Je li oralni testosteron nova granica nadomjesne terapije testosteronomⅡ

Transdermalna terapija

Transdermalni modaliteti testosterona primjenjuju se na kožu, što omogućuje stalno otpuštanje hormona pravilnijom brzinom u usporedbi sa injekcionim sustavima za isporuku. Formulacije gela, kao što su Androgel ili Axiron, sadrže alkohol i preporučuju se za primjenu na epidermu na bilo kojem području osim skrotuma.

Kliknite za cistanche tubulosa kapsule za testosteron

Sadržaj alkohola omogućuje brzo otapanje gela na koži. Primjena skrotuma je kontraindicirana zbog povišenih razina 5 alfa-reduktaze, što može naknadno doprinijeti hiperplaziji prostate zbog pretvorbe testosterona u 5-DHT [13]. Testosteron se također može isporučiti transdermalnim putem s flasterom. Ovi flasteri oponašaju dnevni obrazac otpuštanja testosterona koji se vidi u ljudskoj fiziologiji.

Razine testosterona nakon primjene vrhunske su u 2-6 sati i padaju unutar 24 sata, stoga je potrebna ponovna primjena unutar 24 sata. Kao i kod modaliteta testosteronskog gela, transdermalni flasteri mogu se primijeniti bilo gdje duž kože osim skrotuma, stražnjice ili mjesta na kostima. Preporučuje se redovito mijenjanje mjesta nanošenja jednom tjedno kako bi se smanjio rizik od neželjenih dermatoloških reakcija.

Razine testosterona u serumu

Promjene u serumskim razinama testosterona s dodatkom testosterona dobro su proučene u dostupnoj literaturi koja uključuje proučavanje hipogonadizma. Pri korištenju transdermalnih metoda obično je potrebno oko 4-12 tjedana za poboljšanje razine testosterona u serumu do prihvatljivog raspona od 400-700 ng/dL [14]. U prospektivnoj, otvorenoj studiji koju su proveli J. Rodriguez-Tolra i sur., 50 hipogonadalnih muškaraca dobivalo je 50 mg testosteronskog gela dnevno. Razina ukupnog i slobodnog testosterona mjerena je nakon 12 i 24 mjeseca terapije. Osnovni ukupni testosteron za sudionike izmjeren je na (294±104)ng/dL, a slobodni testosteron je bio (51,9±14,4) pg/mL.

Mjerenja u 12 mjeseci za ukupni i slobodni testosteron bila su (555±291) ng/dL odnosno (121,2±83,7) pg/mL. Nakon 24 mjeseca mjerenja su bila (553±250) ng/dL ukupnog testosterona i (115,4±49,0) pg/mL slobodnog testosterona [15]. Wang i sur. također je proveo studiju na 222 subjekta u kojoj je 73 sudionika dobilo 50mg testosteronskog gela, 78 sudionika je dobilo 100mg testosteronskog gela, a 76 je dobilo testosteronski flaster dnevno.

Grupa koja je primala 50 mg/dan T gela zabilježila je povećanje ukupnog testosterona sa (237 ± 15) ng/dL na (555 ± 34) ng/dL nakon 180 dana liječenja. Grupa koja je primala 100mg/dan T gela vidjela je povećanje ukupnog testosterona sa (248 ±16) ng/dL na (713 ± 30) ng/dL nakon 180 dana. Grupa koja je primala flaster prešla je s (237 ± 16) ng/dL na početku na (408 ± 25) ng/dL nakon 180 dana [16].

Sastav tijela

U prethodno spomenutoj studiji J. Rodriguez-Tolra i sur., ukupna gustoća koštane mase također je mjerena tijekom 12. i 24. mjeseca u lumbalnoj kralježnici, femuru, trohanteru i Wardovom trokutu pomoću DEXA skeniranja. Studija je pokazala značajno poboljšanje gustoće koštane mase na svim mjerenim područjima. Uz 50 mg/dan testosteronskog gela, lumbalna kralježnica (L1-L4) pokazala je povećanje BMD-a od 4,5 posto, dok je trohanter pokazao povećanje od 3,2 posto.

Također je otkriveno da se C-telopeptid smanjio, što pokazuje da je destrukcija kosti usporena [15]. Mjerenja nemasne tjelesne mase i masne mase zabilježili su Wang i sur., u skupini koja je primala T gel od 50mg/dan povećanje nemasne tjelesne mase od (1,59 ± 0,39) kg viđen nakon 180 dana. Skupina koja je primala T gel 100mg/dan povećala se (3,03 ± 0,35) kg nakon 180 dana. Skupina s T flasterom imala je promjenu od (0,99 ± 0,38) kg nakon 180 dana.

Što se tiče mase tjelesne masti, skupina koja je primala T gel od 50mg/dan zabilježila je smanjenje od (0.90 ± {{10}}.32 ) kg, skupina s T gelom od 100 mg/dan zabilježila je smanjenje od (1,05 ± 0,22) kg, a skupina s T flasterom nije primijetila promjenu (0,01 ± 0,2) kg. Ti su rezultati vidljivi nakon 90 dana i smanjili su se u skupinama s T gelom nakon 180 dana [16].

Kvaliteta života

Prikupili smo informacije o učincima transdermalnog testosterona na čimbenike kvalitete života, uključujući raspoloženje i seksualnu funkciju. Prema meta-analizi koju su proveli Pankaj Jain i sur., transdermalna terapija testosteronom bila je učinkovitija od oralnih i injekcijskih modaliteta kada se promatraju njihovi učinci na erektilnu disfunkciju.

Transdermalna primjena flastera imala je stopu odgovora od 80,9 posto u usporedbi s 51,3 posto postignutim intramuskularnom primjenom i 53,2 posto postignutim oralnim suplementima. Autori su pretražili različite baze podataka u potrazi za 73 članka koji istražuju učinke nadomjesne terapije testosteronom na erektilnu disfunkciju kako bi potaknuli nova istraživanja. Predloženo je da bi ova razlika u stopama odgovora mogla biti posljedica veličine studija; transdermalna studija imala je 42 sudionika, dok su intramuskularne studije imale mnogo veće sudjelovanje [17].

U zasebnoj meta-analizi koju su proveli Giovanni Corona i sur., studija provedena s više od 700 pacijenata koji su koristili metodu transdermalne dostave pokazala je značajno poboljšanje seksualne funkcije pacijenata [18].

Štetni učinci

Testosteronski gelovi se češće koriste kao modaliteti liječenja hipogonadizma zbog njihove jednostavne upotrebe i preferencija pacijenata. Međutim, postoji ozbiljna zabrinutost oko njihove uporabe. Wang i sur. otkrili su da je iritacija kože prijavljena kod 5,5 posto ispitanika liječenih testosteronskim gelom i 66 posto ispitanika u skupini testosteronskih flastera [16].

Također, važno je napomenuti da žene i djeca trebaju izbjegavati kontakt s odjećom ili kožom koja može imati ostatke gela zbog prijavljenih nuspojava kao što je preuranjeni pubertet uzrokovan sekundarnim prijenosom. Cavender i sur. proveli su studiju slučaja u kojoj se takav incident dogodio kod 10-mjesečnog mužjaka. Pacijentica je razvila preuranjeni pubertet zbog prijenosa testosterona od pacijentičinog oca, koji je bio podvrgnut liječenju hipogonadizma korištenjem lokalnog gela.

Pacijentovi simptomi su se smanjili nakon što je liječenje njegova oca promijenjeno na bukalni modalitet [19]. Još jedna studija slučaja koju su proveli Brachet i Heinrichs otkrila je da je 5--godišnji pacijent razvio središnji preuranjeni pubertet nakon dugotrajne izloženosti testosteronu putem sekundarnog interpersonalnog prijenosa iz testosteronskog gela, što je utvrđeno GnRH testom. Pacijentova sekundarna izloženost započela je dok je bio u maternici [20].

Kada se razmatraju transdermalni gelovi, postoji duboka zabrinutost zbog prijenosa putem kontakta koji može dovesti do virilizacije, osobito kod djece [21]. Određeni transdermalni gelovi ne dopuštaju pacijentu da pere mjesto primjene satima, povećavajući vjerojatnost prijenosa [22]. Nema značajnih promjena u testovima jetrene funkcije u prethodno spomenutom Wang i sur. studija koja uspoređuje upotrebu T gela od 50 mg, 100 mg i T flastera; međutim, izmjerene razine PSA tijekom liječenja pokazale su značajne promjene.

Studija je primijetila značajno povećanje prosječne razine PSA u serumu u skupini koja je primala 100 mg T gela, krećući se od (0.89±0.{{12} }8) ng/mL nakon početnog mjerenja na dan 0 do (1,19±0.12) ng/mL na dan 9{{20}}. Skupina koja je primala 50 mg/dan pokazala je početnu razinu PSA od (0.88±0.08) ng/mL koja se povećala na (1.19±0.12) ng/mL. Nije bilo značajnih promjena u razinama PSA zabilježenih u skupini T flastera; izmjerene su početne razine (0,89±0,10) ng/mL, a 90. dana razine PSA bile su (0,88±0,09) ng/mL [16].

Oralna terapija

Androgeni se tradicionalno ne mogu davati oralno zbog slabe bioraspoloživosti uslijed opsežnog metabolizma prvog prolaska kroz jetru [23]. Jedini pripravak estera testosterona dostupan za oralnu primjenu je testosteron undekanoat. Najveća apsorpcija testosteron undekanoata događa se uz istodobnu konzumaciju obroka s visokim udjelom masti.

To je zbog "hidrofobnog, dugog alifatskog lanca estera," koji "pogoduje preferencijalnoj apsorpciji u hilomikrone koji ulaze u gastrointestinalne limfe i uglavnom zaobilaze metabolizam prvog prolaza kroz jetru." Unatoč dodavanju estera, režimi višestrukih visokih dnevnih doza od 160 mg ili 240 mg smatraju se najučinkovitijima zbog varijabilne i nedosljedne bioraspoloživosti undekanoata i kratkog trajanja djelovanja [24]. Nakon prikupljanja studija koje su provedene u vezi s oralnom terapijom testosteronom, utvrđeni su sljedeći rezultati:

Testosteron u serumu

Razine U jednoj slijepoj studiji koju su proveli Zhang i sur., 160 muškaraca u dobi od najmanje 50 godina imalo je ukupno jutarnje mjerenje testosterona u serumu od < 230 ng/dL ili jutarnju razinu slobodnog testosterona od<64.9 pg/mL. If the serum total morning testosterone level was between 230 and 345 ng/dL, participants were placed in either a treatment or placebo group. The treatment group received 120-160 mg of testosterone undecanoate (TU) orally daily, based on serum testosterone levels, while the placebo group received vitamin e/c capsules. 

Istraživači su otkrili da su koncentracije ukupnog testosterona u serumu prije i poslije intervencije bile (230 ±21) ng/L odnosno (395±34) ng/dL, a koncentracije slobodnog testosterona prije i poslije intervencije bile su (3 0.0±5,0) pg/mL i (62,1±9,0) pg/mL [25]. Srednje vrijednosti ukupnog serumskog testosterona i koncentracije slobodnog testosterona svih pacijenata nakon šestomjesečnog praćenja ostale su unutar referentnog raspona odraslih muškaraca i bile su značajno više od odgovarajućih početnih razina [25].

Park i sur. proveli su sličnu studiju oralnom primjenom testosteron undekanoata u jednoj slijepoj, placebom kontroliranoj studiji na 33 sudionika s hipogonadizmom. Pacijenti su odabrani pomoću kriterija sličnog gornjoj studiji; 27 je dobilo 80 mg testosteron undekanoata dva puta dnevno, dok je šestero dobilo placebo. Što se tiče razine ukupnog testosterona u serumu, došlo je do porasta s (260±130) ng/dL na (400±180) ng/dL nakon tri mjeseca terapije, što se smatra statistički značajnim [26].

U nedavnoj otvorenoj studiji koju su proveli Swerdloff i sur., 221 muški pacijent između 18-65 godina starosti s dosljednim ukupnim T<300 ng/dL and a history of hypogonadism-like signs or symptoms were randomly assigned to either an oral testosterone undecanoate group or a 2% topical testosterone solution group. 

Grupa koja je uzimala oralni testosteron undekanoat započela je studiju s dozom od 237 mg testosteron undekanoata dva puta dnevno prije doručka i večere kako bi se omogućio 12-satni prozor. Na temelju prosječnih razina testosterona izmjerenih 21. i 56. dana studije, doze se mogu promijeniti na 316 mg, a zatim na 396 mg ili smanjiti na 198 mg i 158 mg testosteron undekanoata.

Na kraju 105-dnevne studije, 87,3 posto pacijenata iz skupine koja je uzimala oralni testosteron undekanoat pokazalo je razinu testosterona u serumu od 489±128 ng/dL [27]. Iz ovih nalaza može se sa sigurnošću zaključiti da je oralna primjena testosteron undekanoata u vezi s razinama testosterona u serumu učinkovita metoda u dovođenju pacijenata s hipogonadizmom na terapijske fiziološke razine.

Sastav tijela

Promjene u mineralnoj gustoći kostiju, masi skeletnih mišića i masnoj masi tijekom primanja oralne terapije testosteronom dobro su poznate. Bouloux i sur. otkrili su da oralni testosteron undekanoat značajno povećava mineralnu gustoću kostiju u lumbalnoj kralježnici (L1-L4) i trohanteru pri 160 mg/dan u usporedbi s placebom. Nakon 12 mjeseci terapije, došlo je do (1,68 ± 3,35) postotne promjene u lumbalnoj kralježnici i (1,37 ± 4.00) postotne promjene u trohanteru.

Također su izvijestili o odgovoru ovisnom o dozi i na mršavu i na tjelesnu masnu masu; 160 mg/dan oralnog TU rezultiralo je povećanjem nemasne tjelesne mase od 1,3 kg, dok je 240 mg/dan rezultiralo povećanjem od 1,7 kg. Tjelesna masna masa smanjena je za 1,4 odnosno 1,2 kg nakon 12 mjeseci liječenja oralnim TU 160 odnosno 240 mg/dan [28]. Studija Witterta i sur. istaknuo je učinkovitost oralnog testosterona na sastav tijela.

Nakon šest mjeseci terapije koja se sastojala od 160mg/dan oralne TU, nemasna tjelesna masa smanjila se za (0.91 ± 0.03) kg u placebo skupini i povećan za (1.04 ± 0.07) kg u skupini koja je primala testosteron. Masna masa se povećala za (0,85 ± 0,19) kg u placebo skupini i smanjila za (0,2 ± 0,1) kg u skupini koja je primala testosteron [29].

Kvaliteta života

Nadalje, otkrili smo da su čimbenici kvalitete života kao što su seksualna funkcija, raspoloženje i mentalni status dobro dokumentirani s oralnom terapijom. Ista studija Parka i sur. otkrili su da je liječenje testosteron undekanoatom značajno poboljšalo seksualnu disfunkciju u usporedbi s početnom vrijednošću i placebom.

Oni u terapijskoj skupini izvijestili su o povećanom libidu, smanjenoj erektilnoj disfunkciji i smanjenim poteškoćama s ejakulacijom. Isto tako, u pogledu raspoloženja i mentalnog statusa, terapijska skupina je u prosjeku izvijestila o značajno smanjenoj nervozi ili depresiji, povećanom apetitu i povećanom pamćenju i koncentraciji [26]. Slično, studija koju su proveli Haren et al. o učincima primjene testosteron undekanoata tijekom 12 mjeseci na starije muškarce s hipogonadizmom otkrili su značajna poboljšanja kvalitete života; terapijska skupina izvijestila je o smanjenoj tuzi/mrzovolju i poboljšanoj snazi ​​erekcije [30].

U studiji koju su proveli Swerdloff i sur., kod pacijenata uključenih u skupinu oralne terapije primijećeno je značajno smanjenje negativnog raspoloženja i značajno povećanje pozitivnog raspoloženja, seksualne želje, tjedne seksualne aktivnosti (sa i bez partnera) i seksualnog energije s partnerom [27]. Ukupna kvaliteta života povećala se u muških pacijenata u više studija.

Štetni učinci

Opći štetni učinci suplementacije testosteronom opširno su proučavani, ali postoje različiti podaci o samom oralnom korištenju testosterona. Oralni testosteron može se pripremiti na mnogo načina kako bi imao pouzdanu sistemsku apsorpciju. Metiltestosteron, 17-alkilirani testosteron, apsorbira se kroz portalni sustav i može dovesti do hepatotoksičnosti.

Međutim, testosteron undekanoat je nealkilirani ester testosterona koji se apsorbira kroz intestinalni limfni sustav i zaobilazi portalni sustav, dopuštajući malu ili nikakvu hepatotoksičnost. Park i sur. zabilježene normalne razine AST i ALT s upotrebom TU pokazujući nedostatak bilo kakvog neželjenog učinka na jetru koji se smatra modalitetom koji se vrlo dobro podnosi.

Zaključci

Naše je istraživanje pokazalo da modaliteti o kojima se raspravljalo imaju gotovo jednaku učinkovitost u podizanju razine testosterona u serumu kao i fiziološke i terapijske razine eugonadusa. Također su pokazali sličnu učinkovitost u poboljšanju sastava tijela i kvalitete života u mjerama raspoloženja i seksualne funkcije. Stoga se recept za svaki modalitet oslanja na profil svake nuspojave.

Glavna pritužba pacijenata koji sudjeluju u IM terapiji testosteronom je bol na mjestu ubrizgavanja što rezultira smanjenom suradljivošću pacijenata. Transdermalna terapija testosteronom, poput gelova i flastera, izbjegava ovaj problem boli na mjestu ubrizgavanja i čak ima prednost smanjenja broja posjeta klinici koje pacijent mora obaviti; međutim, oni predstavljaju druge moguće ozbiljne posljedice i nuspojave.

Oralni testosteron undekanoat pronađen je kao ekvivalentna alternativa terapiji gelom diljem svijeta, uključujući i Europu; otkrili smo da oralni testosteron undekanoat ima minimalne nuspojave, koje se mogu ublažiti promjenom doze. Jednostavna uporaba kada se razmatraju gelovi ili oralni lijekovi omogućuju veću suradljivost pacijenata.

Međutim, u usporedbi s oralnim lijekovima, gelovi nose rizik od interpersonalnog prijenosa testosterona, kao što je navedeno u različitim studijama slučaja, i povećanja razine PSA koja nisu viđena u oralnom liječenju. Na temelju nedavnog odobrenja FDA-e, vjerujemo da bi trebalo provesti više istraživanja o oralnoj upotrebi testosterona za hipogonadalno liječenje u SAD-u zbog njegove jednake učinkovitosti u usporedbi s drugim modalitetima, njegove jednostavnosti upotrebe koja dovodi do veće suradljivosti pacijenata i blagog profil nuspojava.

Mehanizam Cistanchea pojačava učinak testosterona

Utvrđeno je da Cistanche podiže razinu testosterona na nekoliko načina. Prvo, sadrži spojeve poznate kao ehinakozid i akteozid, za koje se pokazalo da pospješuju proizvodnju luteinizirajućeg hormona (LH) u hipofizi. LH stimulira Leydigove stanice u testisima da proizvode testosteron. Cistanche također sadrži polisaharide i feniletanoidne glikozide, za koje se pokazalo da imaju antioksidativna i protuupalna svojstva. To može pomoći u smanjenju oksidativnog stresa i upale u testisima, što može oslabiti proizvodnju testosterona. Osim toga, otkriveno je da Cistanche povećava ekspresiju gena uključenih u sintezu testosterona i smanjuje aktivnost enzima koji razgrađuju testosteron, kao što je {{1} }alfa-reduktaza. Sve u svemu, smatra se da kombinacija ovih mehanizama doprinosi učincima Cistanchea na povećanje testosterona.