Imunološka memorija u starenju: široka perspektiva koja pokriva mikrobiotu, mozak, metabolizam i epigenetiku 3

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

Međudjelovanje metabolizma i imunološke memorije

Metabolizam i metabolička upala ključni su procesi koji utječu i postaju pod utjecajem starenja. Metaboličke bolesti kao što su dijabetes melitus tipa 2, kardiovaskularne bolesti i pretilost također se smatraju bolestima povezanima sa starenjem. Ta su stanja popraćena kroničnom upalom, nazvanom metaflammation, koja je potaknuta viškom hranjivih tvari. Iako okidači mogu varirati, mehanizmi koji leže u osnovi metaupale i upale prilično su slični.

Mitohondrijska disfunkcija, nakupljanje ostarjelih stanica i staničnih ostataka te hiperaktivacija urođenih imunoloških odgovora, poput inflamasoma, doprinose oba procesa [120]. Stoga je ključno razumjeti međudjelovanje između staničnog starenja, metabolizma i upale u kronološkom starenju i metaboličkih bolesti povezanih sa starenjem kako bi se one vratile.

Metabolizam T stanica

Mirne T stanice uglavnom koriste kataboličke procese, dok se aktivirane stanice oslanjaju na anaboličke procese kako bi podržale proizvodnju i proliferaciju proteina. Stanice trebaju aktivirati kritičnu serin/treonin kinazu, metu rapamicina u sisavaca (mTOR), kako bi inducirale anaboličke putove [121]. Dok potiče rast i proliferaciju, mTOR također regulira transport glukoze i glikolizu.cistanche tubulosa doziranje redditGlikoliza je jedan od glavnih putova za stvaranje energije. Iako nije energetski učinkovit ——samo 2 molekule adenozin trifosfata (ATP) mogu se generirati iz jedne molekule glukoze—generira energiju vrlo brzo, što je od koristi za aktivne i proliferirajuće T-stanice[122]. Preradom glukoze nastaje ATP, NADH i piruvat. Piruvat se zatim pretvara u laktat i izvozi kao mliječna kiselina u slučaju glikolize ili na drugi način transportira u mitohondrije za oksidativnu fosforilaciju (OXPHOS).

Kliknite ovdje da saznate više

OXPHOS je mnogo učinkovitiji bioenergetski put, koji proizvodi 36 molekula ATP-a iz svake molekule glukoze [123]. U ovom slučaju, piruvat se pretvara u acetil-CoA i ulazi u ciklus trikarboksilne kiseline (TCA ciklus), koji je povezan s lancem prijenosa elektrona (TCA) preko donora elektrona NADH i FADH2. Ciklus TCA može se nadopuniti aminokiselinama i oksidacijom masnih kiselina. Oksidaciju masnih kiselina (FAO) uglavnom koriste stanice s niskim energetskim zahtjevima i igra ključnu ulogu u pamćenju CD8 i razvoju CD4 plus Treg [124]. Aktivirane T-stanice reguliraju svoj unos glutamina i izvode glutaminolizu da bi dale -ketoglutarat, koji ulazi u TCA ciklus.

Dodatno, metaboliti TCA ciklusa mogu regulirati imunološke funkcije na druge načine osim proizvodnje energije. Na primjer, acetil-CoA djeluje kao ključni kofaktor za acetilaciju histona [125]. U aktiviranim T stanicama, acetil-CoA je potreban za proizvodnju IFNy kroz acetilaciju histona [126]. Acetil-CoA također doprinosi acetilaciji mitohondrijskih proteina [127], što ima goleme funkcionalne posljedice za urođene i adaptivne imunološke stanice [128].

Umirujuće naivne T-stanice zadovoljavaju svoje energetske potrebe s OXPHOS-om [129].cistanche แอ ม เว ย์IL-7 i TCR signalizacija bitna je za njihovu metaboličku regulaciju i preživljavanje [130, 131]. Kada se T-stanice aktiviraju, javlja se trenutna potreba za energijom za efektorske funkcije i stvaranje biomase. Stanice reguliraju transportere poput transportera glukoze 1 (GLUT1) i uključuju se u aerobnu glikolizu, promičući proizvodnju citokina putem putova, kao što su osovina fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K)-AKT-mTOR i mitogenom aktivirane protein kinaze (MAPK) signalizacija[132]. Glikolitički prekidač potreban je za efektorske funkcije, npr. proizvodnju IFNy, ali nije neophodan za proliferaciju [133]. OXPHOS se također može koristiti za proliferaciju i preživljavanje. Iako se aktivirane T-stanice funkcionalno oslanjaju na glikolizu, OXPHOS sigurno nije nepotreban: kada je OXPHOS inhibiran oligomicinom, aktivacija i proliferacija T-stanica su blokirani [133].

Iako se oslanjaju na OXPHOS i FAO u stanju mirovanja, memorijske T stanice moraju brzo i učinkovito odgovoriti na susret s antigenom. Stoga se mogu prijeći na glikolizu brže nego naivne T-stanice[134]. Veća mitohondrijska masa i snažan rezervni respiratorni kapacitet mitohondrija povezani su s ovom bioenergetskom prednošću [135, 136]. Dodatno, fuzija mitohondrija ključna je za razvoj i funkciju memorijskih T stanica [137].

Utjecaj starenja na metabolizam T stanica

Povećana aktivnost p38 MAPK jedna je od karakteristika senescentnih T stanica. Inhibicija p38 poboljšava aktivnost telomeraze, proliferaciju, autofagiju i sposobnost mitohondrija, na način neovisan o mTOR[17]. Inhibicija MAPK također pojačava odgovore T stanica i protutijela kod starih miševa cijepljenih protiv gripe[138].

Bolesnici s mutacijama povećanja funkcije u PI3K imaju osiromašene naivne T-stanice, ali nakupljanje senescentnih efektorskih stanica, baš kao i kod starijih [139]. Inhibiranje aktivnosti mTOR-a s liječenjem rapamicinom djelomično vraća fenotip starenja u ovih bolesnika. Stoga se preaktivno PI3K/AKT/mTOR signaliziranje predlaže kao jedan od pokretača starenja T stanica.

Stare naivne T-stanice imaju veću mitohondrijsku masu, ali zanimljivo, manji respiratorni kapacitet mitohondrija, vjerojatno zbog regulacije transkripcije gena respiratornog lanca [140]. Nadalje, enzimi metabolizma s jednim ugljikom su manjkavi u starim naivnim T stanicama, a suplementacija formatom i glicinom, metabolitima s jednim ugljikom, poboljšava preživljavanje i aktivaciju stanica [14].

Autofagija je važna za stvaranje memorije T stanica, a indukcija autofagije spermidinom poboljšava odgovor CD8 plus T stanica protiv cijepljenja protiv gripe kod starih miševa [142]. CD4 plus memorijske T stanice starijih osoba pokazuju pojačanu oksidativnu fosforilaciju, proizvodnju reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) i oksidaciju masnih kiselina [143].bioflavonoidiTakođer imaju veću ekspresiju Sirtuina 1 (SIRT1), NAD-ovisne deacetilaze, u usporedbi s mlađim stanicama. SIRT1 i AMPK, dvije važne molekule koje osjećaju hranjive tvari i negativni regulatori mTOR-a, pozitivno utječu jedna na drugu [144]. Za razliku od CD4 plus memorijskih stanica, terminalno diferencirane memorijske CD8 plus CD28-T stanice povezane sa starenjem imaju visok glikolitički kapacitet, koji je povezan s njihovom smanjenom ekspresijom SIRTI [145].

CD8 plus TEMRA stanice imaju veću ekspresiju gena povezanih s glikolizom i glutaminolizom i veći skup ATP-a u usporedbi s naivnim i EM stanicama[146]. Unatoč pojačanoj glikolitičkoj transkripciji u TEMRA stanicama, razine bazalne glikolize slične su onima u naivnim i EM stanicama. Poput EM stanica, TEMRA stanice mogu brzo povećati glikolizu i OXPHOS nakon aktivacije [146]. Što se tiče funkcije, TEMRA stanice su sposobne za citotoksičnost i proizvodnju citokina, unatoč njihovom stanju starenja i oštećenoj funkciji mitohondrija [17, 36].

Dugotrajna infekcija CMV-om, za koju je poznato da potiče imunosenescenciju, također mijenja stanični metabolizam T stanica, povećavajući unos glukoze, potičući glikolizu, restrukturiranje lipidnih splavi i ometajući metabolizam kolesterola [147, 148]. Osim toga, kronična upala zbog cjeloživotnog CMV-a. infekcija remeti stanice gušterače i povećava rizik od dijabetesa tipa 2 u starijih [149].

Metabolizam B stanica

Metabolički putovi koji reguliraju T stanice također su bitni za funkciju B stanica, iako nije bilo mnogo istraživanja o metabolizmu B stanica. Kada se B stanica aktivira nakon prepoznavanja antigena uz pomoć BCR i T stanica, ona aktivira PI3K/AKT/mTOR signalizaciju [150]. Baš kao i aktivirane T stanice, aktivirane B stanice trebaju brzu proizvodnju energije za povećanje biomase i proliferaciju. Kao rezultat toga, povećava se unos glukoze i glutamina, zajedno s potrošnjom kisika, OXPHOS-om i remodeliranjem mitohondrija [151]. OXPHOS i opskrba TCA ciklusa s glutaminom predloženi su kao kritični bioenergetski putevi za rast i funkciju B stanica, dok je glukoza bila nepotrebna [152].

Studija je pokazala da aktivirane B-stanice imaju više mitohondrija, ali slične količine mitohondrijske DNA, što ukazuje da nakon aktivacije dolazi do fisije naivnih mitohondrija B-stanica s više nukleoida, a ne replikacije mitohondrija [152]. Druga studija sugerira da mitohondrijsko preoblikovanje i razine ROS određuju sudbinu aktiviranih B stanica. Stanice s povećanom mitohondrijskom masom i višim razinama ROS-a nakon aktivacije predodređene su za rekombinaciju klase, dok stanice sa smanjenom mitohondrijskom masom prolaze kroz diferencijaciju plazma stanica[153].

Energetske potrebe aktiviranih B stanica u GC-u često se mijenjaju [154].koliko cistanche uzetiU hipoksičnoj svijetloj zoni stanice troše manje kisika i više su glikolitične. mTORC1 ovdje nije neophodan za regulaciju glikolize, ali je kritičan, zajedno s c-Myc, za pozitivnu selekciju stanica i migraciju u tamnu zonu. za proliferaciju i somatsku hipermutaciju [155,156].

Cistanche može spriječiti starenje

Nakon sazrijevanja GC, kada se stanica diferencira u memorijske B stanice, metaboličko stanje postaje mirnije s dominantnim OXPHOS-om. Međutim, moguća je brza ponovna aktivacija mTORC1 i glikoliza za kasniju diferencijaciju u plazmablaste koji proizvode antitijela[157]. Nadalje, memorijske B stanice imaju visoku bazalnu autofagiju, koja je neophodna za njihov opstanak do susreta s antigenom [158,159].

GC također proizvode dugotrajne plazma stanice, koje mogu proizvesti tisuće antitijela u sekundi. To je, naravno, visoko energetski zahtjevno. mTORC1 je bitan za stvaranje plazma stanica i sintezu antitijela [160]. Plazma stanice imaju visoku razinu unosa glukoze, ali se većina glukoze koristi za glikozilaciju proteina [161]. Ipak, preživljavanje i proizvodnja antitijela plazma stanica bili su oslabljeni kada je glukozni prijenosnik glutea izbrisan [162]. Također, mitohondrijski uvoz piruvata, koji se osigurava glikolizom, kritičan je za dugoročno održavanje plazma stanica [161].

Konačno, B1 B stanice koje žive u tkivima aktivnije su u glikolizi i OXPHOS od ostalih B stanica, klasičnih B stanica koje proizvode antitijela i memorijskih B stanica. Osim toga, autofagija je kritična za funkciju mitohondrija i samoobnavljanje B1 stanica [163].

Utjecaj starenja na metabolizam B stanica

Manje je literature o tome kako je metabolizam B stanica reguliran i kako funkcioniraju kako organizmi stare. Studija je pokazala da B stanice koje izlučuju antitijela starijih osoba imaju nižu ekspresiju SIRTI, a više razine SIRT1 povezane su s boljim odgovorom antitijela na više sojeva virusa influence [164]. Također, naivne i aktivirane B stanice starijih osoba imale su nešto manji glikolitički kapacitet i upečatljivije smanjenje OXPHOS-a. Kod miševa, starije B stanice imale su slične stope glikolize i OXPHOS-a kao i njihove mlade kopije, ali nisu mogle dodatno povećati OXPHOS nakon stimulacije[165]. . Međutim, stanice su mogle regulirati glikolizu kako bi zadovoljile svoje potrebe za energijom.

Leptin, proupalni hormon koji izlučuju adipociti, veći je u cirkulaciji pretilih osoba [166]. Među osobama koje nisu pretile, koncentracije leptina su nevjerojatno više kod starijih [167]. Obilje leptina u serumu također je pozitivno povezano s slabošću[168]. Nakon izlaganja leptinu, B stanice mladih mršavih pojedinaca pokazuju sličan profil kao B stanice starijih mršavih i mladih pretilih pojedinaca u pogledu transkripcijskog profila i izlučivanja protutijela[167]. Leptin također smanjuje proizvodnju antitijela specifičnih za influencu iz B stanica in vitro. Poznato je da pretilost smanjuje odgovor B stanica na cijepljenje, a studije pokazuju da bi leptin mogao biti djelomično odgovoran za to [169].

Dodatno, posttranskripcijska glikozilacija protutijela modulira njihovu funkciju, a promijenjeni obrasci glikozilacije povezani su sa starenjem [170,171]. 4-Aktivnost galaktoziltransferaze raste s godinama [172], što bi imalo funkcionalne posljedice, iako još neistražene.

Metabolizam u treniranom imunitetu

Metaboličko reprogramiranje jedan je od ključnih mehanizama na kojima se temelji trenirani imunitet (također poznat kao urođena imunološka memorija), zajedno s remodeliranjem kromatina. Zapravo, metaboličke promjene mogu potaknuti epigenetske promjene budući da određeni metaboliti, npr. acetil-CoA, mogu regulirati epigenetske enzime[173]. Fumarat je jedan primjer metabolita TCA koji pokreću epigenetske promjene. On sam može inducirati istrenirani imunitet, a njegovo nakupljanje tijekom ovog procesa inducira trimetilaciju histona 3 lizina 4 na promotorima IL-6 i TNF [104]. To je zbog fumarata koji inhibira aktivnost histon demetilaze KDM5 specifične za lizin.

AKT/mTOR/HIFl put je najkritičniji put za indukciju aerobne glikolize u -glukanom treniranim monocitima[174]. Suprotno treniranom imunitetu izazvanom -glukanom, BCG pojačava ne samo glikolizu nego i OXPHOS [175]. Glutaminoliza i sinteza kolesterola drugi su ključni metabolički putevi za trenirani imunitet induciran -glukanom[104]. Prekid tih putova blokira te procese in vitro i in vivo. BCG također inducira glutaminolizu, a dostupnost glutamina je važna za trenirani odgovor [175].

Sama sinteza kolesterola nije bitna za trenirani imunitet, već nakupljanje međuproizvoda mevalonata. Blokiranje stvaranja mevalonata inhibira trenirani imunitet, dok sam mevalonat može inducirati trenirani imunitet u monocitima putem aktivacije receptora inzulinu sličnog faktora rasta 1 (IGF1) i mTOR [176].što je cistancheNadalje, promjene u glikolizi i mevalonatnim putovima opažene su ne samo u monocitima već i u HSPC-ima[108].

oxLDL, nemikrobni induktor urođene imunološke memorije, regulira i glikolizu i potrošnju kisika, a visoka dostupnost glukoze dodatno pojačava istrenirani imunološki odgovor[103]. Slično, trenirani imunitet izazvan kateholaminom prati povećana glikoliza i potrošnja kisika. Važno je napomenuti da se određeno metaboličko ponovno ožičenje može razlikovati za različite induktore urođene imunološke memorije. Na primjer, stimulacija aldosteronom nije povezana s povišenom glikolizom ili OXPHOS-om, već ovisi o sintezi masnih kiselina [177].

Do sada, uvježbani imunološki odgovori i povezana metabolička stanja nisu karakterizirani u kontekstu starenja. Međutim, nekoliko tekućih velikih studija BCG cijepljenja kod starijih osoba uskoro će rasvijetliti učinke treniranog imuniteta izazvanog BCG-om na metabolizam ostarjelih imunoloških stanica (NCT04537663, NCT04417335).

Uloga epigenetskih promjena u imunološkom pamćenju

Epigenetske promjene uključuju modifikacije histona i metilaciju DNA koje reguliraju način rada gena. Ove promjene su dinamične i utječu na sve stanice i tkiva tijekom života. Okoliš i stil života, kao i starenje, mogu dovesti do dramatičnih epigenetskih promjena. U svrhu ovog pregleda, usredotočit ćemo se na to kako epigenetske modifikacije ovisne o dobi mijenjaju urođenu i adaptivnu imunološku memoriju.

Metilacija DNA u adaptivnom imunitetu

Metilacija DNA je najobilnija epigenetska modifikacija koja se događa prijenosom metilne skupine na 5. ugljik citozina [178]. DNK metilacija ne ukazuje uvijek na slabiju ekspresiju gena; međutim, metilacija u promotorima gena općenito je povezana sa slabim vezanjem TF i smanjenom transkripcijom[179]. Biološki spol, genetička podloga, okolišni čimbenici i dob utječu na profil metilacije DNA [180]. Među tim čimbenicima, metilacija ovisna o dobi vrlo je dobro okarakterizirana. Zanimljivo je da su razvijeni različiti matematički modeli za predviđanje biološke starosti na temelju razina metilacije određenih CpG mjesta iz različitih tkiva ili stanica [180-182].

Starost je povezana s progresivnim gubitkom metilacijskih oznaka na DNA [183], iako se abnormalni obrasci hipermetilacije također opažaju u nekim promotorima gena [184]. Promjene u krajoliku metilacije su Gubitak CD28 kostimulirajućeg proteina u CD4 plus T stanicama jedan je od dobro karakteriziranih znakova starenja, što dovodi do oslabljene aktivacije i diferencijacije T stanica. Usporedba profila metilacije CD28 plus i CD28"l T stanica otkrila je 296 različito metiliranih gena povezanih sa slabim TCR signaliziranjem i citotoksičnim odgovorom[194]. Nadalje, ekspresija gena uključenih u aktivaciju inflamasoma bila je veća u CD28nul T stanicama, što sugerira da te stanice imaju više stanje prije aktivacije. Druga studija je objavila da povećana metilacija na BACH2 lokusu CD4 plus T stanica u srednjim i starijim dobnim skupinama rezultira nižom ekspresijom BACH2 [195].BACH2 ima regulatornu ulogu u imunološkom odgovora, modulirajući diferencijaciju CD4 plus T stanica i kontrolirajući upalu [196] Sveukupno, promjene u obrascima metilacije DNA pridonose CD4 plus T stanicama koje postaju sve upalnije u starijih osoba.

Nekoliko je studija rasvijetlilo profil metilacije DNA B stanica tijekom aktivacije i bolesti [197-200]; međutim, tek treba znati jesu li B stanice zahvaćene promjenama metilacije koje ovise o dobi.

Histonske modifikacije u adaptivnom imunitetu

N-terminalni histonski repovi su mete za post-translacijske enzimske modifikacije uključujući acetilaciju, metilaciju, fosforilaciju, ubikvitilaciju i sumoilaciju [201]; međutim, ovaj pregled će se usredotočiti na metilaciju i acetilaciju, koje su najbolje karakterizirane promjene koje reguliraju strukturu histona. Metilne skupine histonu dodaju histon metiltransferaze, a uklanjaju ih histon demetilaze [202]. Trimetilacija histona 3 lizina 4 (H3K4me3), histona 3 lizina 36 (H3K36) i histona 3 lizina 79 (H3K79) povezana je s otvorenim i aktivno transkribiranim regijama [203]. S druge strane, mono-metilacija histona 3 lizina 9 (H3K9me), histona 3 lizina 27 (H3K27me) i histona 4 lizina 20 (H4K20me) povezana je sa zatvorenim i neaktivnim regijama kromatina. Nadalje, acetilacija histona povezana je s olabavljenom strukturom kromatina i povećanom transkripcijom gena [204]. Histon acetiltransferaze kataliziraju acetilaciju lizina, dok histon deacetilaze (HDAC) poništavaju modifikaciju [205]. Posttranslacijske modifikacije histona ne utječu samo na dostupnost i transkripciju gena, već također moduliraju alternativno spajanje, replikaciju DNA i popravak [206]. Histoni i epigenetske oznake na histonima prolaze kroz prijelaze sa starenjem. HSC iz starih miševa imaju više H3K4me3 i H3K27me3 vrhova u usporedbi s mladim HSC [186]. Osim toga, ekspresija FLT3, jednog od regulatora CLP, smanjena je zbog H3K27me3 u starim HSC, što ukazuje na vezu između slabog potencijala limfoidne diferencijacije HSC-a u starijih osoba. Opsežna studija provedena na mladim i starim monozigotnim blizancima pokazala je da modifikacije kromatina tijekom starenja nisu nasljedne [207]. Štoviše, profili modifikacije histona su u određenoj mjeri homogeni kod mladih pojedinaca i heterogeni među starijim subjektima. Heterogenost u modifikacijama histona uočena je između pojedinaca i tipova stanica kod starijih osoba.

Epigenetske promjene jedan su od temeljnih uzroka glavnih defekata vidljivih u CD8 plus T stanicama starijih osoba. Više zatvorenih regija kromatina uočeno je u regijama pojačivača i promotora gena povezanih s signalizacijom T stanica u starijih u usporedbi s mladima [208]. Nadalje, -7R, u memorijskim CD8 plus T stanicama, jedan je od glavnih gena povezanih s višestrukim zatvorenim vrhovima kromatina u starijih osoba. Budući da IL-7 osigurava homeostazu i održavanje T i B stanica, loša signalizacija IL-7 kod starijih osoba može biti temeljni razlog za oslabljeni adaptivni imunološki odgovor [209]. Nadalje, naivne CD8 plus stanice u starijih osoba imaju manju dostupnost kromatina na promotorima gena povezanih sa slabim vezanjem nuklearnog respiratornog faktora 1 (NRF1)[140]. Uzimajući u obzir ulogu NRF1 u oksidativnoj fosforilaciji, smanjena aktivnost kromatina mogla bi djelomično objasniti poremećeni metabolizam CD8 T stanica u starijih osoba[210]. Drugi značajni nalazi studije su da su otvorene regije kromatina povezane s profilom memorijskih stanica, a dostupnost promotora je smanjena kod starijih osoba.

Kao što je spomenuto u odjeljku o metilaciji DNK, smanjenje ekspresije BACH2 povezano sa starenjem opaženo je u CD4 plus T stanicama. Drugi mehanizam koji dovodi do niže transkripcije gena BACH2 uzrokovan je nedostatkom menina uočenim u imunološkom starenju [211]. Menin inducira ekspresiju BACH2 vežući se za njegov lokus i održavajući acetilaciju histona. Smanjeno vezanje menina na BACH2 lokus i posljedično smanjena ekspresija BACH2 doprinosi imunooslabljenju u CD4 plus T stanicama. Studija koja je istraživala epigenetske promjene u prekursorima B stanica kod starih i mladih miševa povezala je te promjene s ekspresijom gena [212]. Otkrilo je da stare pre-B stanice pokazuju gubitak H3K4me3 na promotorskom mjestu supstrata 1 inzulinskog receptora (IRSI), što je povezano s nižom transkripcijom. Budući da je inzulinska signalizacija neophodna za razvoj B stanica u koštanoj srži [213], smanjena inzulinska signalizacija faktora rasta (IGF) može dovesti do nedostataka u razvoju B stanica.

Epigenetsko reprogramiranje kao obilježje uvježbanog imuniteta

Jasan epigenetski profil regulira uvježbane imunološke odgovore nakon prvog insulta. Kao rezultat određenih infekcija ili stimulacija, početne stanice podvrgavaju se epigenetskom reprogramiranju koje im omogućuje snažniji odgovor na heterolognu infekciju olakšavanjem transkripcije gena povezanih s upalom i metabolizmom [106].

H3K4me3 je prva karakterizirana epigenetska oznaka u monocitima nakon tretmana -glukanom [91]. Daljnja analiza otkrila je da su pikovi H3K4me3 obogaćeni na promotorskim mjestima gena TNF, IL6, IL18, DESTINY i MYD88, što ukazuje da su transkripcije gena aktivnije u tim regijama. Uz to, povećani H3K27ac je dobro karakterizirana histonska oznaka u treniranim stanicama, potičući glikolizu i aktivaciju puta PI3K/AKT[174, 214]. Osim obogaćivanja H3K4me3 i H3K27ac, smanjeni H3K9me3 pronađen je u promotorima gena povezanih s proizvodnjom citokina i glikolizom[175]. Budući da je H3K9me3 represivna oznaka, smanjena trimetilacija sugerira prisutnost otvorenih regija kromatina. Ove studije pokazuju da su istrenirani imunološki odgovori modulirani epigenetskim modifikacijama koje olakšavaju pojačane odgovore citokina i specifične metaboličke promjene. Istrenirane stanice dijele zajednički epigenetski profil; međutim, različiti podražaji mogu dovesti do manjih jedinstvenih epigenetskih promjena.

Infekcije i određene stimulacije ostavljaju tragove na profilu metilacije DNA, kao i na histonima, urođenih imunoloških stanica [215]. Studije pokazuju ulogu metilacije DNA u odgovoru protiv mikobakterija nakon BCG cijepljenja, razlikujući osobe koje su odgovorile od onih koje nisu odgovorile [216,217]. Osobe koje su odgovorile na BCG cijepljenje karakterizirane su smanjenom metilacijom DNA na promotorima upalnih gena [216]. Međutim, još uvijek se istražuje ima li (de)metilacija DNA izravnu ulogu u razvoju nespecifičnih zaštitnih odgovora.

Kao i kod odraslih, istrenirani imunitet je moduliran modifikacijama histona kod starijih osoba. Giamarellos-Bourboulis i suradnici nedavno su pokazali da je povećana proizvodnja citokina nakon BCG cijepljenja kod starijih osoba popraćena acetilacijom H3K27 na promotorskim regijama gena TNF i IL6 [113]. Međutim, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se usporedile epigenetske razlike nakon razvoja urođenog imunološkog pamćenja između odraslih i starijih osoba i istražilo kako starenje utječe na epigenetske oznake u kontekstu treniranog imuniteta.

Probavna mikrobiota koja modulira imunološku memoriju

Starenje uzrokuje promjene u cijelom ljudskom tijelu, a trilijuni mikroba koji tamo žive nisu izuzeci. Sastav i raznolikost crijevne mikrobiote dinamički se mijenjaju u djetinjstvu, ostaju relativno stabilni tijekom odrasle dobi i počinju opadati sa starošću [218].

Interakcije mikrobiote i adaptivnog imunološkog sustava

Crijevna mikrobiota ima ključnu ulogu u obrazovanju adaptivnog imunološkog sustava induciranjem određene razine imunološkog odgovora i finim podešavanjem upale. Na primjer, Bacteroides fragilis, komenzal u crijevima, pojačava i regulira diferencijaciju CD4 plus T stanica u T pomoćnike 1 (Th1) i Th2[219]. U prisutnosti crijevnih bakterija i TGF-a, naivne CD4 plus T stanice postaju Tregs, proizvodeći IL-10 za održavanje imunološke homeostaze. S druge strane, Tregs i Th17 stanice u limfoidnim folikulima crijeva induciraju promjenu klase B stanica, što rezultira izlučivanjem IgA [220,221]. Izlučivanje IgA, IgM i IgG povezano s mikrobiotom iz B stanica također se događa putem TLR signalne aktivacije bez pomoći T stanica [22].

Prilagodljivi imunološki sustav može ograničiti upalni odgovor protiv komenzalnih crijevnih mikroba posredovan urođenim imunološkim sustavom. IgA koji proizvode B stanice objašnjava se kao dio održive interakcije domaćina i mikroba, kontrolirajući upalni odgovor protiv korisnih mikroorganizama [223]. Osim toga, intestinalne Treg stanice izražavaju TCR za crijevne antigene, kao što su metabolički produkti i komenzali, dok drugi Tregovi u tijelu izražavaju TCR za vlastite antigene [224]. Na taj način, intestinalni Tregovi suzbijaju imunološke odgovore protiv crijevnih antigena i igraju imunoregulatornu ulogu. ulogu u crijevima.

Kako mikrobiota upečatljivo oblikuje razvoj adaptivnog imunološkog sustava također je pokazano kod miševa bez klica: nedostatak mikrobnih vrsta u crijevima karakteriziran je defektima u razvoju sekundarnog limfoidnog tkiva [225], niskom produkcijom IgA [226] i smanjenim Th17 stanice i Tregs [227]. Treba napomenuti da masne kiseline kratkog lanca (SCFA) koje proizvode mikrobne vrste u crijevima uvelike doprinose razvoju i odgovorima imunološkog sustava [228].

Zdrav sastav crijevne mikrobiote važan je u zaštiti pojedinaca od bolesti. Kao primjer, IL-10 koji izlučuje IgA plus plazma stanice i plazmablasti koji potječu iz crijeva daju otpornost na eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis izazvan u miševa [229]. Druga je studija objavila da crijevna mikrobiota štiti od respiratornih infekcija izazvanih S.pneumoniae i K. pneumoniae induciranjem lučenja GM-CSF-a i IL-17A [230].

Uloga disbioze u starenju

Učestalost crijevne disbioze, neravnoteže mikrobnih vrsta, raste s godinama i povezana je s brojnim zdravstvenim problemima [231]. Međutim, nejasno je utječu li stanične i molekularne promjene imunoloških stanica tijekom starenja na sastav i funkcioniranje crijevne mikrobiote ili disbioza povezana sa starenjem izaziva defektne imunološke odgovore. Vjerojatno je da su oboje istodobno istiniti, ali bolje razumijevanje interakcije crijevne mikrobiote i imunološkog sustava potrebno je za rješavanje ovog pitanja.

Kako pojedinci stare, smanjenje određenih korisnih vrsta bakterija, kao što je Bifidobacterium, zamjenjuje se rastom patogenih vrsta, tj. Enterobacteriaceae [232]. Smanjenje Firmicutes i povećanje Proteobacteria također su prijavljeni u starijih ljudi [233]. Osim toga, disbioza crijeva povezana je s nekoliko bolesti povezanih sa starenjem, uključujući pretilost [234], dijabetes tipa 2 [235], Alzheimerovu bolest [236] i povećanu učestalost infekcija [237-239]. Rizik od razvoja raka također je veći u starijih osoba zbog kronične upale povezane s disbiozom, oslabljene fagocitoze senescentnih i uspavanih tumorskih stanica i oslabljene aktivacije tumor-specifičnih CD8 plus T stanica [240].

Također je predloženo da je disbioza glavni razlog za razne patologije povezane sa starenjem i preranu smrt kod starijih osoba izazivanjem prekomjerne upale i nekoliko komplikacija, uključujući propusna crijeva i smanjene funkcije gastrointestinalnog trakta [228]. U skladu s tim, određeni sastav i raznolikost mikrobnih vrsta povezani su sa zdravljem, kondicijom i povećanim preživljavanjem starijih osoba [241,242]. Nedavna studija otkrila je da zdrave starije osobe doživljavaju poseban pomak u sastavu svoje mikrobiote, dok taj pomak nedostaje kod slabijih starijih osoba [242]. Nadalje, visoka zastupljenost Bacteroidesa tijekom starenja korelira sa smanjenom stopom preživljavanja tijekom 4-godišnjeg praćenja. Drugi noviji rad s 15 godina praćenja objavio je da je brojnost Enterobacteriaceae značajno povezana sa smrtnim slučajevima povezanim s gastrointestinalnim i respiratornim uzrocima u starijih osoba [243].

Disbioza može dovesti do oštećenja integriteta crijevne barijere, što rezultira translokacijom bakterijskih vrsta u tkiva domaćina. Te bakterije stvaraju upalu regrutiranjem neutrofila i diferenciranih Th17 stanica [244]. Na primjer, translokacija gram-pozitivnog patobionta E.gallinarum koja je posljedica defekata u crijevnoj barijeri inducira Th17 odgovor i proizvodnju autoantitijela [245].

Akkermansia je koristan komenzal za koji se pokazalo da štiti integritet crijevne barijere [228] i pojačava odgovore protutijela i T stanica [246]. Gubitak Akkermansije povezan je s inzulinskom rezistencijom u starijih primata i miševa [247. Smanjena količina butirata i Akkermansia povećavaju curenje iz crijeva, što zauzvrat povećava proupalne reakcije.

Studija na ljudima, s druge strane, izvijestila je da je Akker-manija češća u starijih osoba [248]. Nadalje, Akkermansia je bila u značajnoj korelaciji sa serumskim IgA i CD8 plus T stanicama te u negativnoj korelaciji s CD4 plus T stanicama kod starijih ljudi. Bacteroidetes, kojih je manje u izobilju kod starijih osoba, bile su u pozitivnoj korelaciji s razinama IgG u serumu i brojem CD4 plus T stanica u srednjoj dobnoj skupini. Zaključno, ova studija naglašava odnos između adaptivnog imunološkog sustava i sastava crijevne mikrobiote, iako izravna veza između njih nedostaje.

Mikrobiota također utječe na tijek bolesti i odgovore na cjepiva kod starijih osoba. Iako je antivirusna terapija za virus humane imunodeficijencije (HIV) uspješna i produljuje očekivani životni vijek pacijenata, stariji HIV plus ljudi više pate od komorbiditeta u usporedbi sa starijim osobama s HIV-om. HIV plus starije osobe imaju manje CD4 plus T stanica i više CD8 plus T stanica nego HIV osobe starije od 55 godina [249]. Osim toga, obilje Prevotelle u crijevima značajno je veće kod pojedinaca s niskim brojem CD4 plus T stanica. Prevotella se ranije povezivala s kardiovaskularnim bolestima [250], ali još nije jasno kako djeluje na imunološki sustav. Promjene crijevne mikrobiote ovisne o dobi vjerojatno će pridonijeti slabom imunološkom odgovoru nakon cijepljenja [251]. Neke su studije izvijestile da dodaci probiotika povećavaju titar protutijela nakon cjepiva protiv gripe kod starijih osoba [252-255], dok je nekoliko studija pokazalo ograničen učinak ili nikakav [87,256,257]. Varijacije u rezultatima mogu biti posljedica više čimbenika, uključujući veličinu uzorka, vrstu probiotika i put dostave. Unatoč tome, studije snažno upućuju na to da neravnoteže u mikrobioti uzrokuju oslabljen imunološki odgovor, a vraćanje zdravog sastava moglo bi biti korisno za bolji odgovor na cjepivo kod starijih osoba.

Indukcija urođene imunološke memorije crijevnom mikrobiotom

Kao adaptivne imunološke stanice, članovi urođenog imunološkog sustava blisko surađuju s crijevnom mikrobiotom. Nekoliko studija sugerira da bi mikrobiota mogla regulirati razvoj imunološkog pamćenja pripremanjem ili toleriranjem stanica mikrobnim antigenima i SCFA. Na primjer, -glukan, komponenta stanične stijenke gljivica, i BCG djeluju kroz signalne putove Dectin-1, odnosno NOD2 [91,100]. Budući da se dektin-1 i Nod-slični receptori (NLR) nalaze na različitim tipovima stanica u crijevima, uključujući neimune stanice, moguće je pretpostaviti da te stanice razvijaju imunološku memoriju zbog svoje izloženosti crijevnom mikrobiomu . Podržavajući ovaj argument, pokazalo se da fragmenti peptidoglikana dobiveni iz crijevne mikrobiote pokreću urođeni imunološki sustav, promičući sposobnost ubijanja neutrofila [258].

Nadalje, pokazalo se da crijevna mikrobiota inducira mijelopoezu kako bi zaštitila miševe od infekcije [259], slično povećanju broja mijeloidnih preteča u koštanoj srži miševa nakon trenirane indukcije imuniteta primjenom -glukana [108]. Druge komponente dobivene iz mikrobiote, poput lipopolisaharida (LPS), flagelina i -glukana, također bi mogle potaknuti trenirani imunitet u crijevima, iako je doza podražaja kritična za imunološku memoriju ili odgovor tolerancije [260]. Kao što je prije spomenuto, trenirani imunitet je posredovan opsežnim metaboličkim i epigenetskim programiranjem. Molekule i metaboliti koje proizvode komenzalni crijevni mikrobi i sami mikrobi sposobni su inducirati takve promjene u urođenim i adaptivnim imunološkim stanicama [261]. Na primjer, unatoč tome što uzrokuje povećanje antimikrobne aktivnosti, butirat koji proizvode crijevni mikrobi ima učinke suprotne uvježbanom imunitetu u makrofagima, što vjerojatno proizlazi iz smanjene aktivnosti mTOR i inhibicije HDAC3 [262].

Važno je napomenuti da su neimune stanice, npr. fibroblasti [263], epitelne stanice [264] i intestinalne stromalne stanice (ISC) [265] također sposobne za formiranje imunološke memorije, pokazujući povećanu reakciju nakon sekundarne infekcije. Pokazalo se da ISC mogu brže riješiti infekciju tijekom sekundarne povezane ili nepovezane infekcije, što ukazuje na prisutnost imunološke memorije [266]. Stoga neimune stanice također doprinose homeostazi između crijevnih mikroba i imunološkog sustava.

Uzimajući u obzir snažne veze između crijevne mikrobiote i indukcije urođene imunološke memorije, bilo bi zamislivo pretpostaviti da bi uvježbani imunološki odgovor mogao biti poremećen disbiozom kod starijih osoba. Loše uvježban imunološki odgovor mogao bi učiniti starije osobe osjetljivijima na infekcije, dok bi bujan odgovor mogu doprinijeti patogenezi bolesti. Međutim, potrebno je više istraživanja kako bi se razumjelo kako promjene mikrobiote povezane sa starenjem utječu na urođenu imunološku memoriju.

Unakrsni razgovor između imunološkog sustava i mozga

Starenje uzrokuje veliko pogoršanje središnjeg živčanog sustava (SŽS) kroz oštećenje DNK, nakupljanje otpadnih produkata, oksidativni stres, poremećenu energetsku homeostazu i oslabljenu funkciju [267]. Mozak i ostatak središnjeg živčanog sustava nisu imunološki izolirani, kao što se nekada mislilo: između imunološkog sustava i središnjeg živčanog sustava postoji opsežna komunikacija. Homeostaza i regeneracija mozga ovise o snažnom imunološkom sustavu [268]. Stoga, pogoršanje imunološkog sustava sa starošću pridonosi i eskalira starenje mozga i neurodegenerativne bolesti.

U parenhimu središnjeg živčanog sustava, rezidentni tip imunoloških stanica je mikroglija, koja potječe od primitivnih preteča makrofaga u žumanjčanoj vrećici u ranoj fazi razvoja [269]. Mikroglija je iznimno važna za održavanje zdravog mozga. Oni provode imunološki nadzor, reagiraju na infekcije, orkestriraju komunikaciju s cirkulirajućim imunološkim sustavom, reguliraju neurone i druge tipove stanica u mozgu, fagocitiraju stanične ostatke, krivo smotane proteine, toksične proizvode, pa čak i sinapse [270]. Mikroglija se mijenja starenjem i doprinosi neurodegenerativnim bolestima povezanim sa starenjem [271]. Njihov se fagocitni kapacitet smanjuje s godinama i doprinose stanju kronične upale niskog stupnja. Zbog usredotočenosti ove recenzije na imunološku memoriju, nećemo ići u detalje o mikroglijama i umjesto toga usredotočiti se na ulogu adaptivne imunosti i istrenirane imunosti u kontekstu starenja mozga.

Krvno-moždana barijera (BBB) ​​u velikoj mjeri sprječava infiltraciju imunoloških stanica u mozak. Međutim, određeni tipovi imunoloških stanica prisutni su u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) i barijeri krv-CSF u koroidnom pleksusu (CP)[272]. CP, smješten u moždanim klijetkama, mreža je epitelnih stanica koje proizvode likvor s ugrađenim kapilarama. T-stanice su prisutne u CP-u i reguliraju promet imunoloških stanica u CSF pomoću IFNy-ovisne aktivacije epitela CP-a [273].

Imunološke stanice doprinose preživljavanju neurona i neurogenezi tijekom homeostaze, nakon ozljede ili u neurodegenerativnim stanjima [272]. Oštećenje CNS-a inducira zaštitni T-stanični odgovor koji sprječava gubitak neurona [274]. CD4 plus limfociti igraju najistaknutiju ulogu u ovom "neuroprotektivnom imunitetu".

Neuroprotektivni T-stanični imunitet

CP sadrži CD4 plus T stanice s efektorsko-memorijskim fenotipom koji prepoznaje vlastite antigene specifične za CNS[275]. Ove stanice mogu primati signale iz cirkulacije kroz epitel i središnji živčani sustav kroz CSF i orkestrirati integrirani odgovor za održavanje homeostaze mozga [276]. Astrociti, tip stanica koji pomaže u održavanju sinapsi i BBB, između raznih drugih funkcija, preuzimaju neuroprotektivni fenotip i smanjuju apoptozu neurona kada se uzgajaju zajedno s T stanicama [277]. Tijekom ozljede leđne moždine, autoreaktivne T-stanice specifične za CNS migriraju na mjesto ozljede, inhibiraju stvaranje cista i doprinose očuvanju aksona [278].

U miševa s nedostatkom T stanica smanjena je proliferacija progenitorskih stanica, što dovodi do manjeg broja novih neurona, dok je neurogeneza pojačana u transgenih miševa s viškom autoreaktivnih T stanica specifičnih za CNS [268]. Suplementacija citokina IFNy izvedenog iz T-stanica može poboljšati neurogenezu kod starih miševa s Alzheimerovom bolešću [279]. T-stanice specifične za CNS također su kritične za prostorno učenje i pamćenje. Kod miševa s nedostatkom imuniteta, prostorno pamćenje je oslabljeno, ali se može obnoviti rekonstitucijom imunoloških stanica čak i kod starijih miševa [280]. U modelima bolesti motoričkih neurona amiotrofične lateralne skleroze (ALS), nedostatak T stanica ubrzava bolest, dok rekonstitucija potiče neuroprotekciju i odgađa napredovanje bolesti [281-283]. Međutim, valja napomenuti da T stanice pridonose smrti dopaminergičkih neurona u mišjim modelima Parkinsonove bolesti [284].

Jedan mehanizam putem kojeg T-stanice poboljšavaju održavanje mozga je regulacija neurotrofnog čimbenika izvedenog iz mozga (BDNF). BDNF signalizacija putem tropomiozin receptorske kinaze B (TrkB) ima širok raspon uloga, na primjer, u neurogenezi odraslih [285], formiranju pamćenja , i pronalaženje [286,287], a regulirano je liječenjem antidepresivima [288]. Razine BDNF niže su u miševa s nedostatkom T-stanica [268]. BDNF je povezan s depresivnim ponašanjem i imunizacijom miševa peptidom dobivenim iz mijelina, stvarajući imunitet specifičan za CNS, vraćajući razine BDNF-a, poboljšavajući neurogenezu i smanjujući depresivno ponašanje [289]. Nadalje, zdrav odgovor na stres kod miševa povezan je s prometom T stanica u mozgu i razinama BDNF-a. Anksiozno ponašanje uzrokovano stresom također se smanjuje imunizacijom peptidom dobivenim iz mijelina [290]. Osim neurona i mikroglije, pokazalo se da same T stanice izlučuju BDNF [291].

Također se pokazalo da tregovi djeluju zaštitno i odgađaju napredovanje bolesti kod ALS-a smanjenjem aktivacije mikroglije [292]. U modelima Alzheimerove bolesti, transplantacija Treg-a poboljšava kognitivne sposobnosti i smanjuje amiloidne plakove [293]. Štoviše, niži omjer Treg/Th17 korelira s težom bolešću kod pacijenata s multiplom sklerozom, iscrpljujućom autoimunom bolešću koja zahvaća neurone [294].

Iako bi pretjerani imunološki odgovor oslabio funkciju mozga, fino podešeni imunitet T stanica očito je vitalan za zdravu homeostazu mozga i oporavak od ozljeda. Svaka intervencija usmjerena na ovaj fenomen mora biti pažljivo kontrolirana kako bi se izbjegla upalna oštećenja; međutim, uvidi u ulogu adaptivnog imuniteta u zdravlju mozga otvaraju nove načine za suzbijanje ozljeda mozga ili neurodegenerativnih bolesti povezanih sa starenjem.

Istrenirani imunitet u mikrogliji

Nedavne studije pokazuju da se urođena imunološka memorija može inducirati u mikroglijalnim stanicama. Jedna je studija otkrila da je epigenetsko reprogramiranje u mikrogliji prisutno najmanje 6 mjeseci nakon sistemske primjene LPS-a [295]. Zanimljivo, dok je jedna injekcija LPS-a inducirala trenirani fenotip u mikrogliji, ponovljena injekcija LPS-a dovela je do indukcije tolerancije. Slično tome, također je otkriveno da primjena niske doze TNF-a potiče treniranje mikroglije. U mišjem modelu Alzheimerove bolesti, trenirani imunitet je pogoršao bolest dok ju je tolerancija ublažila. Nedavna studija potvrdila je nalaz LPS-induciranog treninga i pokazala da sustavna primjena -glukana također može potaknuti trenirani imunitet u mikrogliji [296]. Međutim, uvježbani fenotip mikroglije primijećen je samo dva dana nakon priminga i više nije bio prisutan 7. dana, što vjerojatno ukazuje na nedostatak održivog epigenetskog reprogramiranja. Stoga je vrijedno istražiti snagu i ustrajnost treninga s različitim dozama i različitim režimima ubrizgavanja.

Mozak koji stari

Mnoge se funkcije mozga pogoršavaju starenjem, a neke čak počinju opadati nakon trećeg desetljeća života [297]. Oštećene funkcije uključuju brzinu obrade, rješavanje problema, tečno zaključivanje, perceptivne sposobnosti, verbalnu tečnost i radnu memoriju. Međutim, oštećenja ne moraju nužno biti u korelaciji s kronološkom dobi. To je prije rezultat povećane potražnje za održavanjem kroz akumulaciju oštećenja i nemogućnost imunološkog sustava da nadzire mozak kako bi ispunio te zahtjeve. Naravno, starenje doprinosi i potražnji i nesposobnosti imunološkog sustava kroz mehanizme o kojima smo ranije govorili.

Stara mikroglija razvija proupalni fenotip [298]. Nakon ozljede glave ili infekcije, dulje vrijeme proizvode prekomjernu količinu proupalnih citokina u usporedbi sa zdravim mladim mozgom[299]. Ovo upalno stanje dovodi do inhibirane neurogeneze [300, 301]. Proupalno okruženje također inhibira modulatore dugotrajne memorije kao što je BDNF i protein povezan s citoskeletom ovisan o aktivnosti i uzrokuje disfunkciju pamćenja [299]. Razine cirkulirajućeg BDNF-a opadaju s godinama kod ljudi, a pokazalo se da razine u mozgu opadaju u modelima glodavaca [302], što bi moglo odražavati pad broja i funkcije T stanica povezan sa starenjem.

Starenje je također povezano s povećanim regrutiranjem efektorskih memorijskih CD8 plus T stanica u CP i moždane opne — membrane koje prekrivaju mozak [303]. Pokazalo se da ove stanice oštećuju mikroglijalnu funkciju tijekom homeostaze, ali pojačavaju proupalnu proizvodnju citokina nakon ozljede. Štoviše, Treg brojevi su povišeni kod starijih osoba; međutim, njihov migratorni kapacitet i funkcija su vjerojatno oslabljeni budući da nisu u stanju kontrolirati neurodegeneraciju. Na primjer, Tregovi pacijenata s multiplom sklerozom imaju slabiji imunosupresivni kapacitet i ne mogu preživjeti u sklerotskim lezijama u mozgu [304].

U slučaju kronične upale, dok urođene imunološke stanice tipično pokazuju toleranciju koja dovodi do niže proizvodnje citokina, mikroglija postaje spremna za pokazivanje više upalnog fenotipa, ubrzavajući kognitivni pad [305]. Osim toga, visoke razine cirkulirajućeg TNFa uočene su u starijim organizmima također može uzrokovati štetu induciranjem treniranog imuniteta u mikrogliji, kao što je gore raspravljeno. Stoga je dobro uravnotežen urođeni imunitet jednako bitan za zdravo održavanje mozga kao i adaptivni imunitet.

Borba protiv imunološkog starenja iz svih kutova

Napori da se uspori ili vrati starenje daleko su od rijetkih. Međutim, mjere ishoda koje procjenjuje većina studija ograničene su u smislu da ne nude mehaničke uvide niti se usredotočuju na specifične procese. Ipak, neke uzbudljive intervencije, uključujući restrikciju kalorija, metformin i tjelesne vježbe, ometaju starenje na više razina koje obuhvaćaju imunitet, metabolizam, epigenetiku, mikrobiotu i živčani sustav (slika 2). Sljedeća poglavlja raspravljaju

Slika 2 Obećavajuće intervencije protiv starenja koje ciljaju na više aspekata procesa starenja. Metformin odgađa starenje matičnih stanica, poboljšava funkciju mitohondrija, sprječava skraćivanje telomera, poništava epigenetske modifikacije povezane sa starenjem i smanjuje propusnost crijeva i disbiozu. Tjelesna vježba, čak i ako se započne kasno u životu, poboljšava broj i funkcije imunoloških stanica, obnavlja metabolizam mitohondrija, sprječava starenje stanica, suzbija kognitivni pad i smanjuje rizik od neurodegenerativnih bolesti. Resveratrol, dostupan u grožđu i crnom vinu, djeluje kao antioksidans, produljuje životni vijek u raznim modelnim organizmima, ublažava sistemsku upalu i usporava epigenetsko starenje. Ograničenje kalorija za 20-40 posto produljuje životni vijek i smanjuje smrtnost od svih uzroka kod primata osim ljudi, odgađa epigenetsko starenje, obnavlja crijevnu mikrobiotu i usporava kognitivni pad. Stanični mehanizmi koji su zajednički ovim tretmanima uključuju ograničenje mTOR/AKT osi i aktivaciju AMPK i SIRT1 na različite načine za rješavanje problema starenja i detaljiziranje mehanizama tretmana protiv starenja koji najviše obećavaju.

Metaboličke intervencije

Tijekom većeg dijela ljudske evolucije hranjive tvari bile su rijetke, a za njihovu nabavu bila je potrebna velika tjelesna aktivnost. Stoga su ljudi evoluirali kako bi se prilagodili tim uvjetima. Pretpostavlja se da naš trenutačni sjedilački način života s preobiljem hranjivih tvari uzrokuje visoku prevalenciju metaboličkih bolesti, poput pretilosti, dijabetesa i kardiovaskularnih bolesti [306]. Nadalje, dob je čimbenik rizika za ova stanja, kao što je prije spomenuto, a imunosescencija ima mnogo zajedničkog s profilima metaboličkih bolesti. Stoga je fokusiranje na metaboličke intervencije razuman pristup istovremenom rješavanju problema starenja i metaboličkih poremećaja. Restrikcija kalorija (CR) i tjelovježba, približavajući nas uvjetima predaka, zauzimaju vodeće mjesto u ovoj liniji istraživanja.

CR se odnosi na smanjenje ukupnog unosa kalorija za 20-40 posto. Od kvasaca do onih koji nisu primati, više puta je pokazano da CR produljuje životni vijek [307]. Kod rezus majmuna, CR počevši od mlade odrasle dobi smanjio je rizik smrtnosti povezan s uzrocima povezanim sa starenjem za tri puta, a smrtnost od svih uzroka za 1.{ {6}}fold [308]. U drugoj studiji, CR je smanjio učestalost dijabetesa, raka i kardiovaskularnih bolesti dok je također odgodio početak bolesti [309]. Kontrastna studija nije pokazala poboljšanje u preživljenju, iako je učestalost raka i dijabetesa smanjena [310].

U randomiziranoj kontroliranoj studiji na 218 nepretilih osoba, 2--godišnja CR dijeta smanjila je razine cirkulirajućeg TNF-a i izrazito smanjila kardiometaboličke markere rizika, kao što su kolesterol i trigliceridi, bez ikakvih nuspojava povezanih s intervencijom [311]. Do sada nije provedena studija na ljudima koja bi izvijestila o značajnom učinku CR na dugovječnost. Potrebne su velike i opsežne studije s genetski raznolikom populacijom kako bi se učvrstilo obećanje CR kod ljudi.

Razni metabolički učinci CR-a uključuju smanjenje mTOR-a i inzulinske signalizacije te aktivaciju SIRT1, što sve ima široke implikacije na funkciju imunoloških stanica [312]. Pokazalo se da CR odgađa starenje T stanica u rezus majmuna [313]. Nadalje, skupovi CD4t i CD8 plus naivnih T-stanica su prošireni, a timusna proizvodnja i proliferacija T-stanica su povećani, ali je proizvodnja IFNy od strane CD8 plus stanica smanjena nakon CR. Iako se čini da smanjenje broja unesenih kalorija poništava metaboličke promjene izazvane starenjem i poboljšava zdravlje i dugovječnost, važno je napomenuti da je nekoliko studija na glodavcima izvijestilo o oslabljenoj adaptacijskoj reakciji i povećanoj smrtnosti od virusa influence A i Zapadnog Nila kod starijih životinja nakon CR [314,315]. Međutim, nedavna studija na miševima otkrila je zaštitne učinke CR protiv infekcije M.tuberculosis. Taj je učinak bio povezan s metaboličkim pomakom karakteriziranim inhibicijom mTOR-a, ali pojačanom glikolizom i smanjenim FAO-om, zajedno s

povećana autofagija [316]. mTOR inhibitor rapamicin djelovao je sinergistički s CR i dodatno pojačao autofagiju, dovodeći do učinkovitije inhibicije M. tuberculosis.

Slično CR-u, obećava se da će tjelovježba ometati imunosescenciju. Starije žene koje su redovito vježbale imale su bolje funkcije NK i T stanica u usporedbi sa ženama iste dobi koje su sjedile [317]. Broj naivnih T stanica i timusna proizvodnja bili su veći u fizički aktivnih starijih osoba, slično kao i kod mladih odraslih osoba, u usporedbi s onima koji vode sjedeći život [318]. Također su imali niži cirkulirajući IL-6 i viši IL-7, što je bitno za razvoj T stanica. Međutim, broj starih CD8 plus T stanica nije se razlikovao među skupinama. Nakon 8-tjednog programa obuke, imunološke stanice starijih odraslih osoba pokazale su pojačanu autofagiju i smanjenu regulaciju inflamasoma NLRP3 [319]. Vježbanje je također poboljšalo mitofagiju i mitohondrijsku biogenezu u stanicama skeletnih mišića i imunološkim stanicama, vraćajući stanični metabolički status narušen starenjem[320].

Osim intervencija u načinu života, kemijski metabolički regulatori također se istražuju zbog svog potencijala protiv starenja. Metformin, koji se sigurno koristi kod ljudi više od 60 godina zbog svog učinka snižavanja glukoze, ublažava znakove povezane sa starenjem kroz mnoštvo mehanizama. To uključuje aktivaciju AMPK, inhibiciju mTORCl, poboljšanu biogenezu mitohondrija, nižu regulaciju signalizacije inzulina/IGF1 i aktivaciju SIRT1 [321]. Nadalje, met-formin odgađa starenje matičnih stanica i smanjuje skraćivanje telomera. Sve u svemu, čini se da djeluje na sve znakove starenja. Trenutno se planira veliko kliničko ispitivanje na više od 3000 pojedinaca u dobi od 65-79 godina kako bi se procijenio potencijal metformina za usporavanje starenja (https://www.afar.org/tame-trial).

Everolimus, drugi inhibitor mTOR-a, oslabio je imunosescenciju i poboljšao odgovor protutijela na cijepljenje protiv gripe u starijih [322]. Iako većina podskupa imunoloških stanica nije promijenjena u ovoj studiji, T stanice pozitivne na protein programirane stanične smrti 1 (PD-1), marker iscrpljenosti, bile su značajno smanjene. Studija praćenja s 264 starija ispitanika izvijestila je o pojačanoj ekspresiji antivirusnih lijekova, poboljšanom odgovoru na cijepljenje protiv gripe i sveukupnom manjem broju infekcija [323]. Aktivacija SIRT1 još je jedan pristup u borbi protiv imunosescencije. Poznato je da poboljšava proliferaciju i funkciju B stanica, te stoga može pomoći u poboljšanju odgovora protutijela koji opadaju s godinama [324]. SIRT1 može modulirati metaboličke putove deacetilacijom proteina i histona [325]. Ciljevi SIRTl uključuju NF-KB, faktor 1-alfa (HIFla) inducibilan hipoksijom i FOXO faktore transkripcije. Štoviše, aktivacija SIRT1 potencira trenirani imunološki odgovor izazvan BCG-om [326]. Unatoč studijama na miševima s SIRT{16}}aktivatorima koje pokazuju odgođene fenotipove povezane sa starenjem i produljeni životni vijek [327, 328], nema dokaza koji upućuju na to da je SIRTl povezan s dugovječnošću kod ljudi [329].

Resveratrol, polifenolni spoj koji se nalazi u crnom vinu, snažan je aktivator SIRT1[330]. Također se pokazalo da aktivira AMPK, potiskujući stoga mTOR signalizaciju[331]. Osim in vitro studija i modela upalnih bolesti koji pokazuju antioksidacijsku i protuupalnu aktivnost resveratrola[332], nekoliko studija na miševima otkrilo je njegovu antivirusnu sposobnost[333,334]. U pogledu dugovječnosti, studije nisu izvijestile o značajnom produljenju životnog vijeka resveratrola u zdravi miševi [327,335]. Međutim, u miševa hranjenih visokokaloričnom prehranom, resveratrol je pomaknuo profil transkripcije prema onom kod miševa koji su bili hranjeni standardno [336]. Također je poboljšao osjetljivost na inzulin i povećao preživljenje. Slični rezultati primijećeni su kod rezus majmuna na dijeti s visokim udjelom masti i šećera [337]. Tridesetodnevna suplementacija pretilih muškaraca resveratrolom izazvala je metaboličke promjene kroz os AMPK-SIRT1 i smanjila sistemsku upalu, razine glukoze i triglicerida[338]. Međutim, slična studija nije prijavila nikakve korisne učinke resveratrola [339].

Sve u svemu, postoje vrlo obećavajući terapijski pristupi usmjereni na metaboličke putove koji leže u pozadini imunosenescencije i metaboličkih bolesti povezanih sa starenjem. Međutim, potrebna su velika randomizirana kontrolna ispitivanja na ljudima kako bi se vidjelo jesu li ova uzbudljiva opažanja na primatima koji nisu ljudi i manjim modelnim organizmima prevediva za ljudsku upotrebu.

Strategije moduliranja epigenetike

Epigenetske intervencije korištene su za nekoliko bolesti povezanih sa starenjem, npr. rak, dijabetes i Alzheimerovu bolest; međutim, samo nekoliko studija specifično cilja na promjene epigenetske strukture ovisne o dobi[340]. Umjesto toga, metaboličke intervencije koje se koriste za zaustavljanje imunogena također djeluju mijenjajući epigenetski krajolik vezan uz dob. Resveratrol, CR i metformin tri su obećavajuće terapijske opcije za rekonfiguraciju metilacije DNA povezane sa starenjem i modifikacije histona kod starijih osoba.

Intrigantna studija otkrila je da je regeneracija timusa rezultirala 25-godine mlađom epigenetskom dobi [341]. Sudionici između 51 i 65 godina starosti primili su 1--godišnju terapiju rekombinantnim ljudskim hormonom rasta, dehidroepiandrosteronom (DHEA), koji je prekursor steroidnog hormona, i metforminom. Liječenje je dovelo do obnavljanja funkcionalne mase timusa, promjena u podskupovima imunoloških stanica i proizvodnje citokina, kao i do promijenjenog epigenetskog profila, koji je bio povezan s mlađom dobi.

Rhesus majmuni, koji su bili izloženi 40-postotnom kalorijskom ograničenju, kasno su pokazali promjene metilacije pronađene kod starijih majmuna [342]. Iako ova studija ne daje izravne dokaze o duljem životnom vijeku povezanom s odgođenim pomakom metilacije, sugerira da bi se CR mogao koristiti za usporavanje procesa starenja. U skladu s tim, poboljšanje životnog vijeka miševa s resveratrolom ili CR rezultiralo je sporijim epigenetskim starenjem [343]. Također se pokazalo da cjeloživotni CR sprječava promjene DNK metilacije u mozgu povezane sa starenjem, pružajući neuroprotekciju [344].

Nekoliko studija objašnjava kako CR može utjecati na epigenetiku. Ti mehanizmi uključuju smanjenu acetilaciju histona posredovanu povećanom ekspresijom SIRTI, veću aktivnost DNA metiltransferaze (DNMT) i hipermetilaciju specifičnih regulatornih gena, kao što je Ras [340]. Slično, metformin djeluje na epigenetske oznake putem aktivacije SIRT1 i inhibicije HDACs[345]. Koliko znamo, ne postoje istraživanja koja bi istraživala učinke CR-a na epigenetske promjene povezane sa starenjem, vjerojatno zbog ograničenja provedbe takvih dugoročnih intervencija na ljudima.

Potencijalni tretmani usmjereni na mikrobiotu

Budući da crijevna mikrobiota regulira metabolizam domaćina, intervencije protiv starenja usmjerene na metabolizam neizbježno utječu na crijevnu mikrobiotu. Na primjer, osim što djeluje na metaboličke puteve, metformin modulira crijevnu mikrobiotu. Studija koja je istraživala učinke metformina kod pretilih i starijih miševa otkrila je smanjenje IL-1 i IL-6 u masnom tkivu epididimisa, što je bilo povezano s promjenama u crijevnim mikrobima [346]. Nadalje, pacijenti s dijabetesom tipa 2 koji su uzimali metformin imali su veću zastupljenost Akkermansia u svojim crijevima [347], što je bilo u korelaciji s nižom bakterijskom translokacijom i rizikom od disbioze [348]. U skladu s tim, metformin je smanjio propusnost crijeva uzrokovanu starenjem i upala kod miševa [349].

Druga strategija liječenja za zaustavljanje imunogena ciljanjem na mikrobiotu je uporaba pro- i prebiotika. Probiotici su dodaci prehrani koji sadrže žive mikroorganizme, dok su prebiotici supstrati koje mikroorganizmi mogu iskoristiti za život [350]. Iako postoje proturječni dokazi, studije sugeriraju da redovita uporaba probiotika može modulirati raznolikost i brojnost crijevnih mikroba, smanjujući učestalost disbioze [351,352]. Probiotici su povezani s poboljšanim imunološkim odgovorima vidljivim iz povećanog broja B i T stanica, pojačane aktivnosti NK stanica [353] i veće proizvodnje IgA protiv virusa influence u starijih osoba [354]. Nadalje, suplementacija probioticima pomogla je smanjiti rast oportunističkih bakterija Clostridium dif-file među starijim osobama[355]. Suprotno ovim nalazima, meta-analiza 10 randomiziranih kontroliranih studija nije pokazala povoljan učinak probiotika na smanjenje proizvodnje upalnih citokina [356].

Kombinacija probiotika s prebioticima, tj. sinbioticima, također ima blagotvorne učinke, poput suplementacije probioticima. Dva mjeseca liječenja starijih osoba sinbiotičkom formulom značajno su poboljšala parametre metaboličkog sindroma u cirkulaciji i smanjila upalne proteine, kao što su TNF i C-reaktivni protein [357]. Dvostruko slijepa 4-tjedna studija simbiotičkog liječenja izvijestila je o povećanju Bifidobacteria, Actinobacteria, Firmicutes i metabolita butirata u liječenoj skupini u usporedbi s placebom, dok su Proteobacteria i proupalni citokini bili niži [358].

Ograničenje kalorija moglo bi biti još jedna strategija liječenja za poboljšanje kognitivnih funkcija, metaboličkih parametara i crijevne mikrobiote kod starijih osoba. CR je usporio kognitivni pad u mišjem modelu Alzheimerove bolesti, povezan s povećanim bakteroidima u crijevima. Stari miševi koji su primali 30 posto manje kalorija tijekom 2 mjeseca pokazali su značajne pomake u svojoj mikrobioti prema uravnoteženijem sastavu sličnom onom mladih miševa [359]. Cjeloživotni CR izazvao je opsežnije promjene u mikrobioti, smanjio koncentraciju upalnih peptida i produžio životni vijek miševa [360]. Međutim, nedavna studija otkrila je da teški CR, više od 50 posto, remeti raznolikost mikrobiote i dovodi do rasta patogene bakterije C. difficile [361]. Stoga je ključno pažljivo odrediti opseg i trajanje CR-a.

Intervencije za starenje mozga

Tjelesno vježbanje izvrstan je način promicanja zdravlja mozga. Vježbanjem se suzbija kognitivno oštećenje, smanjuje rizik od demencije, poboljšava prostorno pamćenje i povećava neuroplastičnost [362]. Tjelesna aktivnost može oslabiti učinke rizičnih alela za oštećenje pamćenja [363] i zaštititi od razvoja Alzheimerove bolesti [364,365]. Sustavni pregled 16 studija s ukupno 163 797 sudionika pokazao je da je redovita tjelovježba dovela do 28 posto odnosno 45 posto smanjenja rizika od demencije i Alzheimerove bolesti [366]. Treba napomenuti da je smanjenje rizika povezanog s vježbanjem primijećeno u većini pojedinačnih studija bez obzira na učestalost i intenzitet vježbanja.

Studije sugeriraju antioksidativne i protuupalne učinke vježbanja kao potencijalne mehanizme iza neuroprotekcije [367,368]. Protuupalne posljedice vježbanja uključuju smanjeni cirkulirajući IL-6, ali povećani IL-10 i IL-1RA, manji broj Treg, veći broj upalnih monocita u cirkulaciji i inhibiranu funkciju monocita [ 369]. Osim toga, tjelesna vježba je povezana sa smanjenim starenjem T stanica, povećanom citotoksičnošću NK stanica i fagocitozom neutrofila, te dužim telomerima u leukocitima [370]. Osim toga, umjerena kardiovaskularna tjelovježba poboljšala je seroprotekciju nakon cijepljenja protiv gripe kod starijih [371]. Usporavanje imunosescencije ograničilo bi starenje mozga i kognitivni pad kroz poboljšani imunološki nadzor i popravak CNS-a.

Štoviše, čak i jedna sesija vježbanja povećava razinu BDNF-a koja se dodatno poboljšava redovitom tjelovježbom [372]. Zanimljivo je da je povećanje BDNF-a povezano s vježbanjem izraženije kod muškaraca nego kod žena. Također se pokazalo da ketonska tijela induciraju ekspresiju BDNF [373,374], što može pridonijeti neuroprotektivnom učinku ketogene dijete u neurološkim bolestima [375].

CR je još jedna intervencija za koju se pokazalo da sprječava oštećenje neurona. Dovodi do povećane ekspresije BDNF-a i pojačane neurogeneze [376], uzrokuje energetski pomak s glikolize na korištenje ketonskih tijela, štiti integritet bijele tvari i poboljšava dugoročnu memoriju kod miševa [377]. U štakora, alternativni dan CR režim potiče otpornost neurona na kemijski inducirana oštećenja [378]. Jedan mehanizam CR-inducirane neuroprotekcije vjerojatno je posljedica supresije oksidativnog stresa u mozgu [379,380]. Međutim, zabilježeno je da jaki CR s 50-postotnim smanjenjem unosa kalorija uzrokuje depresivno ponašanje kod štakora [381]. U mišjim modelima Alzheimerove bolesti, CR može ograničiti taloženje amiloidnog plaka [382,383], vjerojatno kroz mehanizam koji uključuje aktivaciju SIRT1. [384].

Unatoč svim pozitivnim rezultatima kod glodavaca, neuroprotektivni učinci CR-a nisu baš jasni kod primata osim ljudi, dok nedostaju velike studije na ljudima [385]. Unatoč tome, malo randomizirano kontrolirano ispitivanje na ljudima nije rezultiralo značajnim poboljšanjem kognitivnih funkcija [386]. Druga klinička studija na starijim odraslim osobama pokazala je poboljšane rezultate pamćenja nakon 3 mjeseca CR [387]. Poboljšano pamćenje, zajedno s većom funkcionalnom povezanošću u hipokampusu, zabilježeno je kod pretilih žena koje su bile podvrgnute 3--mjesečnoj CR dijeti [388]. Potrebna su opsežnija istraživanja CR-a na ljudima kako bi se razumio opseg neuroprotektivnih učinaka.

Zanimljivo je da je nedavno pokazano da BCG cijepljenje smanjuje rizik od Alzheimerove i Parkinsonove bolesti kod pacijenata s rakom mokraćnog mjehura liječenih BCG imunoterapijom, u usporedbi s neliječenim pacijentima [389, 390]. U liječenju raka mokraćnog mjehura, BCG se primjenjuje izravno u mokraćni mjehur, umjesto uobičajenog intradermalnog načina primjene. Uzbudljivi budući istraživački projekti bili bi procjena učinaka intradermalnog BCG-a na neurodegenerativne bolesti i istraživanje temeljnih mehanizama kako bi se otkrilo igra li istrenirani imunitet ulogu u neuroprotektivnim učincima. Trenutno je u tijeku kliničko ispitivanje primjenom intradermalnih BCG injekcija kod pacijenata s kasnim početkom Alzheimerove bolesti (NCT04449926).

Zaključne napomene

Biološko starenje složen je proces koji uključuje sve sustave organizma. Imunološki sustav je u samom središtu, u interakciji sa svim ostalima. Imunološki sustav koji stari je krivac za visoku osjetljivost starijih osoba na infekcije i metaboličke i neurodegenerativne bolesti povezane sa starenjem, između ostalog. Stoga je poboljšanje urođenih i adaptivnih imunoloških odgovora neizmjerno važno za smanjenje morbiditeta i mortaliteta povezanih s infekcijom i za povećanje odgovora na cjepivo kod starijih osoba. Ovdje smo također predstavili veliki broj istraživanja koja upućuju na nove uloge imunološke memorije u regulaciji metabolizma i održavanju zdravog središnjeg živčanog sustava. Pristup starenju iz svih kutova, s imunitetom kao središnjim čvorištem, i osmišljavanje intervencija protiv starenja usmjerenih na uobičajene mehanizme na koje starenje sveprisutno utječe razuman je način za daljnja istraživanja. Intervencije u ponašanju poput restrikcije kalorija i tjelesne vježbe, kao i farmakološki agensi poput metformina i resveratrola mogu regulirati mnoge aspekte starenja i dali su obećavajuće rezultate na životinjskim modelima i ljudima. Sveobuhvatna strategija neophodna je za ljudska bića koja teže dugim životima sa zdravim crijevima, funkcionalnim mozgovima i bez teških infekcija.

Deklaracije

Sukob interesa Autori izjavljuju da nema suprotstavljenih interesa.

Otvoreni pristup Ovaj je članak licenciran pod međunarodnom licencom Creative Commons Attribution 4.0, koja dopušta korištenje, dijeljenje, prilagodbu, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju ili formatu, sve dok izvornom autoru pripisujete odgovarajuće priznanje. (s)i izvor, navedite poveznicu na licencu Creative Commons i naznačite jesu li promjene napravljene. Slike ili drugi materijali trećih strana u ovom članku uključeni su u Creative Commons licencu članka osim ako nije drugačije navedeno u kreditnoj liniji za materijal. Ako materijal nije uključen u Creative Commons licencu članka, a vaša namjeravana uporaba nije dopuštena zakonskim propisima ili premašuje dopuštenu upotrebu, morat ćete dobiti dopuštenje izravno od nositelja autorskih prava. Za pregled kopije ove licence posjetite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Ovaj je članak izvađen iz Clinical Reviews in Allergy & Immunology https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x