Humoralni imunitet nakon MRNA SARS-CoV-2 cijepljenja kod alogenih HCT primatelja—Prostor za poboljšanje i još mnogo toga za naučiti

"Hoće li cjepivo djelovati? Trebam li provjeriti titar protutijela? Kako protumačiti rezultate"? Pitanja poput ovih od primatelja transplantata hematopoetskih stanica (HCT) i njihovih zdravstvenih djelatnika trenutno su svakodnevna stvarnost za hematologe/onkologe i liječnike za infektivne bolesti.

Naš je izazov pružiti odgovore temeljene na dokazima za imunokompromitirane pacijente o osnovama kako nastaviti svoj život u svijetu koji se neprestano razvija u kojem SARS-CoV-2 ostaje. Za primatelje alogene HCT-a, odgovori na ova pitanja posebno su hitni s obzirom na opaženu ukupnu stopu preživljavanja od samo 68 posto unutar 1 mjeseca nakon dijagnoze COVID-19.

Alogeni se odnosi na mješavinu jedinki iste vrste, ali koje se genetski razlikuju. Alotipovi s istom krvnom grupom, obično imaju veći stupanj međusobnog prepoznavanja i niže odbijanje u smislu imuniteta. To je zato što su njihovi leukocitni antigeni (HLA) slični, što ih čini manje antigenski heterogenim jedni prema drugima. Međutim, alografti različitih krvnih grupa obično imaju visoku reakciju odbacivanja u smislu imuniteta. To je zato što su njihove HLA razlike velike i one proizvode očite antigene heterogene reakcije jedna s drugom, što potiče imunološki sustav da proizvede upalne reakcije i reakcije odbacivanja. Za alografte primateljima se daju imunosupresivi kako bi se smanjilo odbacivanje.

Osim toga, odabir alogenog donora s visokim stupnjem HLA podudarnosti povećava vjerojatnost uspješne transplantacije. Stoga se može reći da je odnos između alogene i imunosti uglavnom određen njihovim HLA podudaranjem. Stoga u našem životu moramo shvatiti važnost poboljšanja imuniteta. Cistanche može poboljšati imunitet u našem životu. Cistanche sadrži niz biološki aktivnih sastojaka, kao što su polisaharidi, dvije gljive i Huang Li. itd. Ovi sastojci mogu stimulirati različite stanice imunološkog sustava i povećati njihovu imunološku aktivnost.

Kliknite zdravstvene prednosti cistanche

Le Bourgeois i kolege2 daju neke od prvih podataka koji informiraju ova važna pitanja. Proveli su prospektivnu opservacijsku studiju s jednim centrom 2 doze cjepiva BNT162b2 messenger RNA (mRNA) (Pfizer-BioNTech) primijenjenih na 117 alogenih primatelja HCT-a više od 3 mjeseca nakon HCT-a i bez aktivne bolesti graft vs-host ( GVHD). Odgovori veznih protutijela (IgG) na SARS-CoV-2 spike proteinsku domenu vezanja receptora testirani su semikvantitativnim testom (Elecsys® anti-SARS-CoV-2-S) neposredno prije i medijanom od 35 dana nakon druge doze cjepiva.

Nakon prve doze, 54 posto sudionika imalo je serokonverziju (titar 0.8 proizvoljnih jedinica [AU]/mL) s medijanom titra od 15,8 AU/mL. Nakon druge doze, 83 posto sudionika bilo je seropozitivno. Titri iznad gornje granice kvantifikacije (250 AU/mL) primijećeni su kod 3,4 posto sudionika nakon prvog cjepiva u usporedbi s 61,5 posto nakon drugog cjepiva, iako razrjeđenja nisu provedena da bi se odredio raspon stvarnih titara.

Sva 4 pacijenta s prethodnom infekcijom COVID-19 razvila su titre veće od 250 AU/mL. Kada su stratificirani prema kliničkim i imunološkim karakteristikama, odgovori su bili znatno niži (50 posto -65 posto ) u pacijenata cijepljenih unutar 12 mjeseci od HCT-a i onih s limfopenijom (<1000 cells/μL) or on immunosuppression; these individuals also had lower absolute titers. There were no serious adverse events based on questionnaires administered for the first 7 days after each vaccine dose, although no details were provided about the incidence of GVHD exacerbations.

Ovi podaci daju sličnu sliku u usporedbi s nedavno prijavljenim studijama na alogenim primateljima HCT-a i drugim pacijentima s visokom imunokompromitacijom. U usporedivoj studiji koja je uključivala alogene primatelje HCT-a koji su primali 2-dozu mRNA SARS-CoV-2 režima cjepiva i testirana istim serološkim testom, serokonverzija je uočena u 75 posto od 57 testiranih sudionika, s srednjim titrima od 178 AU/mL.3 SARS-CoV-2–specifični T-stanični odgovori dokumentirani su enzimski vezanim imunološkim upijajućim spot testom u 19 posto od 37 testiranih osoba, od kojih su sve također imale serokonverziju. Kao iu trenutnoj studiji, većina sudionika također je bila više od 12 mjeseci nakon HCT-a, a serokonverzija je bila pozitivno povezana s duljim trajanjem od HCT-a. Autori su također pokazali pozitivnu povezanost između serokonverzije i većeg broja CD19 plus B-stanica (ali ne i CD4 plus broja T-stanica).

Približno 5 posto pacijenata razvilo je prolazne citopenije stupnja 3-4, a 5 posto je razvilo egzacerbacije GVHD-a nakon svakog cijepljenja, ali su se manifestacije lako kontrolirale imunosupresivima. Druga studija pokazala je sličan spektar štetnih učinaka i zaključila da se čini da su mRNA cjepiva SARS-CoV-2 relativno sigurna nakon alogene HCT.4

Nalazi ovih prvih promatračkih izvješća u skladu su s očekivanim odgovorima na cjepivo kod primatelja alogene HCT-a na temelju studija u kojima su korištena druga cjepiva. Smjernice općenito preporučuju primjenu rutinskih neživih cjepiva najmanje 6 mjeseci nakon što je HCT dao uzorak imunološke rekonstitucije i relativno niske stope odgovora (<50%) at earlier time points, although earlier vaccination can be considered for pathogens such as influenza in the context of community outbreaks.5 

U randomiziranom ispitivanju neinferiornosti u kojem je serija doza 7-valentnog pneumokoknog konjugiranog cjepiva (PCV7; Prevnar) 3-davana 3 mjeseca u odnosu na 9 mjeseci nakon alogene HCT, pokazane su slične stope odgovora od približno 80 posto , iako se činilo da je humoralni imunološki odgovor bio manje izdržljiv u kohorti ranog cijepljenja.

Među sudionicima koji nisu imali odgovor, naknadno cijepljenje 23-valentnim pneumokoknim polisaharidnim cjepivom (PPV23) rezultiralo je serokonverzijom u dodatnih 41 posto. Na temelju povijesnih podataka poput ovih, National Comprehensive Cancer Network i druge zaklade preporučuju razmatranje cijepljenja protiv SARS-CoV-2 već 3 mjeseca nakon HCT-a.

S više od 10 000 alogenih HCT-ova koji se godišnje izvode samo u Sjedinjenim Državama, i dalje postoji velika populacija pacijenata s visokim rizikom od obolijevanja od COVID-a-19. Iako su ukupne stope odgovora na cjepivo ohrabrujuće u prijavljenim studijama, kohortama su dominirali pacijenti više od 12 mjeseci nakon HCT-a, a odgovori na cjepivo bili su manje ohrabrujući u ranijim razdobljima nakon HCT-a. Dodatno, apsolutni titri protutijela postignuti među onima koji su doživjeli serokonverziju znatno su niži od onih u zdravih kontrola, koji su obično veći od 1000 AU/mL.6

Iako smo naučili puno o cijepljenju protiv SARS-CoV-2 kod zdravih i imunokompromitiranih pacijenata, na mnoga pitanja ostaje odgovoriti. Potraga za pragom titra antitijela koji točno predviđa zaštitu od infekcija i bolesti je u tijeku, ali je vjerojatan odnos doze i odgovora. Niti jedna od dostupnih studija u primateljima HCT-a ne navodi titre neutralizirajućih antitijela, koji možda nisu u potpunosti u korelaciji s titrima antitijela na vezanje, ali su bolji surogati za zaštitu od teške bolesti COVID-19.7

Naše razumijevanje učestalosti i prirode SARS-CoV-2-specifičnih odgovora T-stanica ostaje ograničeno u ovoj populaciji pacijenata. Nadalje, ne postoje dobro utvrđene kliničke ili imunološke varijable koje predviđaju odgovor na cjepivo za bilo koje cjepivo kod HCT pacijenata. Konačno, svi dostupni podaci nakon HCT-a izvedeni su od pacijenata koji su primali mRNA SARS-CoV-2 cjepiva; imunogenost drugih formulacija može se razlikovati.

Dostupni podaci zajedno pokazuju da bi cijepljenje protiv SARS-CoV-2 trebalo i dalje biti prioritet nakon alogene HCT, ali je samo jedan aspekt šire strategije upravljanja.

Za sada, pacijenti koji su u prvoj godini nakon HCT-a ili su na neki drugi način imunosuprimirani trebali bi SARS-CoV-2 smatrati ozbiljnom prijetnjom unatoč cijepljenju i pridržavati se ponašanja s kojim su već upoznati: izbjegavanje visokorizične izloženosti, maskiranje, higijenu ruku i osiguravanje da su njihovi bliski kontakti cijepljeni. Strategije za bolju zaštitu primatelja HCT-a od infekcije SARS-CoV-2 ostaju visoki prioritet za medicinsku zajednicu. Pristupi koji se istražuju uključuju homologno ili heterologno docjepljivanje(a), za koje postoji klinički presedan s korištenjem standardnih (npr. protiv virusa hepatitisa B) ili SARS-CoV-2 cjepiva u drugim kontekstima. U tijeku su i ispitivanja profilaktičkih monoklonskih antitijela ili infuzija T-stanica.

Za zaražene osobe trenutno su dostupne različite terapije, ali još uvijek su očajnički potrebni učinkoviti antivirusni lijekovi koji se mogu lako primijeniti unutar i izvan bolničkog okruženja. Ovdje objavljeni preliminarni nalazi razlozi su za optimizam, ali očito postoji prostor za poboljšanje i još mnogo toga za naučiti o prevenciji i liječenju COVID-a-19 nakon alogene HCT-a.

INFORMACIJE O ČLANKU

Objavljeno: 14. rujna 2021. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.27454

Otvoreni pristup: Ovo je članak s otvorenim pristupom koji se distribuira pod uvjetima licence CC-BY. © 2021. Hill JA. Otvorena mreža JAMA.

Autor za kontakt: Joshua A. Hill, MD, Centar za istraživanje raka Fred Hutchinson, 1100 Fairview Ave N, Mail Stop E4-100, Seattle, WA 98109 (jahill3@fredhutch.org).

Autorske veze: Odjel za cjepiva i zarazne bolesti, Centar za istraživanje raka Fred Hutchinson, Seattle, Washington; Odjel za alergije i zarazne bolesti, Sveučilište Washington, Seattle.

Otkrivanje sukoba interesa:

Dr. Hill prijavio je stipendije i osobne naknade od Gilead Sciences; osobne naknade od Amplyxa; potpore i osobne naknade od Allovira; osobne naknade od Allogene therapeutics, CRISPR therapeutics, CSL Behring, Optum Health i Octapharma; potpore i osobne naknade od Takede; i potpore Kariusa izvan dostavljenog rada.

Dodatni doprinosi:

Autor zahvaljuje Paulu Carpenteru, MBBS, i Ashley Sherrid, Ph.D. (obojica iz Centra za rak Fred Hutchinson, Seattle, Washington), za njihov uvid i recenziju rukopisa. Nije im isplaćena odšteta.

REFERENCE

1. Sharma A, Bhatt NS, St Martin A, et al. Kliničke karakteristike i ishodi COVID-a-19 kod primatelja transplantacije hematopoetskih matičnih stanica: opservacijska kohortna studija. Lancet Haematol. 2021;8(3):e185-e193. doi:10. 1016/S2352-3026(20)30429-4

2. Le Bourgeois A, Coste-Burel M, Guillaume T, et al. Sigurnost i odgovor protutijela nakon 1 i 2 doze BNT162b2 mRNA cjepiva u primatelja alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.JAMA Netw Open. 2021; 4 (9): e2126344. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.26344

3. Ram R, Hagin D, Kikozashvilli N, et al. Sigurnost i imunogenost BNT162b2 mRNA COVID-19 cjepiva kod pacijenata nakon alogene HCT ili CD19-CART terapije—prospektivna kohortna studija u jednom centru. Transplant Cell Ther. 2021; (lipanj): S2666-6367(21)01027-7. doi:10.1016/J.JTCT.2021.06.024

4. Ali H, Ngo D, Aribi A, et al. Sigurnost i podnošljivost odobrenih cjepiva SARS-CoV-2 za hitnu upotrebu alogenih transplantata hematopoetskih matičnih stanica. Transplant Cell Ther. 2021; (srpanj): S2666-6367(21)01073-3. doi:10. 1016/j.jtct.2021.07.008

5. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al; Centar za međunarodna istraživanja krvi i srži; Nacionalni program doniranja srži; Europska grupa za transplantaciju krvi i srži; Američko društvo za transplantaciju krvi i srži; Kanadska grupa za transplantaciju krvi i srži; Američko društvo za zarazne bolesti; Društvo za zdravstvenu epidemiologiju Amerike; Udruga medicinske mikrobiologije i infektivnih bolesti Kanade; Centar za kontrolu i prevenciju bolesti. Smjernice za sprječavanje zaraznih komplikacija među primateljima transplantacije hematopoetskih stanica: globalna perspektiva. Biol transplantacija krvne srži. 2009;15(10):1143-1238. doi:10. 1016/j.bbmt.2009.06.019

6. Herishanu Y, Avivi I, Aharon A, et al. Učinkovitost BNT162b2 mRNA COVID-19 cjepiva u bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom. Krv. 2021;137(23):3165-3173. doi:10.1182/krv.2021011568

7. Dispinseri S, Secchi M, Pirillo MF, et al. Odgovori neutralizirajućih protutijela na SARS-CoV-2 u simptomatskom COVID-u-19 postojani su i kritični za preživljavanje. Nat Commun. 2021;12(1):2670. doi:10.1038/s41467-021-22958-8

For more information:1950477648nn@gmail.com