IR indeks kao zavisnu varijablu. Modeli su naknadno prilagođeni za razine upalnih markera (IL-6 i hsCRP) i adipocitokina (leptin i adiponektin) u plazmi u modelu 2. Ove varijable (IL-6, hsCRP, adiponektin i leptin) bile su logaritamske -transformirano i modelirano korištenjem ograničenih kubičnih splineova s 4 čvora. Čvorovi su postavljeni na kvantile kovarijantnih distribucija, jednako raspoređeni u veličini uzorka.16 Konfuzni učinci ispitani su daljnjim prilagođavanjem za dob, spol i rasu u modelu 3. Također su provedene analize ograničene na zdrave kontrole.
U potpuno stratificiranim analizama, prilagođene srednje razlike u rezultatima HOMA-IR izračunate su za 4 kategorije (KBP/pretilost, KBB/bez pretile, bez KBP/pretilost, bez pretile/bez KBP) korištenjem linearnih modela, sa skupinom bez pretile/bez KBP kao referentnu kategoriju.
Svi modeli su prilagođeni korištenjem robusnih standardnih pogrešaka kako bi se ublažile pretpostavke o homoskedastičnosti. 2--strana razina značajnosti od 5 posto korištena je za statističke zaključke, a sve su analize provedene pomoću Stata verzije 15.1 (StataCorp LLC, College Station, TX). Bilo je 6 nedostajućih vrijednosti za hsCRP, 2 za serumski adiponektin i 1 za serumski IL-6. Izvršene su kompletne analize slučajeva.
Cistanche može liječiti kroničnu bolest bubrega
REZULTATI
Polazne karakteristike uzorka studije
Osnovne karakteristike 139 sudionika (52 bolesnika s CKD-om i 87 kontrola) uključenih u ove analize prikazane su u tablici 1. Medijan dobi bio je 56 godina (interkvartilni raspon [IQR]=42, 66); 49,6 posto bili su muškarci, a 36 posto Afroamerikanci. Medijan (IQR) eGFR kod kroničnih bolesti bolesti(kronična bolest bubrega)slučajeva i kontrola bio je 46,1 (40,4, 52,6) i 94,3 (84,9, 107,0) ml/min po 1,73 m2, odnosno. U usporedbi s kontrolama, CKD(kronična bolest bubrega)pacijenti su bili stariji, vjerojatnije je da će biti pretili i imali su viši sistolički krvni tlak. Bolesnici s CKD-om također su imali viši medijan glukoze natašte, inzulina natašte, HOMA-IR i leptina u serumu, ali su imali niže vrijednosti adiponektina, M i ISI u usporedbi s kontrolama (Tablica 1).
Tablica 1. Osnovne karakteristike sudionika studije
podaci za kontinuirane varijable prikazani su kao medijan (interkvartilni raspon). pojačane usporedbe među grupama bile su statistički značajne (P=0.005 za SBP, P=0.02 za BMI i P < 0,001="" za="" varijable),="" osim="" za="" rasu,="" leptin,="" i="" adiponektin.="" cckd=""><60 ml/min="" per="" 1.73="">2. tijekom mjerene su razine proteina i kreatinina u točkastim uzorcima urina.
Odnos između eGFR, BMI i ISI
Log ISI bio je u pozitivnoj korelaciji s eGFR (r=0.39) i obrnuto koreliran s BMI (r= -0.30) i log leptinom (r= -0.42). Konturni dijagram na slici 1a prikazuje povezanost ISI-a s eGFR-om i BMI-jem. Pacijenti koji su istodobno imali najnižu vrijednost eGFR i najviše BMI imali su najniži srednji ISI (2,3 mg/min po mU po ml; prikazano u gornjem lijevom dijelu grafikona), dok su sudionici studije s najvišim vrijednostima eGFR i najnižim vrijednostima BMI imao je najviši srednji ISI (7,4 mg/min po mU po ml; prikazano u donjem desnom dijelu dijagrama). Naglašena zakrivljenost konturnih linija ukazuje na interakciju između BMI i eGFR u povezanosti s ISI. Na slici 1a, pacijenti s niskom eGFR (osobito, donja granica CKD(kronična bolest bubrega)raspon stupnja 3, w30 ml/min po 1,73 m2) imao je nizak ISI (2,9 mg/min po mU po ml, i stoga otporan na inzulin) čak i s BMI unutar normalnog raspona (20- 24,9 kg/m2). Pri višim eGFR, došlo je do veće promjene u ISI-ju po jedinici promjene BMI-ja. Na primjer, pri eGFR od 90 ml/min po 1,73 m2srednja vrijednost ISI bila je 6,3 pri BMI od 20 kg/m22i samo 4,6 pri BMI od 30 kg/m22, razlika od 1,7 jedinica. P-vrijednost za interakciju bila je 0.046, što ukazuje na razlike u povezanosti između BMI i ISI pri nižoj u odnosu na višu eGFR. Slični obrasci interakcija primijećeni su u analizama interakcija korištenjem log leptina umjesto BMI (dodatna slika S1). Pri niskoj eGFR od 30 ml/min na 1,73 m2srednja vrijednost ISI ostala je niska na 3.0 mg/min po mU po ml, s povećanjem vrijednosti log leptina s 1,4 na 2,9. Pri višoj eGFR od 90 ml/min na 1,73 m2, sličan porast log leptina (s 1,4 na 2,9) bio je povezan sa značajnim padom srednje vrijednosti ISI sa 7,8 na 5,4 mg/min po mU po ml. P-vrijednost za interakciju bila je 0.01, što ukazuje na značajne razlike u povezanosti između log leptina i ISI pri nižoj u odnosu na višu eGFR.
Slika 1b prikazuje diferencijalne nagibe za linearni odnos između ISI i eGFR kroz BMI kategorije. Regresijski nagib za povezanost između eGFR i ISI bio je veći u osoba koje nisu pretile u usporedbi s pretilima. A 1-SD (28 ml/min po 1,73 m2) niži eGFR bio je povezan sa značajnim 1.33-jedinicom nižim (95 postotni interval pouzdanosti [CI]=-1.97, -0.70) ISI među sudionicima koji nisu pretili i samo {{30}}.51-jedinicu niže (95 posto CI {{10}}.98, -0.05 ) ISI među pretilim sudionicima (P za interakciju=0.04). Među ispitanicima koji nisu pretili, nakon prilagodbe za log IL-6, log hsCRP, log leptin i log adiponektin, niži eGFR ostao je povezan sa značajno nižim ISI (b=-1.36; 95 posto CI {{20 }}.02, - 0.70) (Tablica 2). Kod pretilih sudionika došlo je do značajnog slabljenja regresijskog nagiba između eGFR i ISI (b=-0.40; 95 posto CI=-0.83, 0.04), što više nije bilo značajno. U modelima koji su dodatno prilagođeni za demografiju (dob, spol i rasu), slični obrasci uočeni su za osobe koje nisu pretile (b=-1.14; 95 posto CI=-1.80, -0.48) i pretilih (b=-0.25; 95 posto CI=-0.88, 0,39) pacijenata. Pronašli smo slične obrasce u analizi ograničenoj na kontrolne subjekte. Nakon potpune prilagodbe za demografiju (dob, spol i rasu), log IL-6, log hsCRP, log leptina i log adiponektina, 1-SD niži eGFR ostao je povezan sa značajnim 2.{{ 50}}jedinica niža (95 posto CI=-3.96, -0.15) ISI u ispitanika koji nisu pretili, ali samo beznačajna 0.80-jedinica niža (95 posto CI {{59} }.01, 0.41) ISI među pretilim subjektima. Slika 1c prikazuje strmiji regresijski nagib za povezanost 1-SD višeg BMI-a s ISI među sudionicima s eGFR 60 USD (b=-0.97; 95 posto CI=-1.55, {{71 }}.38) u usporedbi s pacijentima s eGFR<60 (b="-0.43;" 95%="" ci="-0.82," -="">
Cistanche može poboljšati funkciju bubrega
Odnos između eGFR, BMI i HOMA-IR
Log HOMA-IR bio je u obrnutoj korelaciji s eGFR (r=-0.49) iu pozitivnoj korelaciji s BMI (r=0.52) i log leptinom (r=0.46). Slika 2a prikazuje povezanost HOMA-IR s eGFR i BMI. Rezultati HOMA-IR bili su niži za osobe s višim eGFR u usporedbi s nižim eGFR, pri bilo kojoj vrijednosti BMI. Na primjer, kod BMI od 30 kg/m22, HOMA-IR je bio 2,1 za osobe s eGFR od 120 ml/min po 1,73 m2u usporedbi s 4,8 za osobe s eGFR od 30 ml/min na 1,73 m2. Dakle, osobe s višim eGFR (120 ml/min na 1,73 m2) bili značajno osjetljivi na inzulin (nizak HOMA-IR) čak i s BMI u rasponu pretilosti. Još važnije, promjena u HOMA-IR po jedinici promjene BMI bila je veća pri nižem eGFR-u u usporedbi s višim eGFR-om (kao što dokazuje veći gradijent kontura pri nižem u odnosu na viši eGFR). Među osobama s višim eGFR (120 ml/min na 1,73 m2), rezultati HOMA-IR ostali su niski na 2,1 s povećanjem vrijednosti BMI s 20 na 30 kg/m2. Pri nižoj eGFR od 30 ml/min na 1,73 m2, sličan gradijent BMI (20 do 30 kg/m2).2) bio je povezan sa značajnim povećanjem srednje vrijednosti HOMA-IR s 2,1 na 4,8. P-vrijednost za interakciju bila je 0.005, što ukazuje na značajne razlike u povezanosti između BMI i HOMA-IR pri nižoj u odnosu na višu eGFR. Slični obrasci interakcija primijećeni su u analizama interakcija korištenjem log leptina umjesto BMI (dodatna slika S2) za povezanost s HOMA-IR.
Tablica 3 prikazuje prilagođene srednje razlike u HOMA-IR rezultatima za sudionike klasificirane kao kronična bubrežna bolest/nepretili, pretili/bez kronične bolesti bolesti(kronična bolest bubrega), i sudionici s kroničnom bubrežnom bolesti/pretilošću u usporedbi s referentnom grupom bez kronične bolesti bolesti/pretilosti. U modelu 1, srednja razlika (b=4.39) u HOMA-IR rezultatima za skupinu s kroničnom bubrežnom bolesti/pretilošću bila je veća od zbroja srednjih razlika za kroničnu bolest bolesti/bez pretile (b=1). 91) i skupine bez CKD/pretilih (b=1.78), što ukazuje na značajnu sinergističku interakciju (P za interakciju < 0.001)="" između="" ckd="" i="" pretilosti="" s="" obzirom="" na="" viši="" prosjek="" homa-ir="" rezultati.="" nakon="" potpune="" prilagodbe="" za="" demografske="" podatke,="" upalne="" markere="" i="" adipocitokine,="" bolesnici="" s="" kbb-om="" (i="" pretili="" i="" bez="" pretile)="" i="" dalje="" su="" imali="" više="" rezultate="" homa-ir="" u="" usporedbi="" s="" referentnom="" grupom="" bez="" kbb-a/bez="" pretile,="" dok="" pretili="" sudionici="" s="" očuvanim="" egfr-om="" više="" nisu="" imali="" značajno="" niži="" homa="" -ir="" rezultati.="" rasprava="" istraživali="" smo="" povezanost="" egfr-a="" i="" mjera="" adipoznosti="" (bmi="" i="" serumski="" leptin)="" s="" mišićima="" i="">inzulinska osjetljivostu populaciji bez dijabetesa koja uključuje bolesnike s CKD(kronična bolest bubrega)stadij 3 i 4 te osobe s očuvanom eGFR. Naši nalazi sugeriraju da su eGFR i BMI neovisno povezani s inzulinskom osjetljivošću, ali da je snaga povezanosti između BMI iinzulinska osjetljivostznačajno varira ovisno o razinama eGFR-a i fenotipu osjetljivosti na inzulin.
Skeletni mišićinzulinska osjetljivostili ISI izveden iz stezaljke bio je uvelike smanjen pri niskom eGFR i manje snažno povezan s BMI (ili leptinom) pri niskom eGFR. U međuvremenu, povezanost BMI s inzulinskom osjetljivošću jetre (HOMA-IR) bila je izraženija na nižim razinama eGFR, s progresivno višim razinama BMI u korelaciji sa značajno višom inzulinskom rezistencijom jetre (povišeni HOMA-IR). Stoga su pretili pacijenti s KBB-om imali izrazito izraženu inzulinsku rezistenciju jetre (povišen HOMA-IR) iznad onoga što se očekivalo od neovisnog doprinosa smanjene eGFR i visokog BMI-a, naglašavajući sinergističku interakciju između pretilosti i KBB-a(kronična bolest bubrega).
Bolesnici s CKD-om imaju povećan rizik od kardiovaskularne (KV) smrtnosti, što nije u potpunosti objašnjeno tradicionalnim KV čimbenicima rizika. 17 Inzulinska rezistencija povezana je s povećanim KV rizikom čak i u odsutnosti dijabetesa18 i smatra se "netradicionalnim" CV čimbenikom rizika kod KBB-a.(kronična bolest bubrega)19 svojim učincima na upalu, funkciju endotela i oksidativni stres.20-23 Trenutačni dokazi upućuju na to da inzulinska rezistencija također može ubrzati napredovanje bubrežne bolesti.24,25 Nadalje, naša je grupa26 ranije izvijestila da inzulinska rezistencija može imati značajan utjecaj ulogu u trošenju proteina i energije kod kronične bubrežne bolesti, osobito kod pacijenata na održavanju hemodijalize.27 Karakterizacija temeljnih mehanizama ključna je za razvoj intervencija koje mogu poboljšati inzulinsku rezistenciju i njezine posljedice kod kronične bubrežne bolesti.
Inzulinska rezistencija prisutna je čak iu ranijim stadijima KBB-a(kronična bolest bubrega),28, a njegova prevalencija raste s daljnjim smanjenjemrad bubrega.29 Iako je patofiziologija inzulinske rezistencije u uremiji prepoznata i istražena desetljećima, dokazi povezani s učincima umjerene CKD i adipoznosti na inzulinsku rezistenciju i dalje su nejasni. Fliser i sur. izvijestio je da nije primijećena korelacija između eGFR iinzulinska osjetljivostmjereno iv testom tolerancije glukoze.28 Studije su pokazale da je BMI primarna determinanta inzulinske rezistencije u KBB-u.(kronična bolest bubrega)spektra u bolesnika bez dijabetesa sa stadijima 3 i 4 KBB-a, mjeren hiperinzulinemijsko-euglikemijskim stezaljkom30 i HOMA-IR.5 Nasuprot tome, slično našim rezultatima, Kobayashi i sur. izvijestio o korelaciji izmeđurad bubregai inzulinska osjetljivost mjerena stezaljkom u pacijenata bez dijabetesa s različitim stadijima KBB-a(kronična bolest bubrega).24 In addition, data from the Uppsala Longitudinal Study of Adult Men study, which included a cohort of elderly men with baseline eGFR >50 ml/min po 1,73 m2, pokazalo je pozitivnu korelaciju između eGFR iinzulinska osjetljivostmjereno tehnikom stezaljke.31
Cistanche može poboljšati rad bubrega
Naši trenutni nalazi uvode ideju da je smanjenarad bubregastupa u interakciju s BMI u kontekstu perifernihinzulinska osjetljivost. Na nižim razinama eGFR, čini se da je bolest bubrega pokretač periferne inzulinske rezistencije, dok na višim eGFR, BMI može biti primarni regulator periferne inzulinske rezistencije neovisno o eGFR. Patofiziologija periferne inzulinske rezistencije povezane s niskim eGFR-om je složena i vjerojatno multifaktorska. Mogući uključeni čimbenici uključuju smanjeni klirens inzulina i adipocitokina, kroničnu upalu, metaboličku acidozu, povećani oksidativni stres, uremijske toksine, nedostatak vitamina D, nekontrolirani sekundarni hiperparatireoidizam i anemiju.32 Predlažemo da bi disregulacija adipocitokina mogla biti najvažniji čimbenik koji potiče inzulinsku rezistenciju i obrascima interakcije promatranim u ovoj studiji.
Naša studija dalje sugerira različite obrasce za ISI i HOMA-IR. Iako je viši BMI povezan sa smanjenim ISI-jem na svim razinama eGFR-a, veličina ove povezanosti je manja kako eGFR opada. Pri eGFR od 30 ml/min na 1,73 m2, subjekti pokazuju izraženu perifernu inzulinsku rezistenciju bez obzira na njihov BMI. Nasuprot tome, korelacija BMI s inzulinskom rezistencijom jetre, mjerena HOMA-IR, veća je pri nižim razinama Fr. Ovo odstupanje u rezultatima između periferne i jetrene inzulinske rezistencije u skladu je s literaturom o postojanju periferne inzulinske rezistencije u CKD-u(kronična bolest bubrega).
Naši rezultati također sugeriraju da upala i disregulacija adipocitokina potencijalno igraju ključnu ulogu u perifernoj inzulinskoj rezistenciji kod pretilih pacijenata, što je u skladu s trenutnom literaturom. Nagomilani dokazi pružili su izravnu vezu između upale i inzulinske rezistencije izazvane pretilošću tijekom posljednjih desetljeća. Utvrđeno je da proupalni citokini koji potječu iz masnog tkiva kao što je faktor tumorske nekroze-a (TNF-a) igraju ulogu u inzulinskoj rezistenciji povezanoj s pretilošću.33 Upalni citokini (TNF-a, IL-6) i nuklearni poznato je da faktor-kB (NF-kB) inducira inzulinsku rezistenciju povećanom fosforilacijom serina supstrata 1 inzulinskog receptora (IRS-1).34-36Kronična bolest bubregaizaziva sustavnu upalu kroz disfunkciju masnog tkiva, koja, u kombinaciji sa smanjenim klirensom adipocitokina, pogoršava neosjetljivost na metaboličko djelovanje inzulina.
Trenutačni dokazi o djelovanju jetrenog inzulina u CKD(kronična bolest bubrega)ostaje nejasno. Ranije studije koje su proveli DeFronzo et al.29 i Friedman et al.37 dokumentirale su da je izmijenjeno djelovanje inzulina kod kronične bubrežne bolesti primarno posljedica disfunkcije unosa glukoze u skeletni mišić. Međutim, Rubenfeld i Garber38 izvijestili su o povećanom stvaranju glukoze u CKD(kronična bolest bubrega)bolesnika uglavnom zbog povećane glukoneogeneze mjerene radioaktivno obilježenim alaninom, što ukazuje na perifernu i jetrenu rezistenciju na inzulin. U trenutnoj studiji izvješćujemo da su HOMA-IR rezultati najveći na niskim razinama eGFR. Studije su pokazale da smanjeni eGFR dovodi do hiperinzulinemije (zbog smanjenog klirensa), što je povezano sa smanjenom ekspresijom GLUT4, oslabljenom inzulinskom signalizacijom i perifernom inzulinskom rezistencijom. Umjesto smanjene endogene proizvodnje inzulina radi ponovnog uspostavljanja homeostaze, javlja se neprilagođeni odgovor koji je karakteriziran povećanom proizvodnjom inzulina radi prevladavanja inzulinske rezistencije, što samoodržava inzulinsku rezistenciju. Stoga, u kontekstu istodobno smanjenog eGFR-a, smanjenog klirensa inzulina i adipocitokina i hiperinzulinemije, progresivno viši BMI ili povećana adipoznost koreliraju s pogoršanjem inzulinske rezistencije. Ovo može djelomično objasniti zašto sinergistička interakcija istodobno niske eGFR i visokog BMI korelira s mnogo višim rezultatima HOMA-IR nego što se očekivalo iz jedinstvenog doprinosa niskog eGFR-a ili visokog BMI-a, kao što se vidi u tablici 3.
Ograničenja ove studije uključuju dizajn presjeka, koji povećava mogućnost obrnute uzročnosti i ograničava uzročne zaključke između KBB-a(kronična bolest bubrega)i inzulinska rezistencija. Osim toga, naše je istraživanje imalo relativno malu veličinu uzorka s nedovoljnim podudaranjem kontrole. Podaci iz većih prospektivnih studija ojačali bi potencijal za uzročno posljedično zaključivanje. Također, našu studijsku populaciju uglavnom čine bolesnici s KBB-om(kronična bolest bubrega)stadij 3, što ograničava mogućnost generalizacije na bolesnike s uznapredovalim KBB-om. Još jedno ograničenje je korištenje BMI-a kao surogata adipoznosti u populaciji KBB-a. Činjenica da BMI ne uključuje gubitak proteina i energije kod bolesnika s KBB-om može dovesti do pogrešne klasifikacije pacijenata sa sarkopeničnom pretilošću kao normalnih, dok bi ih njihov postotak tjelesne masti zapravo klasificirao kao pretile. To se obično naziva "paradoks pretilosti."39 Snage naše studije uključuju korištenje zlatnog standarda hiperinzulinemijsko-euglikemičke stezaljke za mjerenje perifernihinzulinska osjetljivosti uključivanje sudionika s dovoljno širokim rasponom eGFR za istraživanje povezanosti s inzulinskom osjetljivošću na razinama BMI.
Zaključno, iako su bolest bubrega i pretilost neovisni čimbenici koji pridonose inzulinskoj rezistenciji kod KBB-a(kronična bolest bubrega), doprinos BMI inzulinskoj rezistenciji ovisi o stadiju bubrežne bolesti. Niži eGFR povezan je s oslabljenim djelovanjem inzulina u perifernim tkivima, bez obzira na adipoznost. Ova povezanost eGFR sinzulinska osjetljivostčini se da je primarno posredovan upalom i disregulacijom adipocitokina među pretilim subjektima, ali ne i u pacijenata koji nisu pretili. Niska eGFR i pretilost povezani su s izraženom inzulinskom rezistencijom u jetri, naglašavajući sinergističku interakciju između funkcije bubrega i pretilosti u jetrenoj inzulinskoj rezistenciji. Potrebne su dodatne studije kako bi se istražili temeljni mehanizmi inzulinske rezistencije kod kronične bubrežne bolesti(kronična bolest bubrega).
Cistanche može poboljšati rad bubrega
REFERENCE
1. Smith D, DeFronzo RA. Inzulinska rezistencija u uremiji posredovana defektima nakon vezivanja. Kidney Int. 1982;22:54-62.
2. Hung A, Pupim L, Yu C, et al. Odrednice C-reaktivnog proteina u bolesnika na kroničnoj hemodijalizi: važnost korištenja dijaliznog katetera. Hemodialysis Int. 2008;12:236-243.
3. Hung AM, Ellis CD, Shintani A, et al. Antagonist IL-1beta receptora smanjuje upalu kod pacijenata na hemodijalizi. J Am Soc Nephrol. 2011;22:437-442.
4. Hung AM, Ikizler TA. Čimbenici koji određuju inzulinsku rezistenciju u bolesnika na kroničnoj hemodijalizi. Doprinesite Nephrolu. 2011;171: 127–134.
5. Trirogoff ML, Shintani A, Himmelfarb J, et al.Indeks tjelesne masei masna masa primarni su korelati inzulinske rezistencije u stadiju 3-4 bez dijabetesakronična bolest bubregapacijenata. Am J Clin Nutr. 2007;86:1642–1648.
6. Ramos LF, Shintani A, Ikizler TA, et al. Oksidativni stres i upala povezani su s pretilošću kod umjerene do teške kronične bubrežne bolesti(kronična bolest bubrega). J Am Soc Nephrol. 2008;19:593-599.
7. Nanayakkara PW, Le Poole CY, Fouque D, et al. Koncentracija adiponektina u plazmi ima inverznu i nelinearnu povezanost s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije u bolesnika s K/DOQI 3- 5kronična bolest bubrega. Clin Nephrol. 2009;72:21-30.
8. Nordfors L, Lonnqvist F, Heimburger O, et al. Niska ekspresija gena za leptin i hiperleptinemija u kroničnom zatajenju bubrega. Kidney Int. 1998;54:1267-1275.
9. Hung AM, Sundell MB, Egbert P, et al. Usporedba novih i uobičajeno korištenih indeksainzulinska osjetljivostu afroameričkih bolesnika na kroničnoj hemodijalizi. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:767-774.
10. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp tehnika: metoda za kvantificiranje izlučivanja inzulina i rezistencije. Am J Physiol. 1979;237:E214-E223.
11. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Procjena modela homeostaze: inzulinska rezistencija i funkcija beta stanica prema koncentraciji glukoze u plazmi natašte i inzulina u čovjeka. Diabetologia. 1985;28:412-419.
12. Katz A, Nambi SS, Mather K, et al. Kvantitativnoinzulinska osjetljivostkontrolni indeks: jednostavna, točna metoda za procjenu osjetljivosti na inzulin kod ljudi. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:2402-2410.
13. Shoji T, Emoto M, Nishizawa Y. HOMA indeks za procjenu inzulinske rezistencije u pacijenata sa zatajenjem bubrega. Nefron. 2001;89:348-349.
14. Kanauchi M, Akai Y, Hashimoto T. Validacija jednostavnih indeksa za procjenuinzulinska osjetljivosti funkciju beta-stanica gušterače u bolesnika s bubrežnom disfunkcijom. Nefron. 2002;92:713-715.
15. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. Nova jednadžba za procjenu brzine glomerularne filtracije. Ann Intern Med. 2009; 150: 604–612.
16. Harrell FE Jr. Strategije regresijskog modeliranja s primjenama na linearne modele, logističku i ordinalnu regresiju i analizu preživljavanja. drugo izdanje. New York: Springer; 2015.
17. Go AS, Chertow GM, Fan D, et al.Kronična bolest bubregai rizik od smrti, kardiovaskularnih događaja i hospitalizacije. N Engl J Med. 2004;351:1296-1305.
18. Laakso M. Inzulinska rezistencija i koronarna bolest srca. Curr Opin Lipidol. 1996;7:217-226.
19. Kosmas CE, Silverio D, Tsomidou C, et al. Utjecaj inzulinske rezistencije ikronična bolest bubregana upale i kardiovaskularne bolesti. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2018;11, 1179551418792257.
20. Shinohara K, Shoji T, Emoto M, et al. Inzulinska rezistencija kao neovisni prediktor kardiovaskularne smrtnosti u bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti. J Am Soc Nephrol. 2002; 13: 1894–1900.
21. Becker B, Kronenberg F, Kielstein JT, et al. Sindrom bubrežne inzulinske rezistencije, adiponektin i kardiovaskularni događaji u bolesnika s bolešću bubrega: studija blage i umjerene bolesti bubrega. J Am Soc Nephrol. 2005;16:1091-1098.
22. Takenaka T, Kanno Y, Ohno Y, et al. Ključna uloga inzulinske rezistencije u vaskularnim ozljedama kod pacijenata na hemodijalizi. Metabolizam. 2007;56:153-159.
23. Kosmas CE, Silverio D, Tsomidou C, et al. Utjecaj inzulinske rezistencije i kronične bubrežne bolesti na upale i kardiovaskularne bolesti. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2018;11, 1179551418792257–1179551418792257.
24. Kobayashi S, Masato K, Moriya H, et al. Inzulinska rezistencija u bolesnika skronična bolest bubrega. Am J Kidney Dis. 2005;45:275-280.
25. Kaartinen K, Syrjänen J, Pörsti I, et al. Inzulinska rezistencija i progresija IgA glomerulonefritisa. Nephrol dijal transplantacija. 2006;22:778-783.
26. Deger SM, Sundell MB, Siew ED, et al. Inzulinska rezistencija i metabolizam proteina u bolesnika na kroničnoj hemodijalizi. J Renal Nutr. 2013;23:e59-e66.
