Kako odrediti funkciju bubrega kod pacijenata oboljelih od raka?

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Ben Sprangers, et al

Sažetak

Precizna i učinkovita metoda za procjenububregfunkcijau bolesnika s rakom važno je utvrditi njihovu podobnost za klinička ispitivanja i operaciju te omogućiti odgovarajuću prilagodbu doze lijekova protiv raka, osobito toksičnih lijekova s ​​uskim terapijskim indeksom. Budući da je izravno mjerenje brzine glomerularne filtracije (GFR) glomazno, razvijeno je nekoliko formula za procjenububregfunkcija. Većina njih temelji se na koncentraciji kreatinina u serumu. Iako je formula CKD-EPI prepoznata kao najtočnija, u tijeku je rasprava o tome koja je formula optimalna za pacijente s rakom. U ovom pregledu dajemo pregled različitih jednadžbi za procjenu GFR-abubregfunkcijate prednosti i nedostatke svake metode te usporediti njihovu učinkovitost u bolesnika s rakom. Raspravljamo o važnosti indeksiranja tjelesne površine i predlažemo okvir za procjenububregfunkcijakod pacijenata oboljelih od raka.

KLJUČNE RIJEČI:Bubregfunkcija; Glomerularna filtracija; GFR formula; BSA indeksiranje

Kliknite ovdje za detaljne informacije o Cistanche

1. Uvod

1.1. Važnost procjene funkcije bubrega u bolesnika s rakom

Precizna procjenabubregfunkcijavažan je u hematologiji i onkologiji za određivanje podobnosti za klinička ispitivanja i kirurgiju te za olakšavanje prilagodbe doze kemoterapije, antibiotika, opioidnih analgetika i drugih lijekova, posebno za toksične lijekove s uskim terapeutskim indeksom. Budući da se mnogi lijekovi protiv raka eliminiraju putem bubrega, potrebno je prilagoditi dozu za bolesnike sa smanjenom funkcijom bubrega kako bi se izbjeglo premalo i predoziranje.Bubregdisfunkcijačest je među pacijentima s rakom i značajnim gubicimabubregfunkcijačesto se javljaju tijekom terapije raka [1]. Studija presjeka koja je procjenjivala pacijente oboljele od raka otkrila je smanjenje procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) od 13 mL/min/1,73 m2 nakon 2 godine, a 17,7 posto pacijenata je prešlo iz kroničnebubreg bolest(CKD) Stadij 2 do CKD stadij 3 ili 4 na praćenju [2]. Budući da u svakodnevnoj kliničkoj praksi nije niti praktično niti izvedivo odrediti koncentracije lijeka u serumu ili izravno izmjeriti GFR, važno je odrediti najprecizniju i najizvodljiviju metodu za procjenu funkcije bubrega (npr. procijeniti GFR).

Dostupno je nekoliko metoda za izravno mjerenje GFR (Tablica 1). Međutim, sve te metode su radno intenzivne, složene i dugotrajne, što onemogućuje redovito provođenje ovih analiza na svim pacijentima s rakom. Klirens inulina je zlatni standard, ali se rijetko koristi u kliničkoj praksi [3], a razvijene su alternativne i jednostavnije metode kao što su metode klirensa etilendiamintetraoctene kiseline, joheksola, jotalamata i dietilentriaminpentaacetata [4,5]. Jedina metoda koja se rutinski koristi u kliničkoj praksi za mjerenjebubregfunkcijaje izračun klirensa kreatinina koji se temelji na koncentraciji kreatinina u serumu i urinu u 24- h zbirci urina. Ova je metoda problematična budući da mjerenje klirensa kreatinina nije validirano u bolesnika s rakom [5], a poznato je da su skupljanja urina glomazna i podložna pogreškama, osobito u izvanbolničkim uvjetima. Trenutačno nema randomiziranih studija koje podupiru potrebu sustavnog provođenja izravnog mjerenja GFR u onkologiji. Međutim, treba razmotriti izravno mjerenje GFR-a kao usmjerivač prilagodbe doze lijeka za kemoterapeutike s potencijalno teškom nefrotoksičnošću i s uskim terapijskim indeksom, kao što je cis- ili karboplatin, ili u bolesnika kod kojih dostupne jednadžbe pokazuju nisku točnost [6].

Trenutačno ne postoji konsenzus u vezi s optimalnim načinom procjene GFR koji bi omogućio prilagodbe kemoterapeutika (tablica 2) i definirao podobnost pacijenta za ispitivanja novih lijekova protiv raka. Povijesno gledano, pacijenti s oštećenjembubregfunkcijaisključeni su iz prve faze studija lijekova protiv raka zbog percipiranog povećanog rizika od velike toksičnosti koja ograničava dozu. Nedavna studija pokazala je da je 85 posto kliničkih ispitivanja lijekova za pet najčešćih zloćudnih bolesti objavljenih u časopisima s visokim čimbenikom utjecaja isključilo veliku većinu bolesnika s KBB [7]. Retrospektivna analiza više od 10 000 pacijenata iz 373 klinička ispitivanja faze 1 s jednim lijekom nije pronašla klinički značajno povećanje nehematoloških toksičnosti stupnja 3 ili 4, hematoloških toksičnosti stupnja 4 ili bilo koje klinički relevantne toksičnosti u bolesnika s blagim bubrežnim oštećenjima oštećenje (definirano prema FDA kao CrCl 50-79 ml/min) u usporedbi s onima s normalnimbubreg funkcija[8]. Posljednjih godina neki su zagovarali da klinička ispitivanja više uključuju bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega [9].

1.2. Važnost testa koji se koristi za procjenu funkcije bubrega

Bubregfunkcijasastoji se od glomerularne i tubularne funkcije. Važno je shvatiti da sve uobičajeno korištene metode za procjenu funkcije bubrega procjenjuju samo GFR. Esej koji se koristi za procjenu GFR je važan jer može postojati značajna varijabilnost između testova. Ova varijabilnost je prikazana primjenom različitih formula za procjenu kako bi se odredila podobnost pacijenta za primanje cisplatina. U usporedbi s eGFR pomoću jednadžbe Suradnje za epidemiologiju kronične bubrežne bolesti (CKD-EPI), formula CockcrofteGault (CG) procjenjuje da klirens kreatinina (CrCl) dovodi do 20 posto više pacijenata koji su isključeni iz podobnosti za cisplatin. Ta je razlika još izraženija među bijelcima, starijim osobama i pacijenticama [10e15]. Bilo da se koristi CG ili CKD-EPI eGFR formula promijenit će pacijentovu podobnost za cisplatin u približno 15 posto slučajeva [11,12,14]. Štoviše, u studiji koju su proveli Bennis i sur., prilagodba doze cisplatina bila je potrebna za 9,7 posto primjenom CG formule, ali samo u 4,8 posto primjenom formule studije modifikacije prehrane kod bubrežne bolesti (MDRD) [16]. U usporedbi s izravnim mjerenjem CrCl na temelju 24-h uzoraka urina, više pacijenata je klasificirano kao nepodobni za cisplatinu kada se procjenjuje CrCl ili GFR [15]. Ovaj je učinak najizraženiji u bolesnika starijih od 65 godina, pri čemu je 24-53 posto tih bolesnika uskraćeno za cisplatinu kada se procijenjeni CrCl ili GFR usporede s izmjerenim CrCl [10]. Te su razlike očito klinički važne. Nadalje, postoje dokazi da izmjereni CrCl korelira sa sposobnošću pacijenta da završi tri puna ciklusa kemoterapije, dok procijenjeni CrCl i GFR nisu [10]. Za karboplatin, analiza koja se koristi za određivanjebubreg funkcijaje također važna odrednica doziranja. Za određivanje doze karboplatina koristi se Calvertova formula (Calvert: ukupna doza [mg] Z [ciljano područje ispod krivulje] [GFR þ 25]). Short i sur. retrospektivno proučavali dozu karboplatina danu pacijentu koristeći CG formulu [17]. Da je umjesto toga korišten MDRD, kod 48 posto pacijenata pojavila bi se razlika u dozi karboplatina (definirana kao razlika veća od 20 posto). Ovo nameće pitanje jesu li pragovi koji se koriste za odabir lijekova prikladni i, što je još važnije, koja je najkorisnija metoda za procjenu funkcije bubrega u bolesnika s rakom. Postoji nekoliko metoda za mjerenje ili procjenu GFR u općoj populaciji, a svaka ima svoja prateća ograničenja. Ne postoji konsenzus o tome koja je od dostupnih metoda idealna za opću populaciju, a još manje za oboljele od raka [6,18].

1.3. Procjena funkcije bubrega pomoću kreatinina u serumu

Iz više razloga, koncentracija kreatinina u serumu nesavršen je nadomjestak za funkciju bubrega. Ipak, to je najčešće korištena metoda za procjenu GFR-a. Kreatinin proizvode mišići i uklanjaju ga iz tijela glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom (slika 1). Važno je shvatiti da pacijenti s rakom čine heterogenu populaciju i da težina, stanje uhranjenosti i mišićna masa mogu značajno varirati unutar jednog pacijenta tijekom liječenja. Propadanje mišića uobičajeno je kod pacijenata oboljelih od raka i često progresivno tijekom terapije raka, osobito među onima s uznapredovalom bolešću koji su podvrgnuti kemoterapiji [19]. Važno je da odnos između kreatinina u serumu i GFR nije linearan, već je prilično hiperboličan, što znači da pri niskim koncentracijama kreatinina u serumu, mala promjena u koncentraciji kreatinina u serumu odgovara velikoj promjeni u GFR. Nasuprot tome, pri visokim koncentracijama kreatinina u serumu, velika promjena kreatinina u serumu odgovara relativno maloj promjeni GFR-a.

Postoje i analitički problemi povezani s mjerenjem kreatinina u serumu. Povijesno su se dvije tehnike koristile za mjerenje seruma: klasična Jaffeova reakcija i enzimska metoda. U Jaffeovoj metodi, reakcija između pikrata i kreatinina u alkalnom okruženju proizvodi crveno-narančasti produkt koji se može kvantificirati. Endogene komponente (glukoza, proteini, ketonske kiseline, askorbinska kiselina, acetoacetat i piruvat) također se prikupljaju u ovom testu i ti pseudokromogeni čine 15-20 posto Jaffeove reakcije ako je serumski kreatinin u normalnom rasponu. Opisane su različite enzimske metode, ali sve imaju veću specifičnost za serumski kreatinin od Jaffeovih testova i stoga se smatraju točnijim i preciznijim od Jaffeove metode. Sve do nedavno, postojala je značajna heterogenost među različitim enzimskim testovima [20]. Metoda masene spektrometrije razrjeđenja izotopa (IDMS) uvedena je kako bi se poboljšala standardizacija [21]. Usprkos svim gore navedenim ograničenjima, samo koncentracije kreatinina u serumu ne bi se trebale koristiti za praćenje funkcije bubrega u bolesnika s rakom. Treba napomenuti da je studija Kithclua i sur. pokazalo je da su u kliničkim ispitivanjima lijekova koja su isključila veliku većinu bolesnika s KBB-om, vrijednosti praga kreatinina u serumu bile kriterij isključenja u 62 posto bolesnika [7].

1.4. Procijenjeni klirens kreatinina i eGFR

Najčešće korištene formule za procjenu funkcije bubrega pomoću serumskog kreatinina su CG jednadžba, koja procjenjuje klirens kreatinina, MDRD formula i CKD-EPI jednadžbe, koje obje procjenjuju GFR [4]. Razvijeno je nekoliko dodatnih formula za procjenu GFR-a. Općenito, rezultati ovih formula bit će unutar 30 posto rezultata izmjerene GFR referentnom metodom (studije nuklearne medicine) u 85-90 posto ispitanika [22]. Budući da sve ove formule koriste kreatinin u serumu za procjenu GFR-a, na temelju prethodne rasprave o ograničenjima mjerenja kreatinina i činjenice da su anoreksija, gubitak tjelesne težine i gubitak mišića uobičajeni nalazi kod pacijenata oboljelih od raka, ove formule možda neće dati točne procjene bubrega funkcioniraju u ovoj populaciji [23].

1.5. CG formula

CG formula koristi serumski kreatinin u kombinaciji s dobi, težinom i spolom za procjenu klirensa kreatinina. Formula ne kompenzira determinante kreatinina u serumu koje nisu povezane s funkcijom bubrega, kao što su rasa, prehrana, tubularna sekrecija i izvanbubrežna eliminacija kreatinina. Nadalje, formula je razvijena korištenjem izmjerenog klirensa kreatinina iz 24-h urina kao surogata za pravi GFR i u vrijeme kada su korišteni nestandardizirani neenzimski testovi za mjerenje kreatinina u serumu. Posljedično, CG formula je neprecizna procjena pravog GFR-a. Unatoč ovim značajnim nedostacima, CGformula je postala najčešće korišteni test za doziranje lijeka na temelju bubrežne funkcije i za određivanje podobnosti lijeka otkako je uključena u smjernice Federalne uprave za lijekove (FDA) iz 1998. o farmakokinetici za pacijente s oštećenom funkcijom bubrega.

1.6. MDRD i CKD-EPI

I MDRD i CKD-EPI jednadžbe razvijene su korištenjem jotalamatnog GFR mjerenja, standardiziranih enzimskih testova kreatinina u serumu i uključuju lako dostupne determinante kreatinina u serumu koje nisu povezane s funkcijom bubrega, kao što su dob, spol i rasa. U usporedbi s CG formulom, MDRD i CKD EPI formule rezultiraju procjenama GFR-a bližim stvarnom GFR-u, osobito među starijim osobama i u bolesnika s velikom tjelesnom površinom (BSA) [24]. Iako i Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) i National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI) smjernice preporučuju upotrebu CKD-EPI formule u kliničkoj praksi, ova preporuka još nije u potpunosti prihvaćena od strane medicinsku zajednicu [25]. Nije iznenađujuće da pacijenti s rakom nisu bili dobro zastupljeni u izvornim studijama iz kojih su razvijene formule MDRD i CKD-EPI. Malo je studija koje su uspoređivale izvedbu različitih jednadžbi za procjenu bubrežne funkcije među pacijentima s rakom.

U studiji Redal-Baigorri i sur. [26], učinak MDRD i CKD-EPI procijenjen je u 185 bolesnika s rakom s relativno dobro očuvanom funkcijom bubrega. Samo 17 posto imalo je izmjereni GFR ispod 60 mL/min/1,73 m2. Kada je 51Cr-EDTA korišten za mjerenje GFR i dobivena su mjerenja kreatinina u serumu koja se mogu pratiti IDMS-om, MDRD i CKD-EPI imali su slične i prihvatljive rezultate, oko 89 posto za obje jednadžbe [26]. U drugoj studiji, Lauritsen i sur. [27] uspoređivali su učinkovitost formula CG, MDRD i CKD-EPI u bolesnika s karcinomom zametnih stanica s očuvanom funkcijom bubrega koji su primali terapiju bleomicinom, etopozidom i cisplatinom. 51Cr-EDTA korišten je za mjerenje GFR-a, a mjerenja kreatinina u serumu koja se mogu pratiti IDMS-om dobivena su prije kemoterapije i u više vremenskih točaka tijekom liječenja. Izvedba jednadžbi CG, MDRD i CKD-EPI bila je prihvatljiva. Međutim, među pacijentima s sve većim ciklusima kemoterapije, točnost (definirana kao unutar 30 posto izmjerene GFR) brzo se smanjila s 85-90 posto na 76 posto za CG, 80 posto za MDRD i 50 posto za CKD-EPI [27]. Slična otkrića izvijestili su Funakoshi i sur. [28] koji su izvijestili o smanjenju točnosti za sve formule nakon primjene cisplatina na 60 posto za CKD-EPI i 56 posto za CG. Prije terapije cisplatinom i u bolesnika s izmjerenom GFR (mGFR) preko 50 ml/min, izvedba CKD-EPI bila je bolja od CG formule (točnost od 92 posto naspram 78 posto) [28]. Nakon kemoterapije smanjila se točnost CKD-EPI formule. Jedna četvrtina bolesnika s vrijednostima CKD-EPI iznad 60 ml/min zapravo je imala mGFR ispod 50 ml/min [28]. Hingorani i sur. [29] uspoređivali su mGFR (po klirensu joheksola iz plazme) s CG (neindeksiranim za BSA), MDRD i CKD-EPI (oboje indeksiranim za BSA) u 50 pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji hematopoetskih stanica prije i 100 dana nakon transplantacije [29]. Na početku su CKD-EPI i MDRD podcijenili GFR, a CG ga je precijenio. Točnost je bila niska za pacijente sa srednjim normalnim vrijednostima GFR. Zaista, točnost unutar 30 posto na početku bila je 79 posto za CKD-EPI, 70 posto za MDRD i 57 posto za CG. Nakon 100 dana, uočena točnost bila je slična za CKD-EPI i MDRD i malo bolja za CG [29].

1.7. Ostale formule

While several formulae specifific to cancer patients have been developed, these equations are not widely used because of the lack of any clear benefit over the more established MDRD and CKD-EPI formulae [30,31]. In an interesting recent report, Janowitz et al. assessed the most accurate and least biased method to estimate GFR in a population of 2,471 Caucasian adult cancer patients receiving carboplatin chemotherapy [32]. The authors compared 51Cr-EDTA GFR measurement with the eGFR determined by seven published formulae with their newly developed formula. They found that the BSA-adjusted CKD-EPI formula was the most accurate published model to estimate GFR in cancer patients. The author's newly developed model (including serum creatinine, age, gender, and BSA) improved the accuracy of eGFR estimation and carboplatin dosing. The new formula reduced the fraction of patients with a carboplatin dose with an absolute percentage error >20 posto (14,17 posto naspram 18,62 posto za BSA prilagođeni CKD EPI i 25,51 posto za CG formulu). Važno je napomenuti da je ova studija imala neka važna ograničenja, uključujući korištenje ne-IDMS standardiziranih mjerenja kreatinina, nedostatak stvarnih mjerenja doze karboplatina i gotovo isključivu populaciju bijele rase. Predlažemo da se ovaj novi model dodatno ispita, zajedno s BSA prilagođenim CKD-EPI, u kliničkoj ko-nefrološkoj praksi [33].

1.8. BSA ili ne-BSA prilagođen

Često zanemareno, ali važno pitanje je treba li se pri doziranju kemoterapijskih lijekova koristiti procjena funkcije bubrega indeksirana ili neindeksirana na BSA. Ovo nije teoretska ili trivijalna rasprava jer će ovaj izbor značajno utjecati na doziranje lijeka i moguće kliničke ishode [34,35]. Cilj BSA indeksiranja je učiniti rezultate GFR-a usporedivim između ispitanika s različitim veličinama tijela. Na primjer, razlike u doziranju karboplatina ovise o metodi koja se koristi za izračunavanje GFR-a io tome jesu li BSA-indeksirani ili apsolutni eGFR uključeni u Calvert formulu. Kada se eGFR indeksiran za BSA izračuna pomoću CKD EPI jednadžbe, manja je vjerojatnost da će biti povezan s predoziranjem lijeka, ali je vjerojatnije da će biti premala doza lijeka u bolesnika u usporedbi s eGFR bez BSA indeksa izračunatim istom metodom [35]. . BSA indeks će posebno utjecati na GFR u bolesnika s rakom s ekstremnim vrijednostima težine i/ili visine. Uočeno je da se pacijenti s rakom s velikom BSA često nedovoljno liječe jer će onkolozi često empirijski smanjiti dozu kemoterapije na temelju uvjerenja da je upotreba nemasne tjelesne mase poželjnija od ukupne tjelesne mase za izračun doze [36]. Međutim, u kontekstu prilagodbe doziranja lijeka, cilj je dobiti preciznu procjenu sposobnosti pojedinca da izluči određeni lijek ili metabolit lijeka.

FDA i Europska agencija za lijekove (EMA) preporučuju da se prilagodba doze lijeka temelji na neindeksiranoj GFR. Iako se mnogi lijekovi protiv raka doziraju prema BSA, najčešće korištena metoda za procjenu GFR u onkologiji je CG formula, koja daje apsolutnu metriku bubrežne funkcije (mililitra u minuti) koja nije indeksirana prema BSA. Korištenje apsolutne procjene funkcije bubrega za propisivanje lijekova protiv raka koji se doziraju prema BSA vjerojatno će promijeniti dozu u usporedbi s odlukama o doziranju na temelju procjena funkcije bubrega indeksiranih na BSA. Dakle, općenito, neindeksirane procjene GFR trebale bi se koristiti za izračunavanje doza lijekova protiv raka. Međutim, kada se lijekovi doziraju apsolutno ili na temelju parametara koji nisu BSA, treba koristiti procjene funkcije bubrega u mililitrima po minuti.

1.9. Ostale metode za procjenu funkcije bubrega

Velike studije u općoj populaciji utvrdile su da mjerenje cistatina C u kombinaciji s kreatininom daje precizniju procjenu GFR [37]. Nedavno su Stabuc i sur. pokazalo je da su procjene GFR-a korištenjem cistatina C s klirensom kreatinina 24-h bile bolje nego formule eGFR-a koje koriste serumski kreatinin u bolesnika sa solidnim tumorima koji su primali kemoterapiju temeljenu na cisplatinu [38]. Nasuprot tome, Hingorani et al. također su procijenili formule temeljene na cistatinu C i pokazali da je kombinirana jednadžba pokazala malo bolju točnost unutar 30 posto (na 89 posto) u usporedbi s jednadžbama temeljenim na kreatininu, samo na početku, ali ne i 100. dana nakon transplantacije [29]. Ovi proturječni nalazi sugeriraju da je prerano preporučiti testove temeljene na cistatinu C za procjenu funkcije bubrega kod pacijenata oboljelih od raka. Postoje dodatna potencijalna ograničenja za testove temeljene na cistatinu C. Prvo, trenutačno su podaci o pacijentima s rakom ograničeni, nedostaje im referentna metoda za mjerenje GFR i/ili uključuju premali broj pacijenata [39e41]. Štoviše, teoretski, stanice raka također mogu proizvoditi cistatin C [42,43]. Konačno, na proizvodnju cistatina C utječu i drugi čimbenici neovisni o GFR-u koji nisu neuobičajeni među pacijentima s rakom, kao što je izloženost kortikoidima, disfunkcija štitnjače, upala i pretilost [44e46].

1.10. Dostupne smjernice

Nekoliko znanstvenih društava, uključujući InternationalSociety of Geriatric Oncology (SIOG) i NationalComprehensive Cancer Network (NCCN), preporučuju procjenu funkcije bubrega kako bi se omogućila prilagodba doze lijeka protiv raka kako bi se smanjila toksičnost prije kemoterapije, čak i kada je koncentracija kreatinina u serumu unutar normale. domet. Nasuprot tome, postoji nekoliko smjernica koje daju bilo kakve specifične preporuke u vezi s preferiranom metodom za procjenu funkcije bubrega u bolesnika s rakom. SIOG predlaže korištenje jednadžbe MDRD studije za pacijente s rakom starije od 65 godina [6,47], dok NCCN predlaže korištenje CrCl u starijih pacijenata i "GFR izračuna" u adolescenata i mladih odraslih [48,49]. Trenutačne smjernice FDA preporučuju CG formulu za određivanje funkcije bubrega. Međutim, nacrt revizije smjernica za procjenu farmakokinetike kod oštećenja bubrega sugerira da se formula eGFR također treba koristiti za procjenu funkcije bubrega bez navođenja preferencije koja se formula koristi.

2. Zaključak

U tijeku je rasprava o tome treba li koristiti CG formulu ili formulu CKD-EPI za usmjeravanje prilagodbe doze lijekova za lijekove protiv raka u bolesnika s KBB (slika 2). Argumenti koji idu u prilog upotrebi CKD-EPI jednadžbe su sljedeći. Prvo, u općoj populaciji, CKD-EPI je superiorniji od CG jednadžbe za procjenu GFR [50,51]. Drugo, CKD-EPI formula procjenjuje GFR, dok CG formula procjenjuje CrCl, što je loša procjena pravog GFR-a. Treće, CG jednadžba razvijena je pomoću nekalibriranih i ne-IDMS sljedivih vrijednosti kreatinina u serumu [21]. S druge strane, povijesno se CG formula naširoko koristila za određivanje prilagodbi doze lijekova za većinu lijekova [52,53] i pokazalo se da predviđa rizik od nuspojava izazvanih lijekovima [54]. Za bolesnika s rakom koji se procjenjuje za uključivanje u kliničko ispitivanje, odabrana metoda za procjenu funkcije bubrega od posebne je važnosti. Trenutna FDA klasifikacija blagog oštećenja bubrega je CrCl od 50-79 mL/min, a većina ispitivanja faze 1 diskvalificira pacijente iz uključivanja pri CrCl < 60="" ml/min.="" budući="" da="" cg="" formula="" sustavno="" podcjenjuje="" funkciju="" bubrega="" u="" višem="" stupnju="" nego="" ckd-epi="" ili="" mdrd,="" može="" nepotrebno="" isključiti="" bolesnike="" s="" blagim="" oštećenjem="" bubrega="" iz="" kliničkih="">

Sve konačne preporuke u vezi s najboljom metodom za procjenu funkcije bubrega kod pacijenata oboljelih od raka zahtijevale bi izvođenje prospektivnog randomiziranog ispitivanja u kojem se doza kemoterapije izračunava korištenjem mGFR i eGFR, a zatim prikupljanje podataka o kasnijem raku i štetnim ishodima među različitim skupinama. Iz mnogo razloga postoji mala vjerojatnost da bi se takvo istraživanje provelo. Podaci koji su dostupni općenito pokazuju razlike u dozama kemoterapije kada se koriste izračuni mGFR i eGFR. Ujednačeno, ove su studije pokazale razlike u izračunu doze kada se koriste ove dvije metode. Nije čvrsto utvrđeno hoće li te razlike u doziranju rezultirati različitim ishodima. Dostupni su samo ograničeni podaci o učinkovitosti formula za procjenu GTR-a u bolesnika s rakom. Iz ovoga se može zaključiti da su formule u najboljem slučaju suboptimalne za procjenu GFR-a kod pacijenata oboljelih od raka, a njihova netočnost postaje izraženija tijekom ili nakon ciklusa kemoterapije.

Jedan pristup uključuje korištenje različitih eGFR formula i izračunavanje apsolutne i relativne razlike između različitih formula. Ako su rezultati podudarni (razlika<10 ml/min="" of=""><10%), drug="" dosage="" recommendations="" available="" in="" the="" literature="" can="" be="" used.="" however,="" when="" signifificant="" discrepancies="" are="" noted,="" clinicians="" should="" consider="" the="" patient="" and="" their="" drug="" profile.="" for="" highly="" effective="" concentration-dependent="" drugs="" with="" a="" low="" risk="" of="" nephrotoxicity,="" the="" equation="" that="" gives="" the="" higher="" egfr="" results="" (and="" thus="" higher="" dosage="" of="" the="" chemotherapeutic)="" could="" be="" considered.="" conversely,="" for="" a="" drug="" with="" significant="" nephrotoxicity,="" a="" narrow="" therapeutic="" range,="" or="" invulnerable="" patient="" populations,="" it="" may="" be="" advisable="" to="" adjust="" the="" dosage="" based="" on="" a="" formula="" giving="" the="" loweregfr="" result.="" the="" cg="" formula="" is="" known="" to="" give="" systematically="" lower="" egfr="" values="" compared="" to="" ckd-epi,="" particularly="" in="" the="" elderly.="" as="" such,="" the="" use="" of="" the="" cgformula="" will="" thus="" result="" in="" a="" more="" protective="" behavior="" in="" terms="" of="" drug="">

Po našem mišljenju, osim odlučivanja o tome koju formulu koristiti, važno je razmotriti treba li se koristiti procjene funkcije bubrega indeksirane prema BSA u odnosu na one koje nisu indeksirane kako bi se odredilo doziranje i podobnost za lijekove protiv raka. Važno je naglasiti da je pretpostavka da su procjene funkcije bubrega numerički ekvivalentne preko podudarnih jedinica netočna. U budućnosti bi trebalo razviti smjernice za poboljšanje dosljednosti i zagovarati korištenje apsolutne mjere ili mjere BSA-indeksa funkcije bubrega (mililitri u minuti) za lijekove koji se doziraju apsolutno ili na temelju bilo kojeg parametra koji nije BSA-indeksiran u odnosu na BSA-indeksiran mjera funkcije bubrega (mililitara u minuti na 1,73 m2).

Izjava o sukobu interesa Autori nisu u sukobu interesa u vezi s predanim rukopisom.

Priznanja

BS je viši klinički istraživač The Research Foundation Flanders (FWO) (1842919N).

Reference
[1] Launay-Vacher V, Oudard S, Janus N, Gligorov J, Pourrat X, Rixe O, et al. Prevalencija bubrežne insuficijencije u bolesnika s rakom i implikacije za liječenje lijekovima protiv raka: studija bubrežne insuficijencije i lijekova protiv raka (IRMA). Rak 2007;110:1376e84.

[2] Janus N, Oudard S, Beuzeboc P, Gligorov J, Ray-Coquard I, Morere JF, et al. Prevalencija bubrežne insuficijencije u bolesnika s rakom: podaci iz studije IRMA-2 [Sažetak]. J Clin Oncol 2009; 27:9559

[3] Rule AD, Bergstralh EJ, Slezak JM, Bergert J, Larson TS. Brzina glomerularne filtracije procijenjena pomoću cistatina C među različitim kliničkim prezentacijama. Kidney Int 2006;69:399e405.

[4] Levey AS, de Jong PE, Coresh J, El NM, Astor BC, Matsushita K, et al. Definicija, klasifikacija i prognoza kronične bubrežne bolesti: izvješće KDIGO Controversies Conference. Kidney Int 2011;80:17e28.
[5] Soveri I, Berg UB, Bjork J, Elinder CG, Grubb A, Mejare I, et al. Natrag SE: mjerenje GFR: sustavni pregled. Am J Kidney Dis 2014;64:411e24.
[6] Launay-Vacher V, Chatelut E, Lichtman SM, Wildiers H, Steer C, Aapro M. Renalna insuficijencija u starijih bolesnika s rakom: preporuke kliničke prakse Međunarodnog društva gerijatrijske onkologije. Ann Oncol 2007;18:1314e21.
[7] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E, Garg AX, Kim SJ, Wald R, et al. Zastupljenost bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću u ispitivanjima terapije raka. J Am Med Assoc 2018;319:2437e9.
[8] Beumer JH, Ding F, Tawbi H, Lin Y, Viluh D, Chatterjee I, et al. Učinak bubrežne disfunkcije na toksičnost u tri desetljeća studija faze I s jednim lijekom koje je sponzorirao program evaluacije terapije raka. J Clin Oncol 2016;34:110e6.
[9] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Poboljšanje onkološke skrbi za bolesnike s kroničnom bubrežnom bolešću. J Clin Oncol 2020;38(3): 188e92. epub prije ispisa.
[10] Raj GV, Iasonos A, Herr H, Donat SM. Formule za izračun klirensa kreatinina neadekvatne su za određivanje podobnosti za kemoterapiju koja se temelji na cisplatinu kod raka mokraćnog mjehura. J Clin Oncol 2006;24:3095e100.
[11] Tsao CK, Moshier E, Seng SM, Godbold J, Grossman S, Winston J, et al. Utjecaj CKD-EPI jednadžbe za procjenu bubrežne funkcije na podobnost za kemoterapiju temeljenu na cisplatinu u bolesnika s urotelnim rakom. Clin Genitourin Canc 2012;10:15e20.
[12] Horn T, Ladwein B, Maurer T, Redlin J, Seitz AK, Gschwend JE, et al. Metoda određivanja GFR utječe na procjenu prihvatljivosti cisplatine u bolesnika s uznapredovalim karcinomom urotela. World J Urol 2014;32:359e63.
[13] Dash A, Galsky MD, Vickers AJ, Serio AM, Koppie TM, Dalbagni G, et al. Utjecaj oštećenja bubrega na podobnost za adjuvantnu kemoterapiju temeljenu na cisplatinu u bolesnika s urotelnim karcinomom mokraćnog mjehura. Rak 2006;107:506e13.
[14] Canter D, Viterbo R, Kutikov A, Wong YN, Plimack E, Zhu F, et al. Osnovni status bubrežne funkcije ograničava podobnost bolesnika za primanje perioperativne kemoterapije za invazivni karcinom mokraćnog mjehura i na njega minimalno utječe radikalna cistektomija. Urologija 2011;77: 160e5.
[15] Niwa N, Kikuchi E, Masashi M, Tanaka N, Nishiyama T, Miyajima A, et al. Jesu li formule koje se koriste za procjenu bubrežne funkcije primjerene za pacijente liječene kemoterapijom na bazi cisplatina nakon nefroureterektomije za urotelni karcinom gornjeg trakta? Clin Genitourin Canc 2016;14:e501e7.

[16] Bennis Y, Savry A, Rocca M, Gauthier-Villano L, Pisano P, Pourroy B. Prilagodba doze cisplatina u bolesnika s oštećenjem bubrega, koje preporuke trebamo slijediti? Int J Clin Pharm 2014;36:420e9.

[17] Shord SS, Bressler LR, Radhakrishnan L, Chen N, Villano JL. Procjena modificirane dijete kod bubrežne bolesti, jednadžba za izračun doze karboplatina. Ann Pharmacother 2009;43:235e41.

[18] Matzke GR, Aronoff GR, Atkinson Jr AJ, Bennett WM, Decker BS, Eckardt KU, et al. Razmatranje doziranja lijekova u bolesnika s akutnom i kroničnom bubrežnom bolešću - kliničko ažuriranje iz Bolesti bubrega: poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO). Kidney Int 2011;80:1122e37.
[19] Stene GB, Helbostad JL, Amundsen T, Sorhaug S, Hjelde H, Kaasa S, et al. Promjene u masi skeletnih mišića tijekom palijativne kemoterapije u bolesnika s uznapredovalim karcinomom pluća. Acta Oncol 2015;54:340e8.
[20] Delanaye P, Cavalier E, Pottel H. Serumski kreatinin: nije tako jednostavno! Nephron 2017;136:302e8.
[21] Pieroni L, Delanaye P, Boutten A, Bargnoux AS, Rozet E, Delatour V, et al. Multicentrična procjena IDMS-sljedivih enzimskih analiza kreatinina. Clin Chim Acta 2011;412:2070e5.
[22] Delanaye P, Potter H, Botev R, Inker LA, Levey AS. Protiv: trebamo li napustiti korištenje MDRD jednadžbe u korist CKD-EPI jednadžbe? Nephrol Dial Transplant 2013;28:1396e403.
[23] Delanaye P, Mariat C. Primjenjivost eGFR jednadžbi na različite populacije. Nat Rev Nephrol 2013;9:513e22.
[24] Kilbride HS, Stevens PE, Eaglestone G, Knight S, Carter JL, Delaney MP, et al. Točnost studije MDRD (modifikacija prehrane kod bubrežnih bolesti) i jednadžbi CKD-EPI (CKD Epidemiology Collaboration) za procjenu GFR-a u starijih osoba. Am J Kidney Dis 2013;61:57e66.
[25] Levey AS, Inker LA, Coresh J. Procjena GFR: od fiziologije do javnog zdravlja. Am J Kidney Dis 2014;63:820e34.
[26] Redal-Baigorri B, Stokholm KH, Rasmussen K, Jeppesen N. Procjena funkcije bubrega u bolesnika s rakom. Dan Med Bull 2011;58:A4236.
[27] Lauritsen J, Gundgaard MG, Mortensen MS, Oturai PS, Feldt-Rasmussen B, Daugaard G. Pouzdanost procijenjene brzine glomerularne filtracije u bolesnika liječenih terapijom koja sadrži platinu. Int J Canc 2014;135:1733e9.
[28] Funakoshi Y, Fujiwara Y, Kiyota N, Mukohara T, Shimada T, Toyoda M, et al. Valjanost novih metoda za procjenu bubrežne funkcije u bolesnika s rakom liječenih cisplatinom. Canc Chemother Pharmacol 2016;77:281e8.
[29] Hingorani S, Pao E, Schoch G, Gooley T, Schwartz GJ. Procjena GFR u odraslih bolesnika s transplantiranim hematopoetskim stanicama: usporedba jednadžbi procjene s referentnim standardom za joheksol. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:601e10.
[30] Wright JG, Boddy AV, Highley M, Fenwick J, McGill A, Calvert AH. Procjena brzine glomerularne filtracije u bolesnika s rakom. Br J Canc 2001;84:452e9.
[31] Holweger K, Bokemeyer C, Lipp HP. Precizno mjerenje individualne brzine glomerularne filtracije u bolesnika s rakom: stalni izazov. J Canc Res Clin Oncol 2005;131:559e67.
[32] Janowitz T, Williams EH, Marshall A, Ainsworth N, Thomas PB, Sammut SJ, et al. Novi model za procjenu brzine glomerularne filtracije u bolesnika s rakom. J Clin Oncol 2017;35:2798e805.
[33] Beumer JH, Inker LA, Levey AS. Poboljšanje doziranja karboplatina na temelju procijenjene GFR. Am J Kidney Dis 2018;71:163e5.
[34] Takimoto CH, Remick SC, Sharma S, Mani S, Ramanathan RK, Doroshow J, et al. Povećanje doze i farmakološka studija oksaliplatina u odraslih bolesnika s rakom s oštećenom bubrežnom funkcijom: studija radne skupine za disfunkciju organa Nacionalnog instituta za rak. J Clin Oncol 2003;21:2664e72.
[35] Shepherd ST, Gillen G, Morrison P, Forte C, Macpherson IR, White JD, et al. Izvedba procjena brzine glomerularne filtracije na temelju formula za doziranje karboplatina u stadiju 1 seminoma. Eur J Canc 2014;50:944e52.
[36] Lyman GH, Sparreboom A. Doziranje kemoterapije kod prekomjerne težine i pretilih pacijenata s rakom. Nat Rev Clin Oncol 2013; 10: 451e9.
[37] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, Eckfeldt JH, Feldman HI, Greene T, et al. Procjena brzine glomerularne filtracije iz serumskog kreatinina i cistatina C. N Engl J Med 2012;367:20e9.
[38] Stabuc B, Vrhovec L, Stabuc-Silih M, Cizej TE. Poboljšano predviđanje smanjenog klirensa kreatinina pomoću cistatina C u serumu: primjena u bolesnika s rakom prije i tijekom kemoterapije. Clin Chem 2000;46:193e7.
[39] Bretagne M, Jouinot A, Durand JP, Huillard O, Boudou RP, Tlemsani C, et al. Procjena brzine glomerularne filtracije u bolesnika s rakom s abnormalnim tjelesnim sastavom i povezanost s toksičnošću karboplatina. Canc Chemother Pharmacol 2017;80:45e53.

[40] Cavalcanti E, Barchiesi V, Cerasuolo D, Di PF, Cantile M, Cecere SC, et al. Korelacija serumskog cistatina C s brzinom glomerularne filtracije u bolesnika koji primaju kemoterapiju na bazi platine. Anal Cell Pathol 2016:4918325. 2016.

[41] Schmitt A, Gladieff L, Lansiaux A, Bobin-Dubigeon C, EtienneGrimaldi MC, Boisdron-Celle M, et al. Univerzalna formula temeljena na cistatinu C za izvođenje individualnog doziranja karboplatina kod normalne tjelesne težine, pothranjenih i pretilih pacijenata. Clin Canc Res 2009;15:3633e9.
[42] Bodnar L, Wcislo GB, Smoter M, Gasowska-Bodnar A, Stec R, Synowiec A, et al. Cistatin C kao parametar brzine glomerularne filtracije u bolesnica s karcinomom jajnika. Kidney Blood Press Res 2010;33:360e7.
[43] Kos J, Werle B, Lah T, Brunner N. Cistein proteinaze i njihovi inhibitori u izvanstaničnim tekućinama: markeri za dijagnozu i prognozu raka. Int J Biol Markers 2000;15:84e9.
[44] Kimmel M, Braun N, Alscher MD. Utjecaj funkcije štitnjače na različite testove funkcije bubrega. Kidney Blood Press Res 2012; 35:9e17.
[45] Knight EL, Verhave JC, Spiegelman D, Hillege HL, De ZD, Curhan GC, et al. Čimbenici koji utječu na razine cistatina C u serumu osim funkcije bubrega i utjecaj na mjerenje funkcije bubrega. Kidney Int 2004;65:1416e21.
[46] Stevens LA, Schmid CH, Greene T, Li L, Beck GJ, Joffe MM, et al. Čimbenici koji nisu brzina glomerularne filtracije utječu na razine cistatina C u serumu. Kidney Int 2009;75:652e60.
[47] Lichtman SM, Wildiers H, Launay-Vacher V, Steer C, Chatelut E, Aapro M. Preporuke Međunarodnog društva za gerijatrijsku onkologiju (SIOG) za prilagodbu doziranja u starijih pacijenata s rakom i bubrežnom insuficijencijom. Eur J Canc 2007;43:14e34.
[48] ​​NCCN NCCN. Smjernice kliničke prakse u onkologiji: onkologija starijih osoba verzija 1. 2018. [49] NCCN NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Adolescent and young adult verzija 2. 2017.
[50] Froissart M, Rosset J, Jacquot C, Paillard M, Houllier P. Prediktivni učinak modifikacije prehrane kod bubrežne bolesti i Cockcroft-Gaultove jednadžbe za procjenu bubrežne funkcije. J Am Soc Nephrol 2005;16:763e73.
[51] Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro III AF, Feldman HI, et al. Nova jednadžba za procjenu brzine glomerularne filtracije. Ann Intern Med 2009;150:604e12.
[52] Ainsworth NL, Marshall A, Hatcher H, Whitehead L, Whitfield GA, Earl HM. Evaluacija procjene brzine glomerularne filtracije prema formulama Cockcroft-gault, Jelliffe, Wright i modifikacija dijete kod bubrežne bolesti (MDRD) u onkoloških bolesnika. Ann Oncol 2012;23:1845e53.
[53] Nyman HA, Dowling TC, Hudson JQ, Peter WL, Joy MS, Nolin TD. Usporedna procjena Cockcroft-gaultove jednadžbe i jednadžbe studije modifikacije prehrane kod bubrežne bolesti (MDRD) za doziranje lijekova: mišljenje nefrološke prakse i istraživačke mreže Američkog koledža kliničke farmacije. Pharmacotherapy 2011;31:1130e44.
[54] Dufour B, Toussaint-Hacquard M, Kearney-Schwartz A, Manckoundia MD, Laurain MC, Joly L, et al. Brzina glomerularne filtracije procijenjena Cockcroft-Gault formulom bolje predviđa razine anti-Xa nego modifikacija prehrane u jednadžbi bubrežne bolesti u starijih bolesnika s profilaktičkom primjenom enoksaparina. J Nutr Health Aging 2012;16:647e52.