Utjecaj testosterona na Alzheimerovu bolest

Alzheimerova bolest (AD) je neurodegenerativna bolest odgovorna za gotovo polovicu svih slučajeva demencije u svijetu i progresivno raste. Etiopatologija uključuje nasljednost, genetske čimbenike, starenje i prehranu, ali spolni hormoni igraju važnu ulogu. Životinjski modeli pokazali su da testosteron (T) ima neuroprotektivni učinak smanjujući proizvodnju amiloida-beta (A), poboljšavajući sinaptičku signalizaciju i sprječavajući smrt neurona. Ova studija ima za cilj procijeniti utjecaj deprivacije T i primjene T kod ljudi na pojavu demencije i AD. Provedena je pretraga na MEDLINE i Scopus za "terapiju deprivacije androgena" i "terapiju testosteronom" s "demencijom" i "Alzheimerovom bolešću". Razmotrene su studije koje su trajale dvadeset godina s niskim rizikom od pristranosti, randomizirana klinička ispitivanja i studije kontrolirane slučajem. Pronađeno je dvanaest članaka o učinku terapije deprivacije androgena (ADT) i AD-a i sedamnaest o T-terapiji i AD-u. Muškarci s rakom prostate pod ADT-om pokazali su veću učestalost demencije i AD-a. Učinak primjene T u hipogonadalnih muškaraca s AD-om i kognitivnim oštećenjem pokazao je neke pozitivne rezultate. Većina studija pokazala je da je primjena T-a poboljšala pamćenje i kogniciju kod AD-a, dok druge nisu pronašle nikakvu korist. Iako su neke pristranosti u studijama očite, terapija T za pacijente s AD-om može predstavljati bitnu kliničku terapiju za smanjenje incidencije demencije i progresije AD-a. Međutim, potrebna su specifičnija ispitivanja s kontroliranim slučajem o učinku terapije androgenima kod muškaraca i žena za smanjenje pojave AD.

Dobrobiti cistanche tubulosa-Protiv Alzheimerove bolesti

Ključne riječi: Alzheimerova bolest; Amiloid beta-peptidi; Demencija; Estradiol; Neuroprotekcija; Testosteron

UVOD

Alzheimerova bolest (AD) je razorna neurodegenerativna bolest odgovorna za gotovo polovicu slučajeva demencije [1] i progresivno raste s do 50 milijuna oboljelih ljudi. Etiopatologija AD je multifaktorska, uključujući genetske čimbenike i nasljednost, poremećaje prehrane, disfunkciju mitohondrija, oksidativni stres i starenje [2]. AD je karakteriziran abnormalnim taloženjem A u neuronima i stvaranjem izvanstaničnog plaka koji je odgovoran za patološke događaje, uzrokujući degeneraciju neurona [3] i disfunkciju sinapse [4]. Taloženje i regulacija amiloid-beta (A) proteinskog prekursora uglavnom su regulirani putem testosterona (T) i opisani su u drugom pregledu [5]. Spolni hormoni igraju značajnu ulogu u razvoju AD, što dokazuje veća incidencija u žena nego muškaraca [6]. U staničnim [7] i životinjskim modelima AD [8,9] pokazano je da je razina T usko povezana s neuronskom učinkovitošću i smanjuje taloženje A u mozgu. Aktiviranjem AR signalnog puta, T stimulira fagocitozu mikroglije, uklanjajući taloženje A i inhibirajući upalni odgovor [10]. U štakorskom modelu AD-a pokazano je da T sprječava kognitivno opadanje uklanjanjem slobodnih radikala, čime se poboljšava sinaptička plastičnost [9,11], i regulira neuronsku bioenergiju povećavajući funkciju mitohondrija [12], povećavajući antioksidacijsku aktivnost sprječavajući neurodegenerativne poremećaje. Nadalje, T smanjuje inzulinsku rezistenciju kod pretilosti, poboljšavajući kognitivnu funkciju [13]. Nadalje, T je spriječio vaskularno i neuronsko starenje povećavajući aktivnost eNOS-a i stimulirajući ekspresiju SIRT1 [14]. Učinkovitost ponašanja i učenje bili su povezani s povećanom razinom ekspresije SYN [15]. Čini se da je dihidrotestosteron (DHT) učinkovitiji tretman za smanjenje pojave demencije [16]. U muškaraca, niske razine T u serumu uključene su u patogenezu AD [17]. Nasuprot tome, čini se da viša razina slobodnog T u serumu u oba spola štiti od pojave i razvoja AD [18]. Lee i suradnici [18], kod starijih subjekata, procijenjeni pomoću B-pozitrona i magnetske rezonancije, otkrili su da je visoka razina slobodnog T u žena i muškaraca bila u korelaciji s nižim cerebralnim odlaganjem A i nižim kognitivnim oštećenjem, dok slobodni estradiol nije bio povezan na A ili neurodegeneraciju u oba spola. Ova je studija dokazala da je T aktivan u ranoj fazi patološke akumulacije A. Druge studije su pokazale da su niske razine T u serumu muškaraca povezane s povećanim taloženjem A, uzrokujući razvoj AD [18,19] i sinaptičku disfunkciju s posljedičnim kognitivnim padom [4]. Uzimajući u obzir veliki utjecaj T na održavanje zdravlja mozga, ova studija ima za cilj procijeniti učinak deprivacije androgena i liječenja na razvoj AD-a.

Prednosti cistanche tubulosa-Protiv Alzheimerove bolesti

UTJECAJ TESTOSTERONA NA ALZHEIMEROVU BOLEST

Široka rasprostranjenost androgenih receptora (AR) u mozgu sugerira da androgeni mogu imati važnu ulogu u funkcioniranju neurona. AR se uglavnom izražava u hipotalamusu i amigdali, područjima koja su zamjenska za učenje i pamćenje, u telencefalonu, amigdali i leđnoj moždini [20]. Neurotrofni učinak T sastoji se od aktiviranja AR i sprječavanja taloženja A na neuronima izravno i djelovanjem njegovog metabolita 17 -estradiola [21]. T poboljšava energetski metabolizam i smanjuje oksidativni stres u neuronima [22] i smanjuje aktivnost enzima beta-sekretaze (BACE1), enzima koji smanjuje taloženje A, što sugerira da endogeni T, neovisno o estrogenu, može štititi od AD-a kod muškaraca [23 ]. Učinak T na staničnu bioenergetiku učinkovitiji je od drugih spolnih hormona, poput progesterona i estrogena [24]. Djelovanje T na neurone je složeno i regulirano njegovim izravnim djelovanjem povezanim s učincima različitih metabolita koje potiče od T molekule. T i njemu srodni neurosteroidi (strukturno različiti neurosteroidi kao što su progesteron, estradiol, estron, T, 3alfa-androstanediol [3 -diol], DHEA i alopregnanolon) uključeni su u regulaciju aktivnosti neurona [25]. T se može aromatizirati u 17 -estradiolu, u DHT-u nakon učinka 5 -reduktaze, a u androstenedionu nakon djelomične redukcije pomoću 3 -HSOR-a pretvara se u 3 -diol, koji ima estrogenski učinak, koji aktivira GABA receptore. 17 -estradiol aktivira estrogenske receptore (ER), potencirajući neke učinke T. Metaboliti T, kao što su DHT i androstenediol, pokazuju zanimljive razlike u svojim relativnim biološkim učincima u aktivaciji AR. Međutim, T ima izravan neuroprotektivni učinak, neovisno o njegovoj pretvorbi u estradiol [23], potencirajući anti-A učinak i smanjujući smrt neurona s 80 posto na 90 posto [26]. Metabolit 3 -diol je od relevantnog interesa jer je snažan neurosteroid koji modulira GABA(A) receptor s antikonvulzivnim svojstvima, a proizvodnja 3 -diola, ali ne T, obnavlja kognitivne i afektivne performanse [27] . Androstenediol djeluje na GABA i N-metil-d-aspartat (NMDA) receptore odgovorne za pamćenje, poremećaje učenja i psihoze. Naime, 5 -androstan, 3,17 -diol (3 -diol) aktivira ER, a ne AR. Na RNA receptora NMDA također utječu razine GH i faktora rasta sličnog inzulinu -1 (IGF-1) koji povećavaju ekspresiju i na koje više utječe kronološka dob nego spolni hormoni (Sl. 1) [28]. T utječe na kogniciju, povećavajući sinaptičku plastičnost [11] i povećavajući broj intaktnih stanica i gustoću dendritičke kralježnice u području hipokampusa [8]. Izgradnja je smanjila gustoću hipokampalne dendritičke kralježnice, koja se obnavlja primjenom androgena. U prisutnosti niskih razina T u serumu, mnoge biokemijske i metaboličke funkcije u mozgu su ugrožene (slika 1). Meta-analiza je pokazala da je niska razina T u plazmi značajno povezana s povećanim rizikom od AD, te bi se trebala smatrati faktorom rizika za pogoršanje kognitivne funkcije kod starijih muškaraca [17].

Suplement Cistanche blizu mene-poboljšava pamćenje

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Improve Memory

【Tražite više】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

ULOGA ESTRADIOLA

Mišji model pokazao je da estradiol ima bitnu ulogu u regulaciji endogene neurogeneze, sinaptičke plastičnosti i kognitivne funkcije u ranoj fazi AD [29] i štiti mlade APP/PS1 miševe od kognitivnog pada [30]. Kod žena, estrogeni imaju zaštitnu ulogu protiv neurodegeneracije, a s početkom menopauze, pad razine u plazmi smatra se odlučujućim faktorom u razvoju AD. U žena u menopauzi, serumski androgeni u plazmi i SHBG progresivno opadaju s godinama [31,32]. Posljedično, estradiol primarno potječe od aromatizacije T u ekstragonadnom tkivu i reguliran je ekspresijom aromataze u tkivima [33]. Srednja razina androgena u plazmi kod žena značajno se smanjuje s godinama. Razina ukupnog i slobodnog T u plazmi u rasponu od 65 do 74 godine u usporedbi s rasponom od 18 do 24 godine varira od 1,8 do 0,66 nmoL/L, odnosno 23,61 do 10,81 pmoL/L. DHEAS i androstenedione također se smanjuju za jednu trećinu [31]. Međutim, ostaje upitno je li primjena estrogena u žena u menopauzi za prevenciju AD bila učinkovita. Iako su neke opservacijske studije otkrile smanjenu učestalost AD i demencije među ženama koje su uzimale estrogensku terapiju [34-36], druge nisu pronašle nikakav pozitivan učinak [37,38]. Nedavna studija na velikoj populaciji od 84 739 žena u postmenopauzi pokazala je da je sustavna primjena estrogena povezana s ukupnom povećanom incidencijom AD [39]. Iako bi mogla biti korisna ako se uzima tijekom kritičnog perioda blizu menopauze, terapija estrogenima (osobito suprotnim spojevima) započeta u kasnijoj životnoj dobi može biti povezana s povećanim rizikom u AD Placebom kontrolirana ispitivanja izvijestila su o povećanom riziku od incidencije demencije u žena koje su primale konjugirane lijekove. konjskog estrogena neovisno o povezanosti medroksiprogesteron acetata [40]. Tolppanen i suradnici [41] nisu pronašli nikakve razlike u sustavnoj upotrebi estrogena među finskim ženama s AD-om u odnosu na one bez AD-a. Odnos rizika od AD-a s vremenom i vrstom nadomjesnog hormona zaslužuje daljnje istraživanje [42]. Veća učestalost AD-a kod žena povezana je ne samo s aktivnošću estrogena, već i s razinom androgena u plazmi i to može objasniti zašto su žene izložene većem riziku od kognitivnog pada i AD-a u usporedbi s muškarcima. Estrogeni imaju različit, ako ne i suprotan, učinak na mozak kod muškaraca i žena [43]. Djelovanje estrogena nije povezano samo s razinama u plazmi, već i s onima koji su sintetizirani u nereproduktivnim tkivima, osobito u mozgu, i ima stanično specifičnu sintezu estrogena i ER signalizaciju [44]. Tibolon, sintetski hormon s estrogenim, androgenim i progestogenim djelovanjem, pokazao je neuroprotektivni učinak [45]. Iako je malo studija o utjecaju tibolona na središnji živčani sustav, on je poboljšao pamćenje i učenje [46-48]. Ove studije sugeriraju da povezanost T s estrogenom vjerojatno može biti relevantna u liječenju AD, s obzirom da se T može aromatizirati na staničnoj razini. Nadalje, neuroprotektivna djelovanja inducirana estrogenima međusobno su povezana sa signalnim putem IGF-1 [49] koji treba uzeti u obzir u evoluciji AD. Zaključno, učinci 17 -estradiola na mozak sami po sebi su složeni jer se ne mogu procijeniti samo njegovom razinom u serumu, već se čini da je stvaranje na staničnoj razini učinkovitije, a procijenili bi se s obzirom na razinu u plazmi androgeni i IGF-1.

Slika 1. Testosteron, učinak -reduktaze, reducira se na DHT, najjači androgen koji se ne može aromatizirati. DHT je zatim u androstenediolu iz kojeg metaboliti 3 - i 3 -diol imaju slab učinak na AR dok su aktivniji na Er i Er. 3 -diol aktivira GABA receptore koji reguliraju anksioznost, depresiju i napadaje. Testosteron je također aromatiziran u 17 -estradiol koji, aktivirajući Er i , stimulira funkciju mitohondrija, neurotransmisiju i protuupalni učinak s posljedičnom poboljšanom kognicijom. DHT i DHEAS aktiviraju NMDA receptore koji reguliraju pamćenje, oštećenje učenja i psihozu. DHT: dihidrotestosteron, NMDA: N-metil-aspartat, AR: androgeni receptor.

METODE

Pretraživanje je provedeno, pronalazeći na MEDLINE i Scopus od 2000. godine do danas kliničke studije sa sljedećim ključnim riječima: "terapija deprivacije androgena" s "Alzheimerovom bolešću", "demencija" i "Alzheimerovom bolešću" i "terapija testosteronom" s OGLAS.

REZULTATI

Za terapiju deprivacije androgena (ADT) i demenciju, pronađeno je dvadeset članaka (tablica 1) i sedamnaest za terapiju T i AD (tablica 2). Kriteriji za uključivanje bili su odsutnost raka u anamnezi prije dijagnoze raka prostate ili oni koji su primili i orhiektomiju i agonist GnRH.

TERAPIJA DEPRIVACIJE ANDROGENA I DEMENCIJA

Odabrano je dvadeset studija provedenih na velikim skupinama pacijenata koji su istraživali učinak ADT-a na rizik od razvoja AD-a ili demencije [50-69]. Studije su sažete u tablici 1. Većina (13 studija) pronašla je značajnu povezanost između ADT-a s kognitivnom funkcijom i demencijom [50-54,56,57,60,63,64,66,68,69], dok drugi nisu [55,58- 62,65,67]. Vrsta terapije ima negativan učinak na AD [51]. Longitudinalne studije dokazale su da se u muškaraca s rakom prostate (PC) koji su liječeni antiandrogenom terapijom, razina T u plazmi smanjila, dok je razina A porasla [19,70]. Sustavni pregledi pokazali su da muškarci s PC-om pod ADT-om imaju veći rizik od kognitivnog oštećenja i demencije [71] i pogoršanja depresije [72] što je potvrđeno nedavnom meta-analizom [73]. Kontroverzni rezultati koji su proizašli iz studija pokazuju složenost istraživanja učinka ADT-a na učinkovitost mozga i demenciju. Baik i suradnici [60] istraživali su populaciju od 1.238.879 pacijenata, od kojih je 35 posto bilo podvrgnuto ili kemijskoj ili kirurškoj ADT-u u praćenju od prosječno 5,5 godina, i nisu pronašli nikakvu korelaciju između ADT-a i AD-a. Međutim, studiji su nedostajale bitne informacije; nije bilo računa za upotrebu antiandrogena, obiteljsku povijest AD-a, navike pušenja i podatke o stadiju PC-a i biomarkere. Značajno, nije uzeta u obzir rutinska terapija koju su pacijenti koristili. Nadalje, nije proveden poseban test za procjenu kognitivnog stanja. Chung i suradnici [67] pokazali su u velikoj populaciji da ADT nije u korelaciji s povećanom incidencijom AD ili Parkinsonove bolesti. Međutim, podaci su preuzeti iz opsežne baze podataka osiguranja (5340 ispitanika), a pacijenti su praćeni 5 godina i dobili su dijagnozu iz svoje indeksne baze podataka. Nisu dane nikakve specifične informacije o pacijentima, poznavanje, korekcija za zbunjujuće čimbenike kao što su tjelesna težina ili dijabetes. Pojedinačno smo pratili svakog pacijenta (n=5,340) tijekom 5 godina (od 2001. do 2013.) kako bismo razlikovali one koji su naknadno dobili dijagnozu AD-a, počevši od njihovog indeksnog datuma. Ovi podaci ukazuju na složenost izvlačenja značajnih zaključaka iz velike populacijske studije. Studija Neada i suradnika [73] provedena na populaciji od 16 888 osoba s PC-om poduprla je statistički značajnu povezanost između upotrebe ADT-a i AD-a te s trajanjem ADT-a. Metodologija istraživanja bila je točna. Muškarci koji su primali kemoterapiju bili su isključeni jer je kemoterapija bila povezana s kognitivnom disfunkcijom i očekivanom visokom korelacijom između primanja kemoterapije i upotrebe ADT-a. Razmatrani su pacijenti s poviješću demencije, a uključeni su samo oni koji su započeli praćenje nakon uvođenja ADT-a. Odabir skupine pacijenata za ispitivanje je bitan kako bi se smanjio rizik od pristranosti. Velike skupine pacijenata koji boluju od PC-a analizirale su heterogene populacije, uključujući pacijente s različitim stadijima progresije raka, a palijativno liječenje može uključivati ​​različite zbunjujuće čimbenike, poput boli, kemoterapije te psihosocijalnog i emocionalnog stresa. Pamćenje opada pod emocionalnim stanjima, kao što su depresija i anksioznost te kronični psihosocijalni stres [74] koji mogu potaknuti AD [75]. Nadalje, testovi za istraživanje mentalnih poremećaja nisu redovito primjenjivani istom metodologijom. Konačno, ali značajno, prehrambene potrebe i hormoni kao što su estradiol i IGF-1, koji se općenito ne uzimaju u obzir u studijama, značajno utječu na smanjenje pamćenja. Različiti modaliteti liječenja povezani su s visokim rizikom pristranosti u istraživanju i lažnim rezultatima. Nisu pronađene značajne promjene kognitivnog pada u muškaraca s PC-om koji su primali ADT terapiju radioterapijom [59]. ADT se sastoji od različitih metodologija, uključujući bilateralnu orhiektomiju ili liječenje lijekovima koji koriste agoniste hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH), antiandrogene ili kombiniranu terapiju [50]. Različiti oblici ADT-a imaju različit učinak na osovinu hipotalamus-hipofiza-gonada nego što može utjecati na razvoj demencije. Kao i suradnici [62] u kineskoj populaciji ne nalaze korelaciju između ADT-a i učestalosti demencije, osobito ADT-a s GnRH agonistima i bez GnRH agonista. To može pridonijeti varijabilnosti učinaka u studijama koje procjenjuju demenciju. Hong i suradnici [50] otkrili su da je kognitivni pad bio veći kod pacijenata koji su primali antiandrogensku terapiju od onih koji su bili podvrgnuti kombiniranoj androgenskoj blokadi, bilateralnoj orhiektomiji, GnRH agonistu i ne-ADT liječenju. Kod muškaraca, terapija blokiranom androgenom zbog PC-a, pronađena je značajan porast razine A u plazmi i povećani rezultati depresije i anksioznosti [19]. Čimbenici koji utječu na kognitivni pad, a koji su u interakciji s ADT-om, nisu samo fiziološki, već također uključuju raspoloženje i umor, osobito kod pacijenata koji su suočeni s visokim rizikom od smrti od bolesti, a neurokognitivni pad je razuman [76]. Kognitivni pad u starijih osoba je klinički nezgodan aspekt za procjenu, a mnogi emocionalni i psihološki čimbenici mogu biti uvjetovani. Osobito u studijama provedenim na velikoj populaciji, treba uzeti u obzir rizik od pristranosti. Kognitivni simptomi otkriveni neurofiziološkim testom mogu se lako zamijeniti s psihološkim simptomima [66].

Tablica 1. Učinak ADT-a na kognitivno oštećenje i razvoj AD-a

Tablica 2. Učinak terapije testosteronom na AD i kognitivno oštećenje

UTJECAJ TERAPIJE TESTOSTERONOM NA KOGNICIJU U PACIJENATA OBOLJELIH OD ALZHEIMEROVE BOLESTI

Učinak primjene T na poboljšanje kognicije i smanjenje progresije AD istraživan je u sedamnaest odabranih studija (Tablica 2) [77-93]. Neke su studije pokazale pozitivne učinke T terapije na određene kognitivne domene kod normalnih i hipogonadalnih starijih muškaraca [78,81-83,88,91-93], dok druge nisu imale uvjerljive rezultate [77,79,84,85 ,87,90.]. Većina studija koje nisu poboljšale kogniciju i pamćenje provedena je na relativno zdravoj populaciji (60-65 godina) sa seksualnim oštećenjem, ali ne i kognitivnim oštećenjem. Trajanje primjene transdermalnog gela variralo je od 90 dana do 4 godine. Resnick i suradnici [77], na velikoj populaciji od 788 muškaraca, 65 godina, sa seksualnim oštećenjem, nisu pronašli nikakav učinak T terapije na pamćenje i kognitivnu funkciju. Liječenje se sastojalo od T gela tijekom 90 dana kako bi se obnovile fiziološke razine T u plazmi. Huang i suradnici [79] Liječenje T gelom u muškaraca od 60 godina s niskim razinama T u plazmi nije poboljšalo pamćenje. Asih i suradnici [80] pronašli su slične rezultate u 61--godišnjih muškaraca s transdermalnom primjenom T. Emmelot-Vonk i suradnici [84] istraživali su zdrave muškarce tijekom 6 i 36 tjedana koji su oralno davali 80 mg Tundecenoata i nisu dokazali nikakvo kognitivno poboljšanje. Cherrier i suradnici [81] procijenili su malu skupinu hipogonadalnih muškaraca s blagim kognitivnim oštećenjem i pronašli samo skromno poboljšanje verbalnog pamćenja. Terapija T uključuje širok raspon doza koje variraju od transdermalnih (gel 7,5 g od 1 posto), oralnih (80 mg/dan) i intramuskularnih (200 mg/tjedno), a to pridonosi značajno različitim kliničkim ishodima. Maki i suradnici [86] otkrili su da tenantat (200 mg im svaki drugi tjedan kod običnih muškaraca smanjuje verbalno pamćenje. Međutim, broj pacijenata bio je vrlo ograničen; sa samo 15 ispitanika i studija ima određeni rizik od pristranosti .. Razni sustavni pregledi pokazali su da niske razine T u plazmi mogu biti povezane sa smanjenom kognitivnom sposobnošću, a T terapija je imala pozitivne učinke na kognitivnu funkciju kod normalnih i hipogonadalnih starijih muškaraca [94-96]. Verdile et al [97], u 427. muškaraca s kognitivnim oštećenjem, otkrili su da su LH i slobodni T u plazmi u obrnutoj korelaciji s razinom A u plazmi i taloženjem amiloida u mozgu putem visoke slike, biomarkeri i moždano tkivo u žena u postmenopauzi nisu pokazali promjene u razinama androgena i estrogena. Nasuprot tome, u žena s Razine androgena i estrogena AD bile su niske, neovisno o dobi pacijenata. U muškom mozgu, starenje je bilo povezano s niskim razinama androgena i estrogena. Kod onih s uznapredovalim AD i disfunkcijom mozga, razine T u mozgu, ali ne i estrogena, bile su značajno smanjen [98]. Važno je napomenuti da je u bolesnika s gubitkom pamćenja razina A bila u korelaciji s ukupnim i slobodnim razinama T [99]. Određen je problem standardiziranog pristupa ocjenjivanju.

Glavni kemijski sastojci Cistanche deserticola

RASPRAVA

Iako su životinjski modeli pokazali učinak T na smanjenje taloženja A i razvoj AD u mozgu, ljudski subjekti i dalje nisu homogeni. Većina studija pokazala je da ADT u bolesnika s PC-om ugrožava kogniciju i povećava rizik od PD-a. Nemaju svi ADT tretmani isti učinak. Kemoterapija i lijekovi za depresiju androgena imali su najštetnije učinke, dok se čini da su inhibitori LHRH manje uključeni u proces pogoršanja kognitivnih sposobnosti. Urolozi pri započinjanju terapijskog programa trebaju uzeti u obzir ovaj klinički aspekt. Mnogo je kliničkih dokaza pokazalo da su ispitanici s niskom razinom androgena izloženi većem riziku od kognitivnog pada [100], gubitka pamćenja, nedostatka pažnje i motoričkih funkcija kod multiple skleroze [100-102] i AD [88]. Progresivno smanjenje serumskih razina LH i T u ranoj pretkliničkoj fazi može se smatrati prognostičkim pokazateljem rizika od AD [97]. Prevalencija studija jasno je pokazala da su fiziološke razine T u plazmi neophodne za održavanje moždane funkcije, a smanjene razine T u plazmi predisponiraju demenciju i AD, dok razine slobodnog T mogu predisponirati kognitivni pad i povećan rizik od AD [103]. Ove neurološke disfunkcije uočene su prije dijagnoze [104]. Najznačajnije kohortne studije otkrile su da je ADT u muškaraca s PC-om bio u korelaciji s većom učestalošću AD [50- 53,57]. ADT treba navesti po kojoj metodologiji je rađen: antiandrogena, kemoterapije, GnRH jer svaki tretman ima drugačiji klinički učinak. Može se pretpostaviti da androgeni igraju zaštitnu ulogu u održavanju integriteta neurona i funkcionalnog integriteta. Neuroprotektivni učinak T-a izražen je na staničnoj razini povećanjem učinkovitosti mitohondrija, poboljšavajući staničnu bioenergetiku učinkovitije od drugih spolnih hormona, poput progesterona i estrogena [24]. Ekspresija AR, ER i aromataze značajno je smanjena u muškaraca s hipogonadizmom i muškaraca s dijabetesom tipa 2, u odnosu na eugonadalni, ali nadomjestak T može poništiti te nedostatke [105], pridonoseći značajno smanjenom staničnom odgovoru na spolne hormone. Aktivnost smanjena aromatazom kritičan je faktor za 17 -proizvodnju estradiola na staničnoj razini. Međutim, učinci primjene T u bolesnika s AD-om pokazali su kontroverzne rezultate. Uz odstupanje u omjeru rizika, bolje razumijevanje metodoloških razlika među studijama trebalo bi biti ujednačeno. Jedan od najkritičnijih aspekata metodologije predstavlja doza primjene T i pridržavanje terapije. Pridržavanje terapije bitno je za održavanje redovite razine hormona u plazmi. Međutim, samo 38,7 posto pacijenata koji su koristili T terapiju zadovoljilo je kriterije, a vrijeme prekida značajno se razlikovalo među formulacijama koje su bile najdulje među primateljima oralnog [106] i lokalnog liječenja [107]. T gel može osigurati nisku razinu u serumu i tada biti neučinkovit jer je dokazano poboljšanje pamćenja ovisno o dozi [108]. Injekcije T mogu biti učinkovitije od lokalne primjene, kako su izvijestili Skinner i sur. [109]. Dugotrajno praćenje, posebno u muškaraca s blagim kognitivnim oštećenjem, može se postići samo s dugodjelujućim pripravcima (injekcije T undekanoata ili T peletnih implantata) koje daje ispitivač ili liječnik. Nadalje, razina slobodnog T i 17 -estradiola u plazmi neophodna je za procjenu učinka terapije. Nakon primjene T, bitno je odrediti njegove metabolite jer oni pomažu u održavanju učinkovitosti neurona, kao što su 17 -estradiol i DHT. Iako pacijenti primaju isti T-tretman, oni mogu imati različit klinički učinak zbog različite apsorpcije i metabolizma T-a (slika 1). Drugo, učinci primjene T procijenjeni su kod zdravih muškaraca, hipogonadalnih muškaraca, a samo je nekoliko studija procijenilo učinak kod bolesnika s AD-om [88,110]. Oba su otkrila poboljšanje kliničkih ishoda. Nedavni pregled pokazao je da je primjena T pozitivno utjecala na neke kognitivne domene kod normalnih i hipogonadalnih starijih osoba [94], a klinički je učinak bio mali [111].

Drugi kritični aspekt ovih studija ispituje odnos između procjene globalne kognicije s Mini-Mental State Examination (MMSE) i T razinama. Iako se test široko koristi, određivanja nisu osjetljiva na male/suptilne promjene u spoznaji, osobito kod zdravih subjekata i ljudi koji žive u zajednici [112]. Nadalje, samo su visoke razine slobodnog T povezane s globalnom kognicijom procijenjenom pomoću MMSE, a uočen je i nelinearni odnos između MMSE rezultata i ukupne razine T. Drugi kritični aspekt je depresija, koja je kliničko stanje štetno za hipokampus i može promijeniti mentalni test. Važno je napomenuti da razina T regulira ekspresiju AR i ER u tkivima, a aktivnost aromataze značajno je smanjena u muškaraca s niskom razinom T [105]. Osim T, drugi androgeni mogu se koristiti kao neuroregeneracijska terapija kod muškaraca i žena, kao što su sintetski androgeni (oksandrolon, stanozolol, nandrolon, itd.) i selektivni modulatori androgenih receptora (SARM), koji imaju relevantan neuroprotektivni učinak u AD [113]. ] i te se potencijalne terapijske primjene još uvijek istražuju. Međutim, liječenje T-om može biti dugotrajno i zahtijevati praćenje kako bi se razina T-a u serumu i njegovih metabolita održala na fiziološkim razinama. Moguće je da kombinacija T terapije zajedno s pristupom zdravog načina života, uključujući poboljšanu prehranu i tjelovježbu, može značajno smanjiti rizik od AD [114]. Bitni zbunjujući čimbenici, koji se općenito ne uzimaju u obzir, su prehrana, sastav tijela [115] i tjelesna vježba koji mogu značajno smanjiti pad kognicije u starijih osoba s AD [116,117] i progresiju bolesti [118]. Slaba povezanost T i AD-a u nekim studijama može odražavati obrnute etiološke mehanizme, rizik od pristranosti ili nedovoljnu ili neodgovarajuću kontrolu potencijalnih zbunjujućih čimbenika.

Superman bilje cistanche

BUDUĆA PERSPEKTIVA

Studije provedene na velikoj populaciji, s specifičnijim pristupom procjeni odgovarajućeg kognitivnog učinka i uzročno-posljedičnog učinka primjene T u AD-u, ispravljajući zbunjujuće čimbenike i uključujući procjenu razine ukupnog i slobodnog T u plazmi, {{ Potrebni su 1}}estradiol i IGF-1. Još jedan relevantan problem u medicinskim istraživanjima povezan je s nedostatkom posvećene populacije u kliničkim ispitivanjima.

ZAKLJUČCI

Iako postoje neke kliničke razlike između studija, androgeni značajno utječu na funkciju mozga i korisni su kod bolesnika s AD-om. Niske razine androgena u cirkulaciji trebale bi se smatrati značajnim čimbenikom rizika za razvoj AD i gubitak pamćenja. Primjena T u muškaraca s niskim razinama T u plazmi poboljšava globalne kognitivne performanse, pamćenje i izvršnu funkciju, a liječenje treba započeti u ranoj fazi bolesti. U muškaraca i žena s AD-om ili mentalnim oštećenjem, androgeni mogu poboljšati mentalno stanje i smanjiti napredovanje AD-a, ostvarujući zaštitni učinak

REFERENCE

1. Querfurth HW, LaFerla FM. Alzheimerova bolest. N Engl J Med 2010;362:329-44.

2. Tobore TO. O etiopatogenezi i patofiziologiji Alzheimerove bolesti: opsežan teorijski pregled. J Alzheimers Dis 2019;68:417-37.

3. Selkoe DJ, Hardy J. Amiloidna hipoteza Alzheimerove bolesti nakon 25 godina. EMBO Mol Med 2016;8:595-608.

4. Spires-Jones TL, Hyman BT. Sjecište amiloida beta i tau u sinapsama kod Alzheimerove bolesti. Neuron 2014;82:756-71.

5. Bianchi VE, Rizzi L, Bresciani E, Omeljaniuk RJ, Torsello A. Androgena terapija u neurodegenerativnim bolestima. J Endocr Soc 2020;4:bvaa120.

6. Baum LW. Seks, hormoni i Alzheimerova bolest. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005;60:736-43.

7. Yao PL, Zhuo S, Mei H, Chen XF, Li N, Zhu TF, et al. Androgen ublažava neurotoksičnost -amiloidnog peptida (A ) promicanjem mikroglijalnog čišćenja A i inhibicijom mikroglijalnog upalnog odgovora na A . CNS Neurosci Ther 2017;23:855-65.

8. Huo DS, Sun JF, Zhang B, Yan XS, Wang H, Jia JX, et al. Zaštitni učinci testosterona na kognitivnu disfunkciju kod štakora modela Alzheimerove bolesti inducirane oligomernim beta-amiloidnim peptidom 1-42. J Toxicol Environ Health A 2016;79:856-63.

9. Yan XS, Yang ZJ, Jia JX, Song W, Fang X, Cai ZP, et al. Zaštitni mehanizam testosterona na kognitivno oštećenje u štakorskom modelu Alzheimerove bolesti. Neural Regen Res 2019;14:649-57.

10. Lau CF, Ho YS, Hung CH, Wuwongse S, Poon CH, Chiu K, et al. Zaštitni učinci testosterona na presinaptičke terminale protiv oligomernog -amiloidnog peptida u primarnoj kulturi neurona hipokampusa. Biomed Res Int 2014;2014:103906.

11. Jia JX, Cui CL, Yan XS, Zhang BF, Song W, Huo DS, et al. Učinci testosterona na sinaptičku plastičnost posredovanu androgenskim receptorima u muških SAMP8 miševa. J Toxicol Environ Health A 2016;79:849-55. 12. Grimm A, Schmitt K, Lang UE, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Poboljšanje neuronske bioenergetike neurosteroidima: implikacije za neurodegenerativne poremećaje povezane sa starenjem. Biochim Biophys Acta 2014;1842(12 Pt A):2427-38.

13. Pintana H, Chattipakorn N, Chattipakorn S. Nedostatak testosterona, pretilost otporna na inzulin i kognitivna funkcija. Metab Brain Dis 2015;30:853-76.

14. Ota H, Akishita M, Akiyoshi T, Kahyo T, Setou M, Ogawa S, et al. Nedostatak testosterona ubrzava neuronsko i vaskularno starenje SAMP8 miševa: zaštitna uloga eNOS-a i SIRT1. PLoS One 2012;7:e29598.

15. Jian-xin J, Cheng-li C, Song W, Yan XS, Huo DS, Wang H, et al. Učinci liječenja testosteronom na sinaptičku plastičnost i ponašanje kod miševa s ubrzanim starenjem. J Toxicol Environ Health A 2015;78:1311-20.

16. Kang L, Li S, Xing Z, Li J, Su Y, Fan P, et al. Liječenje dihidrotestosteronom odgađa pretvorbu iz blagog kognitivnog oštećenja u Alzheimerovu bolest kod SAMP8 miševa. Horm Behav 2014;65:505-15.

17. Lv W, Du N, Liu Y, Fan X, Wang Y, Jia X, et al. Niska razina testosterona i rizik od Alzheimerove bolesti u starijih muškaraca: sustavni pregled i meta-analiza. Mol Neurobiol 2016;53:2679-84.

18. Lee JH, Byun MS, Yi D, Choe YM, Choi HJ, Baek H, et al.; Istraživačka grupa KBASE. Spolno specifična povezanost spolnih hormona i gonadotropina s amiloidom u mozgu i neurodegeneracijom hipokampusa. Neurobiol Aging 2017;58:34-40.

19. Almeida OP, Waterreus A, Spry N, Flicker L, Martins RN. Jednogodišnje praćenje povezanosti kemijske kastracije, spolnih hormona, beta-amiloida, pamćenja i depresije kod muškaraca. Psychoneuroendocrinology 2004;29:1071-81.

20. Simerly RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW. Distribucija stanica koje sadrže mRNA receptora androgena i estrogena u mozgu štakora: in situ hibridizacijska studija. J Comp Neurol 1990;294:76-95. 21. Goodenough S, Engert S, Behl C. Testosteron stimulira brzo oslobađanje sekretornog amiloidnog prekursora proteina iz hipotalamičkih stanica štakora putem aktivacije puta protein kinaze aktivirane mitogenom. Neurosci Lett 2000;296:49-52.

22. Wang L, Pei JH, Jia JX, Wang J, Song W, Fang X, et al. Inhibicija oksidativnog stresa testosteronom poboljšava sinaptičku plastičnost kod miševa s ubrzanim starenjem. J Toxicol Environ Health 2019;82:1061-8. 23. McAllister C, Long J, Bowers A, Walker A, Cao P, Honda S, et al. Genetski usmjerena aromataza u muških transgenih miševa prekursorskog proteina amiloida smanjuje beta-sekretazu (BACE1) i sprječava patologiju sličnu Alzheimeru i kognitivno oštećenje. J Neurosci 2010;30:7326-34.

24. Grimm A, Biliouris EE, Lang UE, Götz J, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Neurosteroidi povezani sa spolnim hormonima različito spašavaju bioenergetske deficite inducirane amiloidom ili hiperfosforiliranim tau proteinom. Cell Mol Life Sci 2016;73:201- 15.

25. di Michele F, Luchetti S, Bernardi G, Romeo E, Longone P. Promjene neurosteroida i neurotransmitera u Parkinsonovoj bolesti. Front Neuroendocrinol 2013;34:132-42.

26. Zhang Y, Champagne N, Beitel LK, Goodyer CG, Trifiro M, LeBlanc A. Estrogenska i androgena zaštita ljudskih neurona od intracelularne amiloidne beta{1}} toksičnosti putem proteina toplinskog šoka 70. J Neurosci 2004;24:{ {5}}.

27. Frye CA, Edinger KL, Lephart ED, Walf AA. 3alfa-androstanediol, ali ne i testosteron, umanjuje slabljenje kognitivnog, anksioznog i depresivnog ponašanja mužjaka štakora povezano sa starenjem. Front Aging Neurosci 2010; 2:15.

28. Adams MM, Morrison JH, Gore AC. Razine mRNA receptora N-metil-D-aspartata mijenjaju se tijekom reproduktivnog starenja u hipokampusu ženki štakora. Exp Neurol 2001;170:171- 9.

29. Sahab-Negah S, Hajali V, Moradi HR, Gorji A. Utjecaj estradiola na neurogenezu i kognitivne funkcije u Alzheimerovoj bolesti. Cell Mol Neurobiol 2020;40:283-99.

30. Qin Y, An D, Xu W, Qi X, Wang X, Chen L, et al. Zamjena estradiola u kritičnom razdoblju štiti neuralne matične stanice hipokampusa radi poboljšanja kognicije u APP/PS1 miševa. Prednje starenje Neurosci 2020;12:240.

31. Davison SL, Bell R, Donath S, Montalto JG, Davis SR. Razine androgena u odraslih žena: promjene s dobi, menopauzom i ooforektomijom. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3847-53.

32. Burger HG, Dudley EC, Cui J, Dennerstein L, Hopper JL. Prospektivna longitudinalna studija serumskih razina testosterona, dehidroepiandrosteron sulfata i globulina koji vežu spolne hormone kroz prijelaz u menopauzu. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2832-8.

33. Simpson ER, Davis SR. Mini pregled: aromataza i regulacija biosinteze estrogena--neke nove perspektive. Endocrinology 2001;142:4589-94.

34. Tang MX, Jacobs D, Stern Y, Marder K, Schofield P, Gurland B, et al. Učinak estrogena tijekom menopauze na rizik i dob kod pojave Alzheimerove bolesti. Lancet 1996;348:429-32.

35. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer LS, Steffens DC, et al. Hormonska nadomjesna terapija i učestalost Alzheimerove bolesti u starijih žena: Cache County Study. JAMA 2002;288:2123-9.

36. Song YJ, Li SR, Li XW, Chen X, Wei ZX, Liu QS, et al. Učinak nadomjesne terapije estrogenom na Alzheimerovu bolest i Parkinsonovu bolest u žena u postmenopauzi: meta-analiza. Front Neurosci 2020;14:157.

37. Imtiaz B, Tuppurainen M, Rikkonen T, Kivipelto M, Soininen H, Kröger H, et al. Hormonska terapija u postmenopauzi i Alzheimerova bolest: prospektivna kohortna studija. Neurologija 2017;88:1062-8.

38. Imtiaz B, Taipale H, Tanskanen A, Tiihonen M, Kivipelto M, Heikkinen AM, et al. Rizik od Alzheimerove bolesti među korisnicama postmenopauzalne hormonske terapije: nacionalna studija slučaja kontrole. Maturitas 2017;98:7-13.

39. Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, Vattulainen P, Gissler M, Ylikorkala O, et al. Korištenje postmenopauzalne hormonske terapije i rizik od Alzheimerove bolesti u Finskoj: nacionalna studija slučaj-kontrola. BMJ 2019;364:l665.

40. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, et al. Estrogen plus progestin i učestalost demencije i blagih kognitivnih oštećenja u žena u postmenopauzi: istraživanje pamćenja Inicijative za zdravlje žena: randomizirano kontrolirano ispitivanje. JAMA 2003;289:2651-62.

41. Tolppanen AM, Tiihonen M, Taipale H, Koponen M, Tanskanen A, Lavikainen P, et al. Sustavna upotreba estrogena i prekid nakon dijagnoze Alzheimerove bolesti u Finskoj 2005-2012: kohortna studija usklađena s izloženošću diljem zemlje. Drugs Aging 2018;35:985-92.

42. Shao H, Breitner JC, Whitmer RA, Wang J, Hayden K, Wengreen H, et al. Hormonska terapija i demencija Alzheimerove bolesti: nova otkrića iz Cache County Study. Neurologija 2012;79:1846-52. 43. Gillies GE, McArthur S. Djelovanje estrogena u mozgu i osnova za različito djelovanje kod muškaraca i žena: slučaj za lijekove specifične za spol. Pharmacol Rev 2010;62:155-98.

44. Cui J, Shen Y, Li R. Sinteza estrogena i signalni putovi tijekom starenja: od periferije do mozga. Trendovi Mol Med 2013;19:197-209.

45. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P, et al. Učinci tibolona kod starijih žena u postmenopauzi. N Engl J Med 2008;359:697-708.

46. ​​Albertazzi P, Natale V, Barbolini C, Teglio L, Di Micco R. Učinak tibolona u odnosu na kontinuiranu kombinaciju noretisteron acetata i estradiola na pamćenje, libido i raspoloženje žena u postmenopauzi: pilot studija. Maturitas 2000;36:223-9.

47. Genazzani AR, Pluchino N, Bernardi F, Centofanti M, Luisi M. Povoljan učinak tibolona na raspoloženje, kogniciju, dobrobit i seksualnost kod žena u menopauzi. Neuropsychiatr Dis Treat 2006;2:299-307. 48. Palomba S, Orio F Jr, Falbo A, Oppedisano R, Tolino A, Zullo F. Tibolon poništava kognitivne učinke uzrokovane primjenom leuprolid acetata, poboljšavajući raspoloženje i kvalitetu života u pacijenata sa simptomatskim leiomiomom maternice. Fertil Steril 2008;90:165-73.

49. Correia SC, Santos RX, Cardoso S, Carvalho C, Santos MS, Oliveira CR, et al. Učinci estrogena u mozgu: je li to neuroprotektivno sredstvo kod Alzheimerove bolesti? Curr Aging Sci 2010;3:113-26.

50. Hong JH, Huang CY, Chang CH, Muo CH, Jaw FS, Lu YC, et al. Različite terapije deprivacije androgena mogu imati različit učinak na kogniciju - analiza iz populacijske studije koja koristi model izloženosti ovisan o vremenu. Cancer Epidemiol 2020;64:101657.

51. Huang WK, Liu CH, Pang ST, Liu JR, Chang JW, Liaw CC, et al. Vrsta terapije deprivacije androgena i rizik od demencije među pacijentima s rakom prostate u Tajvanu. JAMA Netw Open 2020;3:e2015189.

52. Jayadevappa R, Chhatre S, Malkowicz SB, Parikh RB, Guzzo T, Wein AJ. Povezanost između primjene terapije deprivacije androgena i dijagnoze demencije u muškaraca s rakom prostate. JAMA Netw Open 2019;2:e196562.

53. Krasnova A, Epstein M, Marchese M, Dickerman BA, Cole AP, Lipsitz SR, et al. Rizik od demencije nakon terapije deprivacije androgena za liječenje raka prostate. Rak prostate Prostatic Dis 2020;23:410-8.

54. Jarzemski P, Brzoszczyk B, Popiołek A, Stachowicz-Karpińska A, Gołota S, Bieliński M, et al. Kognitivna funkcija, depresija i anksioznost u bolesnika podvrgnutih radikalnoj prostatektomiji sa i bez adjuvantnog liječenja. Neuropsychiatr Dis Treat 2019;15:819-29.

55. Robinson D, Garmo H, Van Hemelrijck M, Damber JE, Bratt O, Holmberg L, et al. Terapija deprivacije androgena za rak prostate i rizik od demencije. BJU Int 2019;124:87-92.

56. Tae BS, Jeon BJ, Shin SH, Choi H, Bae JH, Park JY. Korelacija terapije deprivacije androgena s kognitivnom disfunkcijom u pacijenata s rakom prostate: nacionalna populacijska studija koja koristi bazu podataka Nacionalne službe za zdravstveno osiguranje. Cancer Res Treat 2019;51:593-602.

57. Nguyen C, Lairson DR, Swartz MD, Du XL. Rizici velikih dugoročnih nuspojava povezanih s terapijom deprivacije androgena kod muškaraca s rakom prostate. Pharmacotherapy 2018;38:999-1009.

58. Marzouk S, Naglie G, Tomlinson G, Duff Canning S, Breunis H, Timilshina N, et al. Utjecaj terapije deprivacije androgena na samoprijavljenu kognitivnu funkciju kod muškaraca s rakom prostate. J Urol 2018;200:327-34.

59. Deka R, Simpson DR, Bryant AK, Nalawade V, McKay R, Murphy JD, et al. Povezanost terapije deprivacije androgena s demencijom kod muškaraca s rakom prostate koji su primili definitivnu terapiju zračenjem. JAMA Oncol 2018;4:1616-7.

60. Baik SH, Kury FSP, McDonald CJ. Rizik od Alzheimerove bolesti među starijim korisnicima Medicare liječenih terapijom deprivacije androgena za rak prostate. J Clin Oncol 2017;35:3401-9.

61. Alibhai SM, Timilshina N, Duff-Canning S, Breunis H, Tannock IF, Naglie G, et al. Učinci dugotrajne terapije deprivacije androgena na kognitivnu funkciju tijekom 36 mjeseci u muškaraca s rakom prostate. Rak 2017;123:237-44.

62. Kao LT, Lin HC, Chung SD, Huang CY. Nema povećanog rizika od demencije kod pacijenata koji primaju terapiju deprivacije androgena za rak prostate: 5--godišnja studija praćenja. Azijski J Androl 2017;19:414-7.

63. Gunlusoy B, Ceylan Y, Koskderelioglu A, Gedizlioglu M, Degirmenci T, Ortan P, et al. Kognitivni učinci terapije deprivacije androgena u muškaraca s uznapredovalim rakom prostate. Urologija 2017;103:167-72.

64. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Leeper NJ, Shah NH. Povezanost terapije deprivacije androgena i rizika od demencije. JAMA Oncol 2017;3:49-55.

65. Khosrow-Khavar F, Rej S, Yin H, Aprikian A, Azoulay L. Terapija deprivacije androgena i rizik od demencije u bolesnika s rakom prostate. J Clin Oncol 2017;35:201-7.

66. Wu LM, Tanenbaum ML, Dijkers MP, Amidi A, Hall SJ, Penedo FJ, et al. Kognitivni i neurobihevioralni simptomi u bolesnika s nemetastatskim rakom prostate liječenih terapijom deprivacije androgena ili promatranjem: studija mješovitih metoda. Soc Sci Med 2016;156:80-9.

67. Chung SD, Lin HC, Tsai MC, Kao LT, Huang CY, Chen KC. Terapija deprivacije androgena nije povećala rizik od Alzheimerove i Parkinsonove bolesti kod pacijenata s rakom prostate. Andrologija 2016;4:481-5.

68. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Dudley JT, Leeper NJ, et al. Terapija deprivacije androgena i budući rizik od Alzheimerove bolesti. J Clin Oncol 2016;34:566-71.

69. Gonzalez BD, Jim HS, Booth-Jones M, Small BJ, Sutton SK, Lin HY, et al. Tijek i prediktori kognitivne funkcije u bolesnika s rakom prostate koji primaju terapiju deprivacije androgena: kontrolirana usporedba. J Clin Oncol 2015;33:2021- 7.

70. Gandy S, Almeida OP, Fonte J, Lim D, Waterrus A, Spry N, et al. Kemijska andropauza i amiloid-beta peptid. JAMA 2001;285:2195-6.

71. Sun M, Cole AP, Hanna N, Mucci LA, Berry DL, Basaria S, et al. Kognitivno oštećenje u muškaraca s rakom prostate liječenih terapijom deprivacije androgena: sustavni pregled i meta-analiza. J Urol 2018;199:1417-25.

72. Siebert AL, Lapping-Carr L, Morgans AK. Neuropsihijatrijski učinak terapije deprivacije androgena u pacijenata s rakom prostate: trenutni dokazi i preporuke za kliničare. Eur Urol Focus 2020;6:1170-9.

73. Nead KT, Sinha S, Nguyen PL. Terapija deprivacije androgena za rak prostate i rizik od demencije: sustavni pregled i meta-analiza. Rak prostate Prostatic Dis 2017;20:259-64.

74. Caruso A, Nicoletti F, Mango D, Saidi A, Orlando R, Scaccianoce S. Stres kao faktor rizika za Alzheimerovu bolest. Pharmacol Res 2018;132:130-4.

75. Tran TT, Srivareerat M, Alkadhi KA. Kronični psihosocijalni stres izaziva kognitivno oštećenje u novom rizičnom modelu Alzheimerove bolesti. Neurobiol Dis 2010;37:756-63.

76. McHugh DJ, Root JC, Nelson CJ, Morris MJ. Terapija deprivacije androgena, demencija i kognitivna disfunkcija kod muškaraca s rakom prostate: koliko dima, a koliko vatre? Rak 2018;124:1326-34.

77. Resnick SM, Matsumoto AM, Stephens-Shields AJ, Ellenberg SS, Gill TM, Shumaker SA, et al. Liječenje testosteronom i kognitivna funkcija kod starijih muškaraca s niskom razinom testosterona i oštećenjem pamćenja povezanim sa starošću. JAMA 2017;317:717-27.

78. Wahjoepramono EJ, Asih PR, Aniwiyanti V, Taddei K, Dhaliwal SS, Fuller SJ, et al. Učinci dodatka testosterona na kognitivno funkcioniranje starijih muškaraca. Ciljevi lijekova protiv neuroloških poremećaja CNS-a 2016;15:337-43.

79. Huang G, Wharton W, Bhasin S, Harman SM, Pencina KM, Tsitouras P, et al. Učinci dugotrajne primjene testosterona na kogniciju kod starijih muškaraca s niskim ili niskim do normalnim koncentracijama testosterona: unaprijed određena sekundarna analiza podataka iz randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja TEAAM. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:657- 65.

80. Asih PR, Wahjoepramono EJ, Aniwiyanti V, Wijaya LK, de Ruyck K, Taddei K, et al. Nadomjesna terapija testosteronom kod starijih muškaraca koji se žale na subjektivno pamćenje: dvostruko slijepo randomizirano križno placebom kontrolirano kliničko ispitivanje fiziološke procjene i sigurnosti. CNS Neurol Disord Drug Targets 2015;14:576-86.

81. Cherrier MM, Anderson K, Shofer J, Millard S, Matsumoto AM. Testosteronsko liječenje muškaraca s blagim kognitivnim oštećenjem i niskom razinom testosterona. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2015;30:421-30.

82. Borst SE, Yarrow JF, Fernandez C, Conover CF, Ye F, Meuleman JR, et al. Kognitivni učinci primjene testosterona i finasterida u starijih hipogonadalnih muškaraca. Clin Interv Starenje 2014;9:1327-33.

83. Young LA, Neiss MB, Samuels MH, Roselli CE, Janowsky JS. Kognicija nije modificirana velikim, ali privremenim promjenama u spolnim hormonima kod muškaraca. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:280- 8. 84. Emmelot-Vonk MH, Verhaar HJ, Nakhai Pour HR, Aleman A, Lock TM, Bosch JL, et al. Učinak dodatka testosterona na funkcionalnu mobilnost, kogniciju i druge parametre u starijih muškaraca: randomizirano kontrolirano ispitivanje. JAMA 2008;299:39-52.

85. Vaughan C, Goldstein FC, Tenover JL. Egzogeni testosteron sam ili s finasteridom ne poboljšava mjerenja kognicije kod zdravih starijih muškaraca s niskom razinom testosterona u serumu. J Androl 2007;28:875-82.

86. Maki PM, Ernst M, London ED, Mordecai KL, Perschler P, Durso SC, et al. Intramuskularno liječenje testosteronom kod starijih muškaraca: dokazi o opadanju pamćenja i promijenjenoj funkciji mozga. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4107-14.

87. Cherrier MM, Matsumoto AM, Amory JK, Johnson M, Craft S, Peskind ER, et al. Karakterizacija verbalnog i prostornog pamćenja mijenja se od umjerenog do suprafiziološkog povećanja serumskog testosterona u zdravih starijih muškaraca. Psychoneuroendocrinology 2007;32:72-9.

88. Lu PH, Masterman DA, Mulnard R, Cotman C, Miller B, Yaffe K, et al. Učinci testosterona na kogniciju i raspoloženje u muških pacijenata s blagom Alzheimerovom bolešću i zdravih starijih muškaraca. Arch Neurol 2006;63:177-85.

89. Haren MT, Wittert GA, Chapman IM, Coates P, Morley JE. Učinak oralnog testosteron undekanoata na vizuoprostornu kogniciju, raspoloženje i kvalitetu života u starijih muškaraca s niskonormalnim statusom gonada. Maturitas 2005;50:124-33.

90. Kenny AM, Fabregas G, Song C, Biskup B, Bellantonio S. Učinci testosterona na ponašanje, depresiju i kognitivnu funkciju kod starijih muškaraca s blagim kognitivnim gubitkom. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004;59:75-8.

91. Tan RS, Pu SJ. Pilot studija o učincima testosterona kod hipogonadalnih starijih muških pacijenata s Alzheimerovom bolešću. Starenje muškarca 2003;6:13-7.

92. O'Connor DB, Archer J, Hair WM, Wu FC. Aktivacijski učinci testosterona na kognitivnu funkciju kod muškaraca. Neuropsy chologia 2001;39:1385-94.

93. Cherrier MM, Asthana S, Plymate S, Baker L, Matsumoto AM, Peskind E, et al. Dodatak testosterona poboljšava prostorno i verbalno pamćenje kod zdravih starijih muškaraca. Neurology 2001;57:80-8.

94. Mohamad NV, Ima-Nirwana S, Chin KY. Pregled učinaka suplementacije testosterona kod hipogonadalnih muškaraca s kognitivnim oštećenjem. Curr Drug Targets 2018;19:898- 906.

95. Beauchet O. Testosteron i kognitivna funkcija: trenutni klinički dokaz povezanosti. Eur J Endocrinol 2006;155:773-81.

96. Hua JT, Hildreth KL, Pelak VS. Učinci terapije testosteronom na kognitivnu funkciju u starenju: sustavni pregled. Cogn Behav Neurol 2016;29:122-38.

97. Verdile G, Laws SM, Henley D, Ames D, Bush AI, Ellis KA, et al.; Istraživačka grupa AIBL. Povezanosti između gonadotro pinova, testosterona i amiloida kod muškaraca s rizikom od Alzheimerove bolesti. Mol Psychiatry 2014;19:69-75.

98. Rosario ER, Chang L, Head EH, Stanczyk FZ, Pike CJ. Razine spolnih steroidnih hormona u mozgu kod muškaraca i žena tijekom normalnog starenja i kod Alzheimerove bolesti. Neurobiol Aging 2011;32:604-13.

99. Gillett MJ, Martins RN, Clarnette RM, Chubb SA, Bruce DG, Yeap BB. Odnos između testosterona, globulina koji veže spolne hormone i amiloidnog beta peptida 40 u plazmi kod starijih muškaraca sa subjektivnim gubitkom pamćenja ili demencijom. J Alzheimers Dis 2003;5:267-9.

100. Cai Z, Li H. Ažurirani pregled: androgeni i kognitivno oštećenje kod starijih muškaraca. Front Endocrinol (Lausanne) 2020;11:586909.

101. Bove R, Musallam A, Healy BC, Raghavan K, Glanz BI, Bakshi R, et al. Nizak testosteron povezan je s invaliditetom kod muškaraca s multiplom sklerozom. Mult Scler 2014;20:1584-92.

102.Cheung YT, Chemaitilly W, Mulrooney DA, Brinkman TM, Liu W, Banerjee P, et al. Povezanost između dehidroepiandrosteron-sulfata i pažnje kod dugotrajno preživjelih akutne limfoblastične leukemije u djetinjstvu liječenih samo kemoterapijom. Psychoneuroendocrinology 2017;76:114-8.

103. Hogervorst E, Bandelow S, Combrinck M, Smith AD. Niska razina slobodnog testosterona neovisni je faktor rizika za Alzheimerovu bolest. Exp Gerontol 2004;39:1633-9.

104. Moffat SD, Zonderman AB, Metter EJ, Kawas C, Blackman MR, Harman SM, et al. Slobodni testosteron i rizik od Alzheimerove bolesti kod starijih muškaraca. Neurology 2004;62:188-93.

105. Ghanim H, Dhindsa S, Abuaysheh S, Batra M, Kuhadiya ND, Makdissi A, et al. Smanjeni androgeni i estrogeni receptori i razine aromataze u muškaraca s hipogonadalnim dijabetesom: preokret s testosteronom. Eur J Endocrinol 2018;178:277-83.

106. Martins D, Yao Z, Tadrous M, Shah BR, Juurlink DN, Mamdani MM, et al.; Mreža za istraživanje politike droga u Ontariju. Prikladnost i postojanost nadomjesne terapije testosteronom u Ontariju. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017;26:119-26.

107. Grabner M, Hepp Z, Raval A, Tian F, Khera M. Pridržavanje topikalne terapije testosteronom i ishodi kod muškaraca s primarnim ili sekundarnim hipogonadizmom. J Sex Med 2018;15:148- 58.

108. Jaeger ECB, Miller LE, Goins EC, Super CE, Chyr CU, Lower JW, et al. Nadoknada testosterona uzrokuje poboljšanja prostornog pamćenja koja ovise o dozi među starim mužjacima štakora. Psychoneuroendocrinology 2020;113:104550.

109. Skinner JW, Otzel DM, Bowser A, Nargi D, Agarwal S, Peterson MD, et al. Mišićni odgovori na nadomjestak testosterona razlikuju se ovisno o načinu primjene: sustavni pregled i meta-analiza. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2018;9:465-81.

110. Preece P, Virley DJ, Costandi M, Coombes R, Moss SJ, Mudge AW, et al. Razine mRNA proteina prekursora amiloida u mozgu oboljelom od Alzheimerove bolesti. Brain Res Mol Brain Res 2004;122:1- 9.

111.Tan S, Sohrabi HR, Weinborn M, Tegg M, Bucks RS, Taddei K, et al. Učinci dodatka testosterona na odvojene kognitivne domene kod kognitivno zdravih starijih muškaraca: metaanaliza trenutnih randomiziranih kliničkih ispitivanja. Am J Geriatr Psychiatry 2019;27:1232-46.

112. Gluhm S, Goldstein J, Loc K, Colt A, Liew CV, Corey-Bloom J. Kognitivna izvedba na mini pregledu mentalnog stanja i Montrealskoj kognitivnoj procjeni tijekom životnog vijeka zdrave odrasle osobe. Cogn Behav Neurol 2013;26:1-5.

113. Jayaraman A, Christensen A, Moser VA, Vest RS, Miller CP, Hattersley G, et al. Selektivni modulator androgenog receptora RAD140 djeluje neuroprotektivno u uzgojenim neuronima i muškim štakorima oštećenim kainatom. Endocrinology 2014;155:1398-406.

114. Asih PR, Tegg ML, Sohrabi H, Carruthers M, Gandy SE, Saad F, et al. Višestruki mehanizmi koji povezuju dijabetes tipa 2 i Alzheimerovu bolest: testosteron kao modifikator. J Alzheimers Dis 2017;59:445-66. 115. Coulbault L, Ritz L, Vabret F, Lannuzel C, Boudehent C, Nowoczyn M, et al. Koncentracije tiamina i fosfatnih estera u punoj krvi i serumu bolesnika s poremećajem konzumacije alkohola: odnos s kognitivnim nedostatkom. Nutr Neurosci 2021;24:530-41.

116. Jia RX, Liang JH, Xu Y, Wang YQ. Učinci tjelesne aktivnosti i vježbanja na kognitivnu funkciju bolesnika s Alzheimerovom bolešću: meta-analiza. BMC Geriatr 2019;19:181.

117.Yu F, Vock DM, Zhang L, Salisbury D, Nelson NW, Chow LS, et al. Kognitivni učinci aerobne vježbe u Alzheimerovoj bolesti: pilot randomizirano kontrolirano ispitivanje. J Alzheimers Dis 2021;80:233-44.

118. Valenzuela PL, Castillo-García A, Morales JS, de la Villa P, Hampel H, Emanuele E, et al. Prednosti tjelovježbe kod Alzheimerove bolesti: najnovija znanstvena dostignuća. Aging Res Rev 2020;62:101108.