KDIGO Kontroverzna konferencija o onko-nefrologiji: Bolesti bubrega u hematološkim zloćudnim bolestima i teret raka nakon transplantacije bubrega
Mar 06, 2022
Jolanta Małyszko, Aristotelis Bamias, Farhad R. Danesh, Alicja Debska-´Slizien, Maurizio Gallieni, Morie A. Gertz, Jan T. Kielstein, Petra Tesarova, Germaine Wong, Michael Cheung,
David C. Wheeler, Wolfgang C. Winkelmayer, i Camillo Porta; za sudionike konferencije
1Odjel za nefrologiju, dijalizu i internu medicinu, Medicinsko sveučilište u Varšavi, Poljska;
2Drugi propedeutički odjel interne medicine, Nacionalno i Kapodistrian sveučilište u Ateni, Grčka;
3 Section of Nephrology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, SAD;
4Klinički odjel za nefrologiju, transplantologiju i internu medicinu, Medicinsko sveučilište u Gdanjsku, Gdanjsk, Poljska;
5Odjel za nefrologiju i dijalizu, Luigi Sacco Odjel za biomedicinske i kliničke znanosti, Università di Milano, Milano, Italija;
6Division of Hematology, Department of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, SAD;
7Medicinska klinika V, nefrologija, reumatologija, pročišćavanje krvi, Academic Teaching Hospital Braunschweig, Braunschweig, Njemačka;
8Odjel za onkologiju, 1. Medicinski fakultet, Karlovo sveučilište i Opća sveučilišna bolnica, Prag, Češka;
9Centar za bubregeIstraživanje, Dječja bolnica u Westmeadu, Westmead, Novi Južni Wales, Australija;
10Sydney School of Public Health, Sveučilište Sydney, Novi Južni Wales, Australija;
11KDIGO, Bruxelles, Belgija;
12Odjel za bubrežnu medicinu, University College London, London, UK;
13George Institute for Global Health, Sydney, Australija;
14 Selzman institut za zdravlje bubrega, Odsjek za nefrologiju, Odjel za medicinu, Medicinski fakultet Baylor, Houston, Teksas, SAD;
15 Odjel za internu medicinu i terapiju, Sveučilište u Paviji i Odjel za translacijsku onkologiju, IRCCS Istituti Clinic Scientifici Maugeri, Pavia, Italija
Za više informacija kontaktirajte:emily.li@wecistanche.com
Cistanche tubulosa sprječava bolesti bubrega
Dvosmjerni odnos između raka ikronična bolest bubrega(CKD) je složen. Bolesnici s rakom, osobito oni s hematološkim zloćudnim bolestima kao što su multipli mijelom i limfom, imaju povećani rizik od razvoja akutne ozljede bubrega i kronične bubrežne bolesti. S druge strane, dokazi koji se pojavljuju iz velikih analiza opservacijskih registara dosljedno pokazuju da je rizik od raka povećan za najmanje 2- do 3-puta kod primatelja presađenog bubrega, a uočeni povećani rizik ne javlja se samo kod onih koji su primili transplantaciju bubrega, ali također i kod onih na dijalizi i s blagim do umjerenim stupnjem kronične bubrežne bolesti. Interakcije između raka i kronične bubrežne bolesti postavile su velike terapijske i kliničke izazove u liječenju ovih bolesnika. S obzirom na veličinu problema i nesigurnosti te trenutne kontroverze unutar postojećih dokaza, Bolest bubrega: Poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO) okupio je globalni panel multidisciplinarne kliničke i znanstvene ekspertize za kontroverznu konferenciju o onko-nefrologiji kako bi se identificirala ključna pitanja upravljanja u nefrologije relevantne za bolesnike s malignom. Ovo izvješće pokriva raspravljene kontroverze u bolesti hematoloških zloćudnih bolesti, kao i raka nakon njihtransplantacija bubrega. Također se raspravlja o pregledu budućih istraživačkih prioriteta.
Rak postaje prepoznat kao glavna komplikacija u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću (CKD). Veličina povećanog rizika varira ovisno o težini KBB-a, s najvećim rizikom izmeđuprimatelji transplantiranog bubrega. Uvjerljivi dokazi iz longitudinalnih opservacijskih analiza sugeriraju da je povećani rizik od raka i smrti povezane s rakom kod primatelja presađenog bubrega barem 2-puta veći od opće populacije odgovarajućeg spola i dobi.1,2 Konkretno, povećan rizik od karcinoma povezanih s virusima, kao što su limfoproliferativna bolest i Kaposijev sarkom, više je od 10- puta.1 Hematološka ili onkološka malignost također je povezana s mnoštvom problema s bubrezima, kao što su CKD, akutna ozljeda bubrega (AKI), poremećaji elektrolita, glomerulonefritis i trombotična trombocitopenična purpura. I CKD i AKI mogu biti uzrokovani procesima povezanim s malignom bolešću ili njezinim liječenjem.
U bolesnika s hematološkim zloćudnim bolestima, CKD može biti posljedica izravne ozljede stanicama raka ili neizravne ozljede putem imunološki posredovanih mehanizama, kao što se događa s membranskom nefropatijom.4 AKI u bolesnika s malignim bolestima može biti uzrokovana limfomatoznom infiltracijom bubrega, nefropatijom u više mijeloma i monoklonskih gamopatija te sindroma lize tumora (TLS), a oni se uglavnom javljaju kod zloćudnih bolesti s velikim tumorskim opterećenjem i brzom izmjenom stanica.4-6 U bolesnika liječenih transplantacijom hematopoetskih stanica, postoji nekoliko jedinstvenih uzroka i AKI i CKD.7 Rizik od AKI može biti potenciran nekoliko čimbenika: dehidracija zbog povraćanja, proljeva, opstrukcije urinarnog trakta, poremećaja tekućine i elektrolita, primjene kontrastnog sredstva, nesteroidnih protuupalnih lijekova, nefrotoksičnih antibiotika i renalne toksičnosti kemoterapije ili ciljanim lijekovima.4-6 Učestalost AKI u bolesnika s hematološkim zloćudnim tumorima visokog stupnja bila je procjenjuje se na čak 68,5 posto prema RIFLE kriterijima (rizik, ozljeda, neuspjeh, gubitak funkcije, završni stadijbolest bubrega [ESKD]), with >90 posto slučajeva rezultat je hipoperfuzije, akutne tubularne nekroze, TLS-a, nefrotoksina ili hemofagocitne limfohistiocitoze.
Poboljšani ishodi raka kroz bolju dijagnostiku i personalizirane terapije kao što su selektivni lijekovi usmjereni na genom i imunološki sustav rezultirali su rastućom populacijom preživjelih od raka9 koji su pod povećanim rizikom od bolesti bubrega. Skrb za onkološke bolesnike postala je više specijalizirana i interdisciplinarna, trenutno zahtijeva suradnju između specijalista nefrologije, transplantacijske medicine, medicinske onkologije, intenzivne njege, kliničke farmakologije/farmacije i palijativne skrbi, uz kirurge i urologe. Kako bi se identificirali ključni problemi upravljanja u nefrologiji koji su relevantni za pacijente s malignomom, KDIGO (Bolest bubrega: Improving Global Outcomes) okupio je globalnu skupinu multidisciplinarnih kliničkih i znanstvenih stručnjaka kako bi sazvali kontroverznu konferenciju o onko-nefrologiji u Milanu, Italija, u prosincu 2018. Ovo izvješće bavi se problemima povezanih s bubrezima kod hematoloških zloćudnih bolesti i raspravlja o tereturak u bubrezimaprimatelji transplantata.
BOLEST BUBREGA U HEMATOLOGIJI
Prepoznavanje i prevencija sindroma lize tumora
TLS je hitno hematoonkološko stanje koje je posljedica spontane ili kemoterapijom izazvane smrti tumorskih stanica. Može se klasificirati kao laboratorijski ili klinički oblik u kojem metabolički poremećaji mogu prevladati homeostatski kapacitet i imati ozbiljne kliničke posljedice. Razvoj novih onkoloških lijekova nadmašio je istraživanja koja se tiču TLS-a, pa stoga incidencija i prevalencija TLS-a nisu dobro definirane. Na rizik od TLS-a utječe tip tumora, opterećenje tumorom, karakteristike bolesnika i vrsta terapije. Često korištena definicija TLS10 sadrži zastarjelu komponentu ozljede bubrega koju bi trebalo ažurirati kako bi odražavala trenutnu definiciju KDIGO AKI.11
Kako bi se procijenio rizik od TLS-a, elektrolite (natrij, kalij, fosfor, magnezij i kalcij), procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) i mokraćnu kiselinu potrebno je izmjeriti u svih bolesnika na početku. Učestalost laboratorijskih mjerenja ovisi o profilu rizika. Prediktivna uloga početne razine mokraćne kiseline za TLS trenutno nije poznata. S proširenom dostupnošću nekoliko novih proizvoda koji ciljaju na molekularne i imunološke stanične agense, kao što su monoklonska antitijela, inhibitori kinaze ovisni o ciklinu, inhibitori proteasoma, proapoptotička sredstva i kimerni antigenski receptor (CAR)–T stanice, spektar Neoplazme s rizikom od TLS-a se šire i sada uključuju kroničnu limfocitnu leukemiju, kroničnu mijeloičnu leukemiju, multipli mijelom i nekoliko solidnih tumora.
Inhibitori ksantin oksidaze (XOI) su klasa lijekova izbora za sprječavanje TLS-a, iako doza i ciljana razina mokraćne kiseline nisu definirane (Tablica 114-16).17 Za bolesnike s utvrđenim TLS-om s normalnimrad bubrega, alopurinol je preferirani XOI. Febuksostat je alternativa za snižavanje mokraćne kiseline; u ispitivanju FLORENCE, 1 fiksna doza febuksostata započeta 2 dana prije početka kemoterapije i nastavljena samo 7 do 9 dana postigla je značajno bolju kontrolu mokraćne kiseline u serumu u usporedbi s alopurinolom, uz usporedivo očuvanje funkcije bubrega i sigurnosni profil. Za duže liječenje (kao kod gihta), sigurnosni profil febuksostata ostaje neizvjestan. Kratkotrajna primjena febuksostata može biti dobra alternativa, osobito ako se uzme u obzir da je moguć brz odgovor serumske mokraćne kiseline. Iako je febuksostat sada generički i cijena mu se smanjila, još uvijek je skuplji od alopurinola, zbog čega je cijena faktor u mnogim regijama. Alternativno, rasburikaza je vrlo učinkovit tretman za TLS,19 iako njena optimalna doza i učestalost nisu poznati, a dostupnost i cijena mogu biti previsoki. Nedavna izvješća pokazuju da je jednokratna doza rasburikaze učinkovita u prevenciji i liječenju TLS-a,20 što bi moglo proširiti dostupnost. Sekvencijalna terapija rasburikazom i XOI pokazala se učinkovitom.21
Dokazi o prevenciji TLS-a su ograničeni. U ispitivanjima akutnih leukemija, prijavljene stope TLS-a bile su 42 posto i 53 posto s alvocidibom (sa sekvencijalnim citarabinom i mitoksantronom) i 15 posto s dinaciklibom. Venetoclax ima najveći povezani rizik za izazivanje TLS-a u kroničnoj limfocitnoj leukemiji (8,3 posto i 8,9 posto u 2 ispitivanja), dok je incidencija TLS-a #5 posto s brentuksimab vedotinom (za anaplastični limfom velikih stanica), karfilzomibom i lenalidomidom (za multipli mijelom ), dasatinib (za akutnu limfoblastičnu leukemiju) i oprozomib (za različite hematološke zloćudne bolesti).22 Iako se još uvijek raspravlja o prediktivnoj ulozi početne razine mokraćne kiseline za TLS, smjernice za TLS u djece i odraslih sugeriraju da je rizik od razvoja TLS-a i bubrežnih događaja povećava se za 1.75- odnosno 2.21-puta za svaki mg/dl povećanja mokraćne kiseline u serumu.
Problemi povezani s multiplim mijelomom
Izvantjelesni tretman za liječenje nefropatije gipsa multiplog mijeloma.
Ako se koriste izvantjelesni tretmani, morat će se pratiti razine lakih lanaca bez seruma (FLC). Visoke razine FLC-a povezane su s nižim preživljenjem bez događaja i ukupnim preživljenjem,24 dok brzo smanjenje FLC-a dovodi do poboljšanja bubrega i ukupnog preživljenja.25 Potporne mjere i kemoterapiju uvijek treba započeti što je prije moguće, prije terapijske izmjene plazme (TPE) ili hemodijaliza visoke granice (HCO-HD). Nije poznato poboljšava li TPE bubrege ili ukupni ishod u bolesnika s multiplim mijelomom s visokim FLC-om (Tablica 1). Većina pokusa koji istražuju TPE kod nefropatije gipsa potječe iz razdoblja prije bortezomiba i nije jasno dovode li noviji agensi do nižeg integrala koncentracije FLC-a tijekom vremena. U ispitivanju objavljenom 1988. godine koje je uključivalo 29 sudionika, TPE je pokazao učinkovitost u uklanjanju lakih lanaca iz cirkulacije i poboljšanju ishoda.26 Međutim, u većoj populaciji pacijenata koji su bili podvrgnuti kemoterapiji prije uvođenja bortezomiba (n=104), TPE nije uspio poboljšati kompozitnu krajnju točku smrti, ovisnosti o dijalizi ili brzine glomerularne filtracije<30 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" at="" 6="" months.27="" anecdotal="" data="" with="" high-volume="" selective="" plasma="" exchange="" are="" encouraging.28="" extracorporeal="" elimination="" of="" flc="" is="" not="" indicated="" in="" patients="" with="" normal="" kidney="" function.="" hyperviscosity="" syndrome="" is="" an="" indication="" for="" tpe,="" irrespective="" of="" other="" treatment="">
Uloga FLC razina u započinjanju ili prekidu izvantjelesnog liječenja nije poznata. HCO-HD može učinkovito ukloniti lake lance29 i pokazalo se da uklanja citotoksične agense30 i analgetike.31 Podaci iz nekontroliranih ispitivanja sugeriraju da uporaba HCO-HD može dovesti do poboljšanja krajnjih točaka bubrega. Međutim, u studiji pacijenata s mijelomskom gips nefropatijom liječenih kemoterapijskim režimom temeljenim na bortezomibu, upotreba HCO-HD u usporedbi s konvencionalnom hemodijalizom nije rezultirala statistički značajnom razlikom u neovisnosti o hemodijalizi nakon 3 mjeseca.34 Tijekom {{ 9}}godišnje praćenje 90 pacijenata uključenih u otvoreno, 2. fazu, randomizirano kontrolirano ispitivanje EuLITE,35 98 i 82 ozbiljna nuspojava prijavljena su u HCO-HD i hemodijalizi visokog efluksa (HF- HD) skupine, respektivno. Najčešće ozbiljne nuspojave bile su infekcije, kardiovaskularni i trombotski događaji te događaji povezani s mišićno-koštanim sustavom. Tijekom prvih 90 dana, 26 infekcija (uključujući 14 pluća) prijavljeno je u HCO-HD skupini, a 13 infekcija (uključujući 3 pluća) prijavljeno je u HF-HD skupini.35 Ovi rezultati zajedno ne podržavaju početak HCO-a. -HD faze 3 studija. S obzirom na potrebu za poboljšanjem terapijskih strategija kod nefropatije mijelomskog gipsa, kombiniranje učinkovitih tehnika uklanjanja FLC-a s učinkovitom, ali podnošljivom kemoterapijom zahtijeva daljnje istraživanje.
Izvješće iz 2012. na životinjskim modelima identificiralo je kompetitivni inhibitorni ciklizirani peptid koji ometa vezanje lakih lanaca s Tamm-Horsfallovim proteinom,36 što je vjerojatno otvorilo put eliminaciji potrebe za izvantjelesnom eliminacijom. Međutim, studije na ljudima tek treba provesti.
Liječenje bolesti kostiju povezanih s multiplim mijelomom. Although bisphosphonates are contraindicated in patients with advanced kidney disease, single-dose (30 mg) pamidronate for hypercalcemia does not require dose adjustment if eGFR is >30 ml/min po 1,73 m2. Podaci dvanaestomjesečnog ispitivanja pokazuju da se pamidronat također može koristiti kod pacijenata na hemodijalizi.37
Odabir između terapije bisfosfonatom ili denosumabom.Za novodijagnosticirani multipli mijelom, denosumab nije inferioran u odnosu na zoledronatnu kiselinu u vremenu do događaja povezanih s kosturom i ima manju renalnu toksičnost.38 Postoje, međutim, ograničeni podaci koji podupiru neinferiornost sigurnosti denosumaba u odnosu na alendronat u bolesnika na hemodijalizi, posebno u vezi s rizikom od teške hipokalcemije.39 Anegdotski podaci pokazuju da isto vrijedi i za peritonealnu dijalizu.40 Potrebno je ispitati je li bisfosfonat povezan s štetnim rizicima (Tablica 1).
Managing calcineurin inhibitors In recipients of allogeneic stem cell transplants, tacrolimus is associated with a lower likelihood of AKI relative to cyclosporine. Drug blood levels should be measured at regular intervals. It is unknown if lowering calcineurin inhibitor levels to reduce the risk of AKI elevates the risk of graft-versus-host disease. However, cyclosporine levels >195 mg/l 10. dana nakon transplantacije povezano je sa značajno smanjenom vjerojatnošću akutne reakcije presatka protiv domaćina nakon alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.41 Nije jasno ima li ikakva uloga biopsije bubrega u bolesnika s AKI koji uzimati inhibitore kalcineurina.
Budući da inhibitori kalcineurina mogu uzrokovati trombotsku mikroangiopatiju povezanu s transplantacijom, slučajevi hipertenzije, trombocitopenije i povišene laktat dehidrogenaze trebali bi potaknuti sumnju na trombotsku mikroangiopatiju.
Uloga biopsije bubrega u terapiji oporavka bubrega kod nefropatije gipsa
Strogo se preporučuje biopsija bubrega kako bi se potvrdila nefropatija gipsa kod AKI nakon početka kemoterapije. Terapiju ne treba odgađati dok se čekaju rezultati biopsije. Bilo kakva zabrinutost da postoji povećan rizik od krvarenja u ovoj populaciji pacijenata nije podržana literaturom.42
Udio negipsne nefropatije u bolesnika sa sumnjom na nefropatiju gipsa nije poznat. Istraživanje postoje li biomarkeri koji se mogu koristiti za predviđanje vjerojatnosti razvoja nefropatije gipsa moglo bi biti korisno. Međunarodna radna skupina za mijelom iz 2014. ažurirala je kriterije za dijagnozu multiplog mijeloma definirala nefropatiju lakih lanaca kao događaj koji definira mijelom i identificirala validirane biomarkere malignosti.43
Određivanje kojim pacijentima s monoklonskom gamapatijom od bubrežnog značaja treba ponuditi liječenje
Svim bolesnicima s monoklonskom gamopatijom bubrežnog značaja (MGRS) i metom za kemoterapiju (npr. amiloidoza Ig lakog lanca, bolest taloženja lakog lanca, C3 glomerulopatija, posttransplantacijski limfoproliferativni sindromi, imunotaktoid itd.) treba ponuditi liječenje. U konsenzusnom izvješću Međunarodne istraživačke skupine za bubrege i monoklonsku gamopatiju (IKMG),44 MGRS je redefiniran kao klonski proliferativni poremećaj koji proizvodi nefrotoksični monoklonski Ig i ne zadovoljava prethodno definirane hematološke kriterije za liječenje specifične malignosti. Dijagnoza bolesti povezane s MGRS-om postavlja se biopsijom bubrega i imunofluorescentnim studijama kako bi se identificirale monotipske naslage Ig (iako su te naslage minimalne u bolesnika s C3 glomerulopatijom ili trombotičnom mikroangiopatijom). Sukladno tome, IKMG preporučuje provođenje biopsije bubrega u slučajevima sumnje na MGRS; elektroforezu i imunofiksaciju proteina u serumu i urinu, kao i analizu FLC u serumu, također je potrebno provesti kako bi se identificirao odgovorni monoklonski Ig. Konačno, potrebno je provesti aspiraciju koštane srži i biopsiju kako bi se identificirao limfoproliferativni klon. Protočna citometrija može biti od pomoći u identificiranju malih klonova. Dodatni genetski testovi i FL fluorescentne in situ hibridizacijske studije korisne su za klonsku identifikaciju i za generiranje preporuka za liječenje. Međutim, postoje zamke u svakom dijagnostičkom koraku, a visok stupanj kliničke sumnje i dalje je potreban kada se dijagnosticira MGRS.45 Indikacije i vrijeme za početak liječenja ostaju kontroverzni (Tablica 1), iako bi sve odluke trebale donijeti hematolozi, nefrolozi i pacijenata na multidisciplinaran način.
Kemoterapija za liječenje monoklonalne gamapatije bubrežnog značaja
Liječenje MGRS-a općenito uključuje inhibitor proteasoma, iako je optimalna kombinacija sredstava nepoznata.46 Parametri za procjenu bubrežnog učinka terapije mijenjaju eGFR i stupanj proteinurije.
Kandidatura za transplantaciju bubrega u bolesnika s mijelomom i amiloidozom na dijalizi Anegdotalna izvješća47 sugeriraju da se transplantacija bubrega može razmotriti nakon potpune remisije mijeloma48 i da se može nastaviti nakon potpune hematološke remisije amiloidoze. Međutim, optimalno trajanje remisije prije transplantacije nije poznato (Tablica 1). Odsutnost ekstrarenalne disfunkcije organa zbog amiloida smatra se preduvjetom za transplantaciju. N-terminalni–pro-B tip natriuretičkog peptida kao marker zatajenja srca ima ograničenu primjenu u uznapredovaloj KBB.
Doziranje citotoksičnih lijekova u bolesnika s CKD G3b–G5D
Studije doziranja u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti G3b–G5D nisu dio postupka za regulatorno odobrenje terapije ni u Sjedinjenim Državama ni u Europi. Stoga nedostaju podaci za određivanje optimalnog doziranja većine citotoksičnih sredstava u bolesnika s KBB G3b–G5D.49 Regulatorne agencije trebaju se pozabaviti ovim problemom, a jedna od strategija mogla bi biti obvezna postmarketinška ispitivanja (Tablica 1).
Uloga novih sorbentnih uređaja u hematoloških/onkoloških bolesnika
Nema dokazane koristi od uporabe novih sorbentnih uređaja u hematoloških/onkoloških pacijenata.50 Nije poznato nude li adsorpcijski uređaji prednost u odnosu na pristupe terapiji protiv interleukina-6 ili postoje li ikakve indikacije za upotrebu novih adsorpcijskih uređaja u postavljanje AKI stadija 3 s potrebom za nadomjesnom terapijom bubrega.
Analgetici za dugotrajnu kontrolu boli u bolesnika s KBB-om s boli povezanom s rakom
Odgovarajuće liječenje boli u bolesnika s rakom ostaje neriješeno pitanje. Neutemeljeno izbjegavanje opioida nije opravdano u bolesnika s malignim bolestima. Nesteroidni protuupalni lijekovi moraju se koristiti s oprezom u bolesnika s uznapredovalom kroničnom bubrežnom bubuljicom ili s visokim rizikom od nje. Omjer koristi i rizika gabapentina i pregabalina treba procijeniti na individualnoj osnovi. Treba uzeti u obzir sve komponente smjernica Svjetske zdravstvene organizacije.
Utvrđivanje koji bolesnici s hematološkim rakom i kroničnom bubrežnom bubrežnošću mogu biti liječeni sredstvima koja stimuliraju eritropoetin
U bolesnika s hematološkim rakom status željeza treba optimizirati prije početka liječenja eritropoetin-stimulirajućim sredstvom (ESA). Podaci o mogućim štetnim učincima ESA u bolesnika sa solidnim tumorima ne mogu se primijeniti na hematološke bolesnike. Rizike djelovanja eritropoetina na poticanje tumora treba odvagnuti u odnosu na koristi. Slično, ciljne razine hemoglobina su nejasne. Noviji oralni ESA nisu procijenjeni u ovoj populaciji pacijenata.
Donošenje odluke o započinjanju ili prekidu nadomjesne bubrežne terapije
Očekivanja o tome što dijaliza može razumno postići kod pacijenata s hematološkim rakom često su nerealno visoka među pacijentima i njihovim skrbnicima52; stoga je obavezna procjena ukupne prognoze temeljene na sveobuhvatnom statusu svakog pacijenta (uključujući dob, stanje sposobnosti, slabost, pothranjenost, komorbiditete i popratne lijekove). Interdisciplinarni timski pristup i poboljšana komunikacija između hematologa/onkologa i nefrologa nužni su za olakšavanje rasprave o tome treba li započeti nadomjesnu bubrežnu terapiju. Empatijska komunikacija informacija s pacijentima korištenjem zajedničkog pristupa odlučivanju može potom dovesti do informirane odluke koja poštuje autonomiju pacijenta i koja je u skladu s pacijentovim ciljevima i osobnim vrijednostima.
Prediktori kratkoročnog preživljenja nakon početka nadomjesne bubrežne terapije nisu dostupni za hematološke bolesnike s rakom. Ne započinjanje nadomjesne bubrežne terapije valjan je pristup, jer ishodi mogu biti slični dijaliznoj terapiji s boljom kvalitetom života. Općenito, napredne upute nedovoljno se koriste i moguće je da bi savjetovanje o naprednim smjernicama moglo biti učinkovita strategija za izbjegavanje donošenja odluka u hitnim okolnostima.
Pacijentima koji ne započinju ili prekidaju dijalizu treba razmotriti i ponuditi palijativnu skrb. Drugi mogući pristup je probno razdoblje nadomjesne bubrežne terapije u jedinici intenzivne njege.
RAK U PRIMATELJA BUBREGA Epidemiologija
Robusni i uvjerljivi podaci registra pokazuju da je ukupni rizik od raka uprimatelji transplantiranog bubregapovećava se za najmanje 2- do 2.5-puta u usporedbi s općom populacijom koja odgovara dobi i spolu (tablica 21,2,54–64).1,54–56 Pacijenti koji imaju najveću povećani rizik imaju oni s rakom povezanim s virusima kao što je Kaposijev sarkom (20-put), rak vrata maternice (5- do 10-put) i posttransplantacijske limfoproliferativne bolesti.1,54 Ostalo zloćudne bolesti solidnih organa kao što su kolorektalni i rak pluća (otprilike 2- do 3-puta) imaju skroman porast učestalosti u usporedbi s općom populacijom koja odgovara dobi i spolu.1,54 Drugi karcinomi, poput dojke i prostate, ne izlažu se prevelikom riziku među primateljima transplantata. Budući da je povećani rizik od raka također dokazan kod pacijenata na dijalizi i onih s ranom do umjerenom težinom CKD-a, povećano opterećenje rakom u uvjetima CKD-a vjerojatno nije povezano samo s imunosupresijom, već može biti uzrokovano i stanjima povezanim s CKD-om, kao što su uremija i kronična upala.57,59,62
Rak je vodeći uzrok smrti među primateljima transplantacije.2 Podaci sugeriraju da je rizik od smrti u populaciji transplantiranih povećan za najmanje 2- do 3-puta u usporedbi s općom populacijom koja odgovara dobi i spolu. 63 Uzroci povećanog rizika nisu jasni, ali mogu biti rezultat povećane incidencije raka, razlika u biologiji tumora u kontekstu imunosupresije i/ili razlika u kemoterapijskom pristupu, osobito među primateljima s koegzistirajućim komorbiditetima. Povećani rizik od raka i smrtnih slučajeva povezanih s rakom uočen u populaciji transplantata uglavnom se pripisuje karcinomima povezanim s virusima, kao što su posttransplantacijske limfoproliferativne bolesti (Epstein-Barrov virus), Kaposijev sarkom, primarni izljevni limfom (humani herpesvirus 8), kožni , orofarinksa, krajnika, anogenitalnih karcinoma (cerviksa, vagine, vulve, anusa, penisa [humani papiloma virus]), karcinoma Merkelovih stanica (poliomavirusa Merkelovih stanica) i hepatocelularnog karcinoma (virus hepatitisa B i C).
Epidemiološki podaci o incidenciji i ishodima transplantiranih bolesnika s rakom temelje se na analizama opservacijskih registara. Izvješćivanje u ove registre uglavnom je dobrovoljno i postavljaju se pitanja o njihovoj cjelovitosti.60 Posebna zabrinutost odnosi se na način na koji su ishodi utvrđeni; jesu li podaci točni i potpuni; nedostatak detalja koji se odnose na histologiju, stadij i dugoročnije ishode; nedostatak čvrstog referentnog standarda—na primjer, povezivanje podataka s registrima raka gdje je prikupljanje podataka obavezno; i nedostatak univerzalnog sustava kodiranja koji definira ishode raka. Većina registara primatelja transplantata razvijena je u zemljama s visokim dohotkom. Ključno je podržati razvoj čvrstih i transparentnih dijaliznih i transplantacijskih registara u zemljama s niskim do srednjim dohotkom. Istraživačke mogućnosti i prioriteti navedeni su u tablici 3.
Prijenos raka od davatelja kod primatelja transplantacije
Prijenos raka s donora je rijedak. Procijenjena stopa prijenosa bolesti (sa živih i preminulih darivatelja) varira između 1 i 2 slučaja po 10,000 primatelja presađenog organa, iako su te procjene podložne pristranosti u izvješćivanju58 i mogu nedovoljno predstavljati stvarnu bolest učestalost. Rizik prijenosa bolesti ovisi o vrsti raka, u rasponu od manje od 0,1 posto među neinvazivnim karcinomima in situ do više od 10 posto među malignim karcinomima poput melanoma.2 Iako je prijenos bolesti rijedak, može biti razoran događaj za pacijente, njihove obitelji i timove za transplantaciju jer su prognoze primatelja s bolešću koju prenose donori općenito loše.65 O smrtima povezanim s bolestima koje se prenose donorima često se izvještava u medijima, što izaziva zabrinutost i strah unutar zajednice .
Transplantacija u bolesnika s prethodnom poviješću raka
Preporuke za prihvatljivost transplantacije u bolesnika s prethodnim rakom navode da potencijalni kandidati trebaju biti u potpunoj remisiji nakon radikalne onkološke terapije, bez dokaza aktivne bolesti. Međutim, preporučeno vrijeme čekanja prije stavljanja na popis značajno se razlikuje od smjernice do smjernice.66 Postoje ograničeni dokazi o kvaliteti koji usmjeravaju donošenje odluka. Vrijeme čekanja od potpune remisije do popisa trebalo bi ovisiti o rizicima od recidiva bolesti i preživljavanju nakon toga. Nedavni sustavni pregledi opservacijskih studija pokazali su da je prekomjerni rizik od smrti specifične za rak među primateljima s prethodnom poviješću raka barem 3-puta veći od onih bez prethodne povijesti raka.67 Novi podaci pokazuju da vrijeme čekanja nije ključna odrednica za recidiv bolesti nakon transplantacije68; međutim, takve podatke treba tumačiti s oprezom jer su podložni potencijalnoj pristranosti odabira i učincima razdoblja.
S obzirom na promjenu karakteristika pacijenata i pojavu novih terapija kao što su ciljane terapije, inhibitori kontrolnih točaka ili kombinacija 2 za onkološko liječenje, kriteriji za uvrštavanje na popis ne bi trebali biti fiksirani, kao što je to učinjeno u povijesti (Slika 1).69 Umjesto toga, kriteriji bi trebali biti dinamični i personalizirani te bi trebali uzeti u obzir preferencije pacijenata i potencijalne kompromise između kvalitete života i povećanja preživljenja s transplantacijom, vjerojatnosti preuranjene smrti tijekom dijalize i rizika od recidiva bolesti i smrti povezane s rakom nakon transplantacije.
Probir raka kod primatelja presađenog bubrega
Probir transplantacije pruža priliku za otkrivanje i liječenje premalignih lezija. Trenutačne smjernice za probir u transplantiranoj populaciji uvelike su ekstrapolirane i usvojene iz opće populacije, a ne postoje dokazi temeljeni na ispitivanjima koji bi ih poduprli.70,71 Štete, izvedba testa i dobrobiti nastale probirom u transplantiranoj populaciji vjerojatno su da se razlikuju od onih opće populacije. Nedavna studija o probiru kolorektalnog karcinoma korištenjem jednokratnih fekalnih imunokemijskih dijagnostičkih testova u bolesnika s KBB-om (uključujući primatelje presađenog bubrega) pokazala je povoljan učinak, ali velike komplikacije nakon kolonoskopija su visoke.72 Također postoje značajne varijacije u praksi probira među glavnim transplantacijskih centara diljem svijeta. Populacijski programi probira za rak vrata maternice, debelog crijeva, dojke i prostate univerzalni su u većini zemalja s visokim dohotkom. S obzirom na povećani rizik od drugih vrsta raka, poput raka bubrega, limfoproliferativne bolesti nakon transplantacije te raka pluća i kože, rutinski probir za te vrste raka provodi se u mnogim centrima diljem svijeta. Međutim, dokazi koji podupiru učestalost, modalitet i ciljanu populaciju za probir nisu sigurni.
radna kolonoskopija je visoka.72 Također postoje značajne varijacije u praksi probira u glavnim transplantacijskim centrima diljem svijeta. Populacijski programi probira za rak vrata maternice, debelog crijeva, dojke i prostate univerzalni su u većini zemalja s visokim dohotkom. S obzirom na povećani rizik od drugih vrsta raka, poput raka bubrega, limfoproliferativne bolesti nakon transplantacije te raka pluća i kože, rutinski probir za te vrste raka provodi se u mnogim centrima diljem svijeta. Međutim, dokazi koji podupiru učestalost, modalitet i ciljanu populaciju za probir nisu sigurni.
Unatoč trenutačnim preporukama za probir, prihvaćanje rutinskog probira dojke i grlića maternice u populaciji transplantiranih transplantiranih organa i dalje je nisko.73 Razlozi za nisko prihvaćanje su višestruki faktori. Kvalitativni rad je pokazao da su pacijenti svjesni svoje podložnosti većem riziku od raka, ali također daju prioritet drugim problemima povezanim s njihovom bolešću bubrega i alograftima.74 Također su zabrinuti zbog potencijalnih šteta i troškova povezanih s rutinskim testiranjem.75,76 Kvaliteta potrebni su dokazi u vezi s rutinskim probirom drugih vrsta raka. Nekoliko prijedloga za proširenje baze dokaza navedeno je u tablici 3.
Edukacija pacijenata
Obrazovne strategije za prevenciju raka među primateljima transplantata postoje za rak kože, ali ne i za druge tipove raka solidnih organa. Edukaciju pacijenata treba započeti rano, što znači prije ili tijekom prepoznavanja progresivne KBB. Obrazovni program također treba poštovati perspektive i sklonosti pacijenata. Web stranice e-zdravlja mogle bi poslužiti za pružanje temeljite edukacije na osnovnoj razini čitanja.
Liječenje raka nakon transplantacije bubrega
Liječenje raka nakon transplantacije bubrega je složeno. Za pacijente koji razviju rak nakontransplantacija bubrega, pristup je tradicionalno usredotočen na smanjenje ukupne imunosupresije, uz primjenu kemoterapijskih sredstava pod vodstvom medicinskog onkologa. Smanjenje doze imunosupresije nakon transplantacije vjerojatno će ovisiti o vrsti raka, stadiju i mnogim drugim čimbenicima. Međutim, ovaj pristup treba pažljivo uravnotežiti s rizikom odbacivanja alografta. Nedostaju prospektivni podaci temeljeni na ispitivanjima koji bi informirali upravljanje imunosupresijom, uključujući smanjenje doze i/ili prekid imunosupresije. Meta inhibitora rapamicina (sirolimus i everolimus) kod sisavaca može imati obećavajuću ulogu u liječenju raka nakon transplantacije (osobito kod nemelanocitnih karcinoma kože i Kaposijevih sarkoma), zahvaljujući njihovim istodobnim imunosupresivnim i antikancerogenim učincima.
Nove ciljane terapije protiv raka, uključujući inhibitore kontrolnih točaka i druge imunoterapije, sada su dostupne za liječenje solidnih organa i hematoloških zloćudnih bolesti u uznapredovalom stadiju. Kod više vrsta tumora, ova sredstva imaju veću učinkovitost od standardnih citotoksičnih terapija. Međutim, većina intervencijskih ispitivanja koja su procjenjivala učinkovitost novih sredstava isključila je primatelje transplantata. Profili sigurnosti i učinkovitosti ovih lijekova u imunosuprimiranih populacija nisu poznati. Konkretno, postoje izvješća o slučajevima i nizovi koji upućuju na to da uporaba anti-PD1, citotoksičnog antigena 4 povezanog s T-limfocitima i drugih imunomodulatora kod primatelja transplantata može dovesti do akutnog odbacivanja alografta.80-83 Ovo ostaje kontroverzno pitanje jer postoji su druga izvješća o slučajevima u kojima primjena everolimusa umjesto inhibitora kalcineurina nije spriječila odbacivanje alografta u bolesnika koji su primali ipilimumab ili pembrolizumab.
Razvoj globalnog suradničkog registra raka mogao bi omogućiti razmjenu podataka i prilike za partnerstva s industrijom i uključivanje pacijenata u klinička ispitivanja novih terapija protiv raka.
ZAKLJUČAK
Sudionici konferencije istaknuli su važnost suradnje specijalista nefrologije, hematologije/onkologije i transplantacije te farmaceuta u kliničkoj skrbi i kliničkim ispitivanjima.
Unatoč svojoj učestalosti, AKI je jedna komponenta TLS-a za koju nije poznata optimalna profilaksa i liječenje te različita uporaba XOI i rasburikaze. Nedostatak podataka o doziranju i toksičnosti starih i novih lijekova koji se koriste za hematološke i onkološke bolesti rezultirao je akutnim i kroničnim oštećenjem bubrega. Farmaceutske tvrtke trebale bi uložiti neodgovarajuće postmarketinške studije kako bi poboljšale našu sposobnost smanjenja štetnih bubrežnih učinaka bez ugrožavanja učinkovitosti liječenja. Multipli mijelom je jedna od glavnih hematoloških bolesti koja dovodi do kronične ovisnosti o dijalizi. Ekstraktorski i farmakološki pristupi moraju se optimizirati kako bi se smanjilo oštećenje bubrega i potreba za dijalizom. Iako je prijenos raka s darivatelja bubrega rijedak, obavezno je da svi umrli i živi potencijalni darivatelji budu pregledani na zloćudne bolesti. U potencijalnih kandidata za transplantaciju s poviješću raka preporučuju se razdoblja čekanja nakon remisije raka. Probir raka nakon transplantacije trebao bi biti prilagođen pojedinom bolesniku. Probir za rak bubrega, posttransplantacijske limfoproliferativne bolesti te rak pluća i kože trebao bi se provoditi u transplantacijskim centrima diljem svijeta. U primatelja presađenog bubrega kojima je dijagnosticiran rak, liječenje je manje učinkovito nego u općoj populaciji. Trenutna klinička praksa oslanja se na dokaze iz opservacijskih studija i analiza registara, ali proces prikupljanja podataka i njegova kvaliteta zahtijevaju poboljšanje. Potrebna su daljnja istraživanja mehanizama patogeneze raka, korisnosti probira raka i učinaka različitih režima imunosupresije.
DODATAK
Ostali sudionici konferencije
Ali K. Abu-Alfa, Libanon; Hatem Amer, SAD; Gernot Beutel, Njemačka; Jeremy R.Chapman, Australija; Xiaohong Chen, Kina; Jerzy Chudek, Poljska; Laura Cosmai, Italija; Romano Danesi, Italija; Filippo De Stefano, Italija; Kunitoshi Iseki, Japan; Edgar A. Jaimes, SAD; Kenar D. Jhaveri, SAD; Artur Jurczyszyn, Poljska; RümeyzaTuran Kazancioglu, Turska; Abhijat Kitchlu, Kanada; Christian Kollmannsberger, Kanada; Amit Lahoti, SAD; Yang Li, Kina; Manuel Macía, Španjolska; Takeshi Matsubara, Japan; Dionysios Mitropoulos, Grčka; Eisei Noiri, Japan; Mark A. Perazella, SAD; Pierre Ronco, Francuska; Mitchell H. Rosner, SAD; Maria Jose SolerRomeo, Španjolska; Ben Sprengers, Belgija; Walter M. Stadler, SAD; Paul E. Stevens, Velika Britanija; Vladimír Tesar, Češka; Verônica Torres da Costa eSilva, Brazil; David H. Vesole, SAD; Anitha Vijayan, SAD; Ond rej Viklický, Češka; Biruh T. Workeneh, SAD; Motoko Yanagita, Japan; Elena Zakharova, Ruska Federacija.
REFERENCE
1. Vajdić CM, McDonald SP, McCredie MR, et al. Učestalost raka prije i nakon transplantacije bubrega. JAMA. 2006;296:2823-2831.
2. Au E, Wong G, Chapman JR. Rak kod primatelja presađenog bubrega. Nat Rev Nephrol. 2018;14:508-520.
3. Malyszko J, Kozlowski L, Kozlowska K, et al. Rak i bubreg: opasne veze ili cijena za napredak u medicini? Oncotarget. 2017; 8:66601-66619.
4. Jhaveri KD, Shah HH, Calderon K, et al. Bolesti glomerula vidljive kod raka i kemoterapije: narativni pregled. Kidney Int. 2013;84:34–44.
5. Pierson-Marchandise M, Gras V, Morgan J, et al. Lijekovi koji najčešće uzrokuju akutnu ozljedu bubrega: studija slučaja bez slučaja baze podataka farmakovigilance. Br J Clin Pharmacol. 2017;83:1341-1349.
6. Lam AQ, Humphreys BD. Jednom nefrologija: AKI u bolesnika s rakom. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:1692-1700.
7. Renaghan AD, Jaimes EA, Malyszko J, et al. Akutna ozljeda bubrega i kronična bubrežna bolest povezana s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica. Clin J Am SocNephrol. 2020;15:289-297.
8. Canet E, Zafrani L, Lambert J, et al. Akutna ozljeda bubrega u bolesnika s novodijagnosticiranim hematološkim zloćudnim bolestima visokog stupnja: utjecaj na remisiju i preživljenje. PLoS jedan. 2013; 8: e55870.
9. Torre LA, Siegel RL, Ward EM, Jemal A. Globalna incidencija raka i stope mortaliteta i trendovi – ažuriranje. Biomarkeri epidemiola raka Prev. 2016;25:16-27.
10. Cairo MS, Bishop M. Sindrom lize tumora: nove terapijske strategije i klasifikacija. Br J Haematol. 2004;127:3-11.
11. Kellum JA, Lameire N, KDIGO AKI radna skupina za smjernice. Dijagnoza, procjena i liječenje akutne ozljede bubrega: sažetak KDIGO (1. dio). Crit Care. 2013;17:204.
12. Howard SC, Jones DP, Pui CH. Sindrom lize tumora. N Engl J Med.2011;364:1844-1854.
13. McBride A, Trifilio S, Baxter N, et al. Upravljanje sindromom lize tumora u eri novih terapija raka. J Adv Pract Oncol. 2017; 8: 705-720.
14. Voelker R. Još jedno upozorenje za febuksostat. JAMA. 2019;321:1245.
15. Bridoux F, Chevret S, Fermand JP. Visoko granična hemodijaliza u mijelomskoj gips nefropatiji: potrebna su daljnja ispitivanja. Lancet Haematol.2019;6:e347.
16. Mazali FC, Johnson RJ, Mazzali M. Upotreba sredstava za snižavanje mokraćne kiseline ograničava eksperimentalnu ciklosporinsku nefropatiju. Nephron Exp Nephrol. 2012;120: e12-e19.
17. Bellos I, Kontzoglou K, Psyrri A, Pergialiotis V. Primjena febuksostata za prevenciju sindroma lize tumora: meta-analiza. J Clin Pharm Ther. 2019;44:525-533.
18. Spina M, Nagy Z, Ribera JM, et al. FLORENCE: randomizirano, dvostruko slijepo, ključno ispitivanje faze III febuksostata u odnosu na alopurinol za prevenciju sindroma lize tumora (TLS) u bolesnika s hematološkim zloćudnim bolestima srednjeg do visokog rizika za TLS. Ann Oncol. 2015;26:2155-2161.
19. Vadhan-Raj S, Fayad LE, Fanale MA, et al. Randomizirano ispitivanje jednokratne doze rasburikaze u odnosu na pet dnevnih doza kod pacijenata kod kojih postoji rizik od sindroma lize tumora. Ann Oncol. 2012;23:1640-1645.
20. Nauffal M, Redd R, Ni J, et al. Pojedinačna doza rasburikaze od 6- mg: iskustvo u velikom akademskom medicinskom centru. J Oncol Pharm Pract.2019;25:1349-1356.
21. Cortes J, Moore JO, Maziarz RT, et al. Kontrola mokraćne kiseline u plazmi kod odraslih s rizikom od sindroma tumorske lize: učinkovitost i sigurnost same rasburikaze i rasburikaze praćene alopurinolom u usporedbi sa samim alopurinolom - rezultati multicentrične studije faze III. J Clin Oncol. 2010; 28: 4207-4213.
22. Howard SC, Trifilio S, Gregory TK, et al. Sindrom lize tumora u eri novih i ciljanih lijekova u bolesnika s hematološkim zloćudnim bolestima: sustavni pregled. Ann Hematol.2016;95:563-573.
23. Coifier B, Altman A, Pui CH, et al. Smjernice za liječenje sindroma lize tumora kod djece i odraslih: pregled utemeljen na dokazima. J Clin Oncol. 2008;26:2767-2778.
24. Snozek CL, Katzmann JA, Kyle RA, et al. Prognostička vrijednost omjera lakog lanca bez seruma kod novodijagnosticiranog mijeloma: predloženo uključivanje u međunarodni sustav stadija. Leukemija. 2008;22: 1933–1937.
25. van Rhee F, Bolejack V, Hollmig K, et al. Visoke razine lakog lanca bez seruma i njihovo brzo smanjenje kao odgovor na terapiju definiraju agresivni podtip multiplog mijeloma s lošom prognozom. Krv. 2007;110:827-832.
26. Zucchelli P, Pasquali S, Cagnoli L, Ferrari G. Ispitivanje kontrolirane izmjene plazme kod akutnog zatajenja bubrega zbog multiplog mijeloma. Kidney Int. 1988;33: 1175-1180.
27. Clark WF, Stewart AK, Rock GA, et al. Izmjena plazme kada se mijelom manifestira kao akutno zatajenje bubrega: randomizirano, kontrolirano ispitivanje. Ann Intern Med. 2005;143:777-784.
28. Kanda M, Sanada S, Kowata H, et al. Poboljšanje bubrega s molekularno-selektivnom izmjenom plazme u bolesnika s multiplim mijelomom Bence-Jonesovog tipa. The Apher Dial. 2016;20:420-422.
29. Mene P, Giammarioli E, Fofi C, et al. Uklanjanje slobodnih lakih lanaca iz seruma pomoću HFR hemodijafiltracije u bolesnika s multiplim mijelomom i akutnom ozljedom bubrega: niz slučajeva. Kidney Blood Press Res. 2018;43:1263-1272.
30. Eden G, Kühn-Velten WN, Hafer C, Kielstein JT. Poboljšana eliminacija ciklofosfamida hemodijalizom visoke granice: farmakokinetika jednokratne doze u bolesnika s nefropatijom gipsa. Predstavnik slučaja BMJ 2018;bcr-2017-221735.
31. Arelin V, Schmidt JJ, Kayser N, et al. Uklanjanje metadona produljenom dijalizom pomoću dijalizatora s visokom odsječkom: implikacije za liječenje predoziranja i upravljanje boli kod pacijenata koji su podvrgnuti uklanjanju lakog lanca. Clin Nephrol. 2016;85:353-357.
32. Gerth HU, Pohlen M, Görlich D, et al. Utjecaj visoko-cut-off dijalize na bubrežni oporavak kod bolesnika s multiplim mijelomom ovisnih o dijalizi: rezultati studije slučaj-kontrola. PLoS jedan. 2016;11. e0154993.
33. Buus NH, Rantanen JM, Krag SP, et al. Hemodijaliza s visokim cut-off
filteri kod lakih lanaca cast nefropatija. Pročišćavanje krvi. 2015;40:223-231.
34. Bridoux F, Carron PL, Pegourie B, et al. Effect of high-cutoff hemodialysis vs conventional hemodialysis on hemodialyse independence among patients with myeloma cast nefropatija: randomizirano kliničko ispitivanje.JAMA. 2017;318:2099-2110.
35. Hutchison CA, Cockwell P, Moroz V, et al. High cutoff naspram high-flux hemodijalize za mijelomsku gips nefropatiju u pacijenata koji primaju kemoterapiju temeljenu na bortezomibu (EuLITE): randomizirano kontrolirano ispitivanje faze 2. Lancet Haematol. 2019;6:e217–e228.
Ying WZ, Wang PX, Sanders PW. Ključna uloga signala apoptoze-