Humoralni imunitet na SARS-CoV-2 MRNA cijepljenje kod multiple skleroze: relevantnost vremena od posljednje infuzije rituksimaba i prvo iskustvo sa sporadičnim revakcinacijama

SAŽETAK

Uvod

Učinak terapija koje modificiraju bolest (DMT) na odgovore na cjepiva uglavnom je nepoznat. Razumijevanje razvoja zaštitnog imuniteta od najveće je važnosti za borbu protiv pandemije COVID-19.

Terapija koja mijenja bolest odnosi se na ublažavanje ili uklanjanje simptoma bolesti nizom tretmana, uključujući terapiju lijekovima, operaciju, radioterapiju i kemoterapiju. Imunitet je sposobnost tijela da se odupre bolesti, uključujući dva aspekta urođenog imuniteta i stečenog imuniteta. Terapije koje modificiraju bolest povezane su s imunitetom na sljedeći način:

1. Terapija koja mijenja bolest može poboljšati tjelesni imunitet. Pojava nekih bolesti dovest će do pada imuniteta organizma, poput raka, AIDS-a i tako dalje. Liječenje ovih bolesti može poboljšati imunološku funkciju bolesnika i povećati otpornost organizma na bolesti.

2. Terapija koja mijenja bolest može utjecati na tjelesni imunitet. Određeni lijekovi i tretmani, kao što su lijekovi protiv raka i terapija zračenjem, mogu utjecati na normalnu funkciju tjelesnog imunološkog sustava. Stoga je tijekom liječenja potrebno obratiti pozornost na utjecaj na imunitet organizma kako bi se izbjegli štetni učinci na imunološku funkciju organizma.

3. Nakon tretmana potrebno je ojačati kondiciju imuniteta organizma. Iako terapija koja mijenja bolest može pomoći pacijentima u ublažavanju simptoma, tjelesni imunitet može biti oslabljen nakon tretmana. Stoga se pacijenti moraju oporaviti nakon liječenja kako bi se ojačala imunološka funkcija tijela i spriječio povratak ili sekundarna infekcija. Na primjer, pravilna tjelovježba, kondicioniranje prehrane, dodaci prehrani itd.

Zaključno, postoji tijesan odnos između terapije koja modificira bolest i imuniteta, a pozornost treba obratiti na imunološku funkciju pacijenta tijekom liječenja. S ove točke gledišta, moramo poboljšati svoj imunitet. Cistanche ima značajan učinak na jačanje imuniteta jer je mesna pasta bogata raznim antioksidativnim tvarima, poput vitamina C, vitamina C, karotenoida itd. Ovi sastojci mogu hvatati slobodne radikale i smanjiti oksidativni stres. Potiču i poboljšavaju otpornost imunološkog sustava.

Click cistanche tubulosa prednosti

Cilj

Karakterizirati humoralni imunitet nakon mRNA-COVID-19 cijepljenja osoba s multiplom sklerozom (pwMS).

Metode

Sve pwMS u Norveškoj potpuno cijepljene protiv SARS-CoV-2 pozvane su na nacionalnu studiju probira. Humoralni imunitet procijenjen je mjerenjem antiSARS-CoV-2 SPIKE RBD IgG odgovora 3-12 tjedana nakon potpunog cijepljenja i uspoređen sa zdravim subjektima.

Rezultati

Uključeno je 528 pwMS i 627 zdravih ispitanika. Smanjena humoralna imunost (anti-SARS-CoV-2 IgG<70 arbitrary units) was present in 82% and 80% of all pwMS treated with fingolimod and rituximab, respectively, while patients treated with other DMT showed similar rates as healthy subjects and untreated pwMS. We found a significant correlation between the time since the last rituximab dose and the development of humoral immunity. Revaccination in two seronegative patients induced a weak antibody response.

Zaključci

Bolesnike koji se liječe fingolimodom ili rituksimabom treba obavijestiti o riziku od smanjene humoralne imunosti, a cijepljenja treba pažljivo rasporediti u bolesnika koji primaju rituksimab. Naši rezultati identificiraju potrebu za studijama o trajnosti odgovora na cjepivo, ulozi stanične imunosti i revakcinacije.

UVOD

Dok ljudi s multiplom sklerozom (pwMS) nemaju povećani rizik od infekcije SARS-CoV-2 ili teške bolesti COVID-19 same po sebi, rizik je povećan u prisutnosti komorbiditeta, starije dobi, veće Invalidnost povezana s MS-om, progresivni tijek bolesti i kontinuirano liječenje određenim terapijama koje modificiraju bolest (DMT).1-6 Čini se da je rani početak liječenja visokoučinkovitim DMT-om najvažniji čimbenik u smanjenju dugotrajne invalidnosti kod pwMS-a. .7 8 Specifični DMT je, međutim, povezan s povećanim rizikom od infekcija.9 Stručne organizacije diljem svijeta preporučuju da se svi pwMS trebaju cijepiti protiv COVID19.10

Postoje neki dokazi o smanjenom humoralnom imunitetu nakon cjepiva mRNA-COVID-19 među pacijentima liječenim fingolimodom i rituksimabom11 12 i postoji potreba za boljim razumijevanjem odgovora na cjepivo među pacijentima liječenim DM-om Cilj ovog članka je izvijestiti o prvim rezultatima studije diljem zemlje osmišljene za procjenu razvoja imuniteta nakon cijepljenja protiv COVID-19 u pwMS-u. Također izvješćujemo o dva slučaja ponovnog cijepljenja u pwMS liječenih fingolimodom i rituksimabom koji nisu pokazali nikakav odgovor protutijela nakon prve dvije doze mRNA cjepiva.

METODE

Proučavajte populaciju

Sve pwMS u Norveškoj pozvane su da sudjeluju u ovoj studiji putem Nacionalnog MS registra i Biobanke, društvenih medija i oglašavanja na web stranicama. Pozivna pisma distribuirana su digitalno i sadržavala su elektroničku poveznicu/QR-kod koji vodi do digitalnog obrasca pristanka, pitanja, pitanja i obrasca za analizu krvi. Kriteriji za uključivanje bili su dijagnoza MS-a, potpisano protiv, ent i završeno cijepljenje protiv COVID-19 (tj. dvije doze cjepiva ili preboljeli COVID-19 i jedna doza cjepiva). Zdravi ispitanici regrutirani su među potpuno cijepljenim zdravstvenim radnicima i darivateljima krvi. Izvještavamo sve pacijente koji su darivali krv do 30. lipnja 2021.

Mjerenje antitijela

Protutijela pune duljine Spike (HexaPro) iz SARS-CoV-2 i domena vezanja receptora (RBD) mjerena su protočnim citometrijskim testom na bazi kuglica13 kod svih uključenih pacijenata 3-12 tjedana nakon potpunog cijepljenja. Ititersres nakon imunizacije korišteni su kao korelat zaštite,14 a smanjena imunost pretpostavljena je u slučajevima IgG<70 arbitrary units (AU) corresponding to a dethatch was lower than found in 99% of all healthy vaccinated subjects. IgG levels <5 AU were defined as no antibody response, while IgG levels between 5 and 70 AU were defined as weak antibody response (figure 1). Calibration to the WHO international standard showed that 70 AU corresponds to approximately 40 binding antibody units pmillilitertre (BAU/mL).

Prikupljanje podataka

Demografske varijable, varijable specifične za bolest, izmišljene i specifične za liječenje dobivene su putem digitalnog upitnika i iz Norveškog MS registra i Biobanke ako je potrebno. Podaci o cjepivima protiv COVID-19 izvučeni su iz Norveškog registra imunizacije, dok su relevantni podaci o bolesti COVID-19 izvučeni iz Norveškog sustava nadzora zaraznih bolesti.

Statistika

Kontinuirane i kategoričke varijable uspoređivane su pomoću Mann-Whitneyevog i Fisherovog egzaktnog testa. p-vrijednost manja od 0.05 smatra se statistički značajnom. Korelacije je procijenio Spearman str. Omjeri rizika procijenjeni su pomoću Coxovih modela proporcionalnog rizika. Statistička analiza provedena je korištenjem SPSS V.26.

RESULSerumirum od 627 zdravih ispitanika i 528 pwMS bili su dostupni za analize do 30. lipnja 2021. Kliničke i demografske varijable prikazane su u tablici 1.

Većina svih pacijenata primila je BNT162b2 (81 posto kao prvu i 86 posto kao drugu dozu), zatim mRNA-1273 (14 posto i 14 posto ) i ChAdOx1-S (5 posto i 0 posto ) svih slučajeva. Kod 10 (2 posto) pacijenata koji su preboljeli-19 bolest primila je samo jednu dozu. Srednje vrijeme između dvije inokulacije bilo je 36 dana (95 posto CI 35 do 38 dana) i nije se razlikovalo između različitih DMT-a. Najčešći DMT bio je rituksimab (38 posto), a zatim kladribin (16 posto), fingolimod (13 posto), natalizumab (-8 posto) i alemtuzumab (7 posto). Drugi DMT uključivao je dimetil fumarat (6 posto), teriflunomid (5 posto), interferone (3 posto), glatiramer acetat (-3 posto) i ocrelizumab (1 posto).

Smanjeni humoralni imunitet bio je prisutan kod pwMS liječenih fingolimodom (82 posto od svih 61 bolesnika, 54 posto bez odgovora protutijela) i rituksimabom (80 posto od svih 183 bolesnika, 48 posto bez odgovora protutijela), dok su pacijenti liječeni drugim DMT-om pokazali slične stope kao zdravi subjekti i neliječeni pwMS (slika 1A). Dulje vrijeme u ce posljednjoj infuziji rituksimaba i veći broj CD19-B stanica bili su povezani s višim razinama zaštitnih protutijela (r2 =0.174, str.<0.001 and r2 =0.098, p<0.001) (figure  1B, C). The cumulative probability of mounting a normal immune response about the time since ce the last rituximab infusion is illustrated in Figure 1D.

Dva pacijenta liječena fingolimodom i rituksimabom identificirana su u našoj kohorti bez odgovora protutijela (unatoč završenom cijepljenju i podvrgnutim dodatnoj imunizaciji (1 odnosno 3 mjeseca nakon potpunog cijepljenja). Povećanje razine protutijela primijećeno je u oba slučaja nakon dodatnih doza cjepiva (od<5 AU to 19 and 21 AU, 14 days after 1 and 2 extra doses, respectively).

Additionally, we identified three patients (two on rituximab and b, and one on fingolimod) with no antibody response post-COVID-19. Antibody levels >70 AU primijećeno je kod ova tri pacijenta 4, 5, odnosno 6 tjedana nakon jedne doze cjepiva.

RASPRAVA

Predstavljamo prve rezultate nacionalne studije odgovora na cjepivo protiv COVID-19 u pwMS-u. Naši rezultati pokazuju normalan humoralni imunološki odgovor kod većine bolesnika, uključujući one koji primaju kladribin, alemtuzumab, mab i natalizumab, kao i neliječene bolesnike s multiplom sklerozom. Liječenje s anti-CD20 monoklonskim protutijelima (rituksimab i okrelizumab) i modulatorima sfingozin1-fosfatnog receptora (S1PR) (fingolimod) povezano je s oslabljenim humoralnim odgovorima.

Naši su rezultati u skladu s prethodnim izvješćima o smanjenom humoralnom imunološkom odgovoru kod pwMS-a liječenih S1PR modulatorima i anti-CD20 terapijama.12 15 Međutim, veći udio pacijenata na fingolimodu u našoj studiji pokazao je normalan odgovor protutijela unatoč sličnom apsolutni broj limfocita.12 15 Važno je da smo pokazali da je gotovo jedna trećina pacijenata u tim terapijskim skupinama proizvela oslabljen, ali prisutan odgovor protutijela.

Također smo otkrili da su tri pacijenta bez odgovora protutijela nakon bolesti COVID-19 razvila zaštitne razine protutijela nakon jedne doze cijepljenja i da su dva pacijenta bez odgovora protutijela unatoč timmunizaciji dobili slab odgovor protutijela nakon daljnjih cijepljenja, što sugerira da pacijenti koji ne odgovore na početnu imunizaciju mogu imati potencijal da odgovore na daljnje cijepljenje. Pronašli smo pozitivnu povezanost između vremena od posljednje infuzije rituksimaba i odgovora protutijela, kao što je predloženo, ali nije ranije prikazano.12

Glavna snaga ove studije je dizajn nacionalne kohorte. Iako izvješćujemo o najvećem broju pacijenata koji koriste visokoučinkovite tretmane do danas, naši se rezultati temelje na podacima promatranja s ograničenim praćenjem, a broj seroloških uzoraka još nije dovoljan za potpuni opis odgovora na cjepivo u cijelom MS populacija. Među prvim odgovorima može biti prisutna pristranost odabira. Još jedna slabost ove studije je nedostatak kliničkih detalja (npr. tijek bolesti, stupanj invaliditeta) i podataka o pacijentima koji su nedavno liječeni alemtuzumabom, dok je broj pacijenata u nekim terapijskim skupinama nizak. Nadalje, izvješćujemo samo o podacima koji se odnose na IgG odgovore kao korelaciju humoralne imunosti, dok se čini da adaptivni imunološki odgovor na SARS-CoV-2 ne ovisi samo o antitijelima specifičnim za virus, već i o staničnom odgovoru.16

Iako je izostanak humoralnog imuniteta nakon potpunog cijepljenja čest kod pwMS liječenih rituksimabom i fingolimodom, mnogi također imaju normalan ili nizak odgovor protutijela. Naši podaci pokazuju da sve pwMS treba poticati da slijede programe imunizacije. Poželjno je da se cijepljenja daju izvan vremenskog intervala od jednog do 1-4 mjeseca nakon liječenja rituksimabom, budući da je vjerojatnost snažnog IgG odgovora mala do otprilike 5 mjeseci nakon liječenja (a zatim se značajno povećava), ali naglašavamo da je cijepljenje u to vrijeme prozor može potaknuti određeni humoralni odgovor i treba ga razmotriti pojedinačno. Bolesnike liječene S1P-modulatorima i anti-CD20 terapijama treba obavijestiti o riziku od oslabljenog odgovora na cjepivo i testirati na odgovor na protutijela nakon završetka cijepljenja.

Nakon ovih rezultata započeto je ispitivanje učinka revakcinacije kod pacijenata sa slabim ili nikakvim odgovorom na antitijela nakon dvije imunizacije.

Obavijest o ispravku

Ovaj članak je ispravljen od prvog objavljivanja. Ispravljeno je ime autora Kjell-Morten Myhr.

Priznanja

Izražavamo našu zahvalnost Haakonu Haugai i Andreasu Barratt-Dueu na njihovoj pomoći u regrutiranju zdravih ispitanika.

Suradnici

MK je autor koji podnosi i korespondira. Sudjelovao je u koncepciji i oblikovanju rada, prikupljao je podatke, opskrbljivao i brinuo o studijskim pacijentima, obrađivao statističke analize i sastavljao rukopis. ARL je pridonio koncepciji i dizajnu djela te ga je kritički revidirao zbog važnog intelektualnog sadržaja. HMT je pridonio koncepciji i dizajnu djela te ga je kritički revidirao zbog važnih intelektualnih sadržaja. TTT je pridonio koncepciji i dizajnu rada, proveo imunološke analize i kritički revidirao rad za važan intelektualni sadržaj. SS-R je doprinio koncepciji i dizajnu djela te ga je kritički revidirao zbog važnog intelektualnog sadržaja. EBV je pridonio koncepciji i dizajnu rada, proveo imunološke analize i kritički revidirao rad za važan intelektualni sadržaj. AM je pridonio koncepciji i dizajnu djela te ga je kritički revidirao zbog važnog intelektualnog sadržaja. SW je pridonio koncepciji i dizajnu rada, nadzirao pozivanje svih sudionika i kritički revidirao rad za važan intelektualni sadržaj. JA je pridonio koncepciji i dizajnu rada, nadgledao poziv svih sudionika i kritički revidirao rad za važan intelektualni sadržaj. IASA je pridonijela koncepciji i dizajnu djela te ga je kritički revidirala zbog važnog intelektualnog sadržaja. ØT je pridonio koncepciji i dizajnu djela i kritički ga je revidirao zbog važnog intelektualnog sadržaja.

TH je pridonio koncepciji i dizajnu djela te ga je kritički revidirao zbog važnih intelektualnih sadržaja. TB je pridonio koncepciji i dizajnu djela, te ga je kritički revidirao zbog važnih intelektualnih sadržaja. MK-M je pridonio koncepciji i dizajnu djela te ga je kritički revidirao zbog važnih intelektualnih sadržaja. HFH je pridonio koncepciji i dizajnu djela te ga je kritički revidirao zbog važnih intelektualnih sadržaja. JTA je služio kao znanstveni savjetnik, obrađivao je farmakološke analize i kritički revidirao rad za važan intelektualni sadržaj. LAM je pridonio koncepciji i dizajnu rada, obradio imunološke analize i kritički revidirao rad za važan intelektualni sadržaj. AS je doprinio koncepciji i dizajnu rada, nadgledao analize zdravih subjekata i kritički revidirao rad za važne intelektualne sadržaje. EGC je doprinio koncepciji i dizajnu rada, nadgledao studiju i kritički revidirao rad za važan intelektualni sadržaj. JTV je pridonijela koncepciji i dizajnu rada, obradila imunološke analize, nadgledala studiju i kritički revidirala rad zbog važnih intelektualnih sadržaja. FL-J je pridonio koncepciji i dizajnu rada, obradio imunološke analize, nadgledao studiju i kritički revidirao rad za važan intelektualni sadržaj. GON je pridonio koncepciji i dizajnu rada, nadgledao studiju i kritički revidirao rad za važne intelektualne sadržaje. FL-J i GON su zajednički, zadnji autori.

Financiranje

Ova je studija financirana od Norveške zdravstvene ustanove South-Eastern HealtAuthorityty (broj potpore nije primjenjiv) i Koalicije za inovacije u pripravnosti za epidemiju (broj potpore nije primjenjiv). Ova je studija dobila potporu za istraživanje (putem ARL-a) od tvrtke Sanofi (nije dostupan broj potpore).

Suprotstavljeni interesi

Sanofi financira istraživanje ARL-a. SW je primao honorare za govornike i bio je član znanstvenih savjetodavnih odbora za Biogen, Janssen-Cilag, Sanofi i Novartis. ØT je primao honorare za govornike i bio je član znanstvenih savjetodavnih odbora za Biogen, BMS, Jansen, Sanofi, Merck i Novartis. TH je dobio honorare za govornike i/ili neograničene stipendije za istraživanje od Biogena, Mercka, Rochea, Novartisa, Sanofija i Bristol-Myers Squibba te je sudjelovao u kliničkim ispitivanjima koje su organizirali Merck, Sanofi i Roche. TB je dobio neograničena potpore za istraživanje od Biogen Idec i Sanofi Genzyme. MK-M je dobio neograničena istraživačka potpora za svoju instituciju; znanstvenog savjetodavnog odbora i honorara govornika od Biogena, Mercka, Novartisa, Rochea i Sanofija te je sudjelovao u kliničkim ispitivanjima koje su organizirali Biogen, Merck, Novartis, Roche i Sanofi. HFH je primao honorare za predavanja ili savjete od Biogena, Mercka, Rochea, Novartisa i Sanofija. AS je dioničar Age Labsa, tvrtke za molekularnu dijagnostiku koja otkriva, razvija i komercijalizira dijagnostičke testove za rano otkrivanje bolesti povezanih sa starenjem. EGC je dobio honorare za predavanja i savjete od Biogena, BMS-a, Janssena, Mercka, Novartisa, Rochea i Sanofija.

Pristanak pacijenta za objavu

Nije primjenjivo.

Etičko odobrenje

Studiju je odobrilo Norveško regionalno etičko povjerenstvo (200 631 i 2021/8504). Svi su sudionici dali informirani pristanak prije sudjelovanja u istraživanju. Ova studija i svi autori slijedili su Deklaraciju Svjetskog medicinskog udruženja iz Helsinkija.

Podrijetlo i recenzija

Nije pušten u rad; recenzirani izvana.

Otvoreni pristup

Ovo je članak s otvorenim pristupom koji se distribuira prema licenci Creative Commons Attribution Non-Commercial (CC BY-NC 4.0), koja dopušta drugima da distribuiraju, remiksiraju, adaptiraju, nadograđuju ovo djelo nekomercijalno i licenciraju svoje izvedene radove pod različitim uvjetima, pod uvjetom da je izvorni rad ispravno citiran, da je navedeno odgovarajuće priznanje, da su navedene sve promjene i da je upotreba nekomercijalna. Pogledajte http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

REFERENCE

1 Reder AT, Centonze D, Naylor ML, et al. COVID-19 u bolesnika s multiplom sklerozom: povezanost s terapijama koje modificiraju bolest. Lijekovi za CNS 2021;35:317–30.

2 Friedli C, Diem L, Hammer H, et al. Negativna SARS-CoV2-antitijela nakon pozitivnog COVID-19-PCR nazofaringealnog brisa u pacijenata liječenih anti-CD20 terapijama. Ther Adv Neurol Disord 2021;14:17562864211016641.

3 Salter A, Fox RJ, Newsome SD, et al. Ishodi i čimbenici rizika povezani s infekcijom SARSCoV-2 u sjevernoameričkom registru pacijenata s multiplom sklerozom. JAMA Neurol 2021; 78: 699–708.

4 Sormani MP, De Rossi N, Schiavetti I, et al. Modificiranje bolesti u terapijama i koronavirusna bolest 201 Ozbiljnost kod multiple skleroze. Ann Neurol 2021; 89: 780–9.

5 Louapre C, Collongues N, Stankoff B, et al. Kliničke karakteristike i ishodi oboljelih od koronavirusne bolesti 2019 i multiple skleroze. JAMA Neurol 2020; 77: 1079–88.

6 Spelman T, Forsberg L, McKay K, et al. Povećana stopa hospitalizacije zbog COVID-a-19 među pacijentima s multiplom sklerozom liječenim rituksimabom: studija švedskog registra multiple skleroze. Mult Scler 2021;13524585211026272:13524585211026272.

7 Brown JWL, Coles A, Horakova D, et al. Povezanost početne terapije koja modificira bolest s kasnijom konverzijom u sekundarno progresivnu multiplu sklerozu. JAMA 2019;321:175–87.

8 Hauser SL, Cree BAC. Liječenje multiple skleroze: prikaz. Am J Med 2020;133:1380–90.

9 Luna G, Alping P, Burman J, et al. Rizici od infekcije kod bolesnika s multiplom sklerozom liječenih fingolimodom, natalizumabom, rituksimabom i injekcionim terapijama. JAMA Neurol 2020;77:184.

10 Reyes S, Cunningham AL, Kalincik T, et al. Najnovije informacije o liječenju multiple skleroze tijekom pandemije COVID-19 i nakon pandemije: međunarodna konsenzusna izjava. J Neuroimmunol 2021;357:577627.

11 Simon D, Tascilar K, Fagni F, et al. Odgovori na cijepljenje protiv SARS-CoV-2 kod neliječenih, konvencionalno liječenih i pacijenata liječenih anticitokinima s imunološki posredovanim upalnim bolestima. Ann Rheum Dis 2021; 80: 1312–6.

12 Achiron A, Mandel M, Dreyer-Alster S, et al. Humoralni imunološki odgovor na mRNA cjepivo protiv COVID-19 kod pacijenata s multiplom sklerozom liječenih visokoučinkovitim terapijama koje modificiraju bolest. Ther Adv Neurol Disord 2021;14:17562864211012835.

13 Holter JC, Pischke SE, de Boer E, et al. Sistemska aktivacija komplementa povezana je s respiratornim zatajenjem u pacijenata hospitaliziranih s COVID{1}}. Proc Natl Acad Sci USA 2020;117:25018–25.

14 Earle KA, Ambrosino DM, Fiore-Gartland A, et al. Dokazi za antitijela kao zaštitni korelat za cjepiva protiv COVID-19. Cjepivo 2021;39:4423–8.

15 Guerrieri S, Lazzarin S, Zanetta C. Serološki odgovor na cijepljenje protiv SARS-CoV-2 kod pacijenata s multiplom sklerozom liječenih fingolimodom ili okrelizumabom: početno iskustvo iz stvarnog života. J Neurol 2021:1–5.

16 Ni L, Ye F, Cheng ML, et al. Otkrivanje SARS-CoV-2-Specifične humoralne i stanične imunosti kod osoba koje se oporavljaju od COVID{4}}. Imunitet 2020; 52: 971–7.

For more information:1950477648nn@gmail.com