Kako odabrati pravi tretman za membransku nefropatijuⅠ

Membranozna nefropatija je autoimuna bolest koja zahvaća glomerule i jedan je od najčešćih uzroka nefrotskog sindroma. Bez ikakvog liječenja, 35% pacijenata razvije završni stadij bubrežne bolesti. Otkriće autoantitijela poput receptora fosfolipaze A2 1, anti-trombopoetina i proteina 1 sličnog neuroepidermalnom faktoru rasta pomaže u razumijevanju patogeneze ove bolesti i daje osnovu za dijagnozu i liječenje ove bolesti. Ovisno o komplikacijama nefrotskog sindroma, bolesnici s ovom bolešću dobivaju suportivnu njegu diureticima, ACE inhibitorima ili blokatorima angiotenzinskih receptora, lijekovima za snižavanje lipida i antikoagulansima. Nakon procjene rizika od progresije završnog stadija bubrežne bolesti, bolesnici primaju imunosupresivnu terapiju različitim lijekovima, kao što su ciklofosfamid, steroidi, inhibitori kalcineurina ili rituksimab. Budući da imunosupresivni lijekovi mogu uzrokovati po život opasne nuspojave, a do 30% pacijenata ne reagira na liječenje, trenutno se ispituju novi tretmani koji koriste lijekove kao što su adrenokortikotropni hormon, belimumab, protutijela protiv plazma stanica ili lijekovi usmjereni na komplement. Međutim, posebnu pozornost treba posvetiti mogućnostima liječenja u sekundarnim oblicima ili specifičnim kliničkim situacijama, kao što je membranska bolest u djece, trudnica i bolesnika s presađenim bubregom.

Kliknite na Cistanche za bolest bubrega

1. Uvod

Membranous nephropathy (MN) is an autoimmune disease affecting the glomerulus and is one of the most common causes of nephrotic syndrome (NS) in adults. Its prevalence has changed over time, resulting in it becoming the most dominant pathological finding in China between 2015 and 2019, accounting for 15% of renal biopsies performed in Singapore between 2008 and 2018, and in the past decade, downward trends were observed in the United States, United Kingdom, and Italy. Clinically, MN ranges from asymptomatic proteinuria (occurring in approximately one-third of patients) to complete NS (presenting in the remaining two-thirds of patients). The latter is a disorder characterized by proteinuria >3,5 g u 24 sata, hipoalbuminemija, edem, hiperkolesterolemija i lipurija; manje uobičajene manifestacije su hipertenzija i tromboembolijski događaji. Oštećenje bubrega pri dijagnozi nije uobičajeno bez drugih stanja. U nedostatku bilo kakve imunosupresivne terapije, prognoza može biti promjenjiva. Pet godina nakon dijagnoze, do 30% pacijenata može postići potpunu remisiju, definiranu kao proteinurija manja od 200 mg u 24 sata, dok do 40% pacijenata može pokazati djelomični odgovor, definiran kao proteinurija manja od 2000 mg u 24 sata. Nakon 10 godina, 35% bolesnika razvilo je zatajenje bubrega; međutim, samo 2% pacijenata koji nisu razvili NS tijekom tog razdoblja postigli su završni stadij bubrežne bolesti (ESKD).

2021 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) smjernice preporučuju upotrebu rituksimaba (RTX) ili inhibitora kalcineurina (CNI) kao početne terapije za pacijente sa srednjim rizikom od progresije bolesti, dok se prva linija ciklofosfamida (CYC) preporučuje za visokorizične pacijenata. Nasuprot tome, bolesnici s nižim rizikom od progresije ne trebaju imunosupresivnu terapiju i trebaju primati samo suportivnu njegu. Međutim, do 30% pacijenata ne reagira na standardne tretmane. Neki pacijenti imaju intoleranciju na lijek ili ozbiljne nuspojave, osobito infekcije. Osim toga, recidivi su česti. Postoji potreba za pronalaženjem specifičnijih i bolje podnošljivih imunomodulatornih lijekova za poboljšanje dugoročne učinkovitosti. Nove terapije koje izravno ciljaju B stanice, plazma stanice i proizvodnju protutijela pokazale su obećavajuće rezultate, osobito kod pacijenata koji se loše podnose ili su otporni na konvencionalne tretmane. Ovaj će članak detaljno opisati mogućnosti liječenja membranskog glomerulonefritisa, od potporne skrbi do upotrebe diuretika i lijekova za snižavanje proteinurije, liječenja nefrotskog sindroma, tradicionalne imunosupresivne terapije i novih imunosupresivnih modaliteta. Također ćemo raspravljati o liječenju sekundarnog membranoznog glomerulonefritisa i liječenju u posebnim okolnostima kao što su trudnoća i transplantacija bubrega.

2. Membranozna nefropatija: patofiziologija i autoantitijela

MN je bolest imunološkog kompleksa. Patogeneza počinje vezanjem cirkulirajućih protutijela na antigene podocita. Međutim, kod sekundarnih uzroka, inicijacijski okidač može biti taloženje imunoloških kompleksa u subepitelnom prostoru.

Prve studije patogeneze bolesti datiraju iz 1980. godine i bile su studije Heymannovog nefritisa na mišjim modelima; međutim, antigen odgovoran za bolest, megalin, nije pronađen kod ljudi. Tek 2002. godine pronađeni su prvi podaci za ljude nakon slučaja neonatalne MN u kojoj je majka koja je bila cijepljena tijekom prethodne trudnoće prenijela antitijela protiv neutralne endopeptidaze (NEP). Novorođenče. Godine 2009. otkriće antigena koji ciljaju receptor 1 fosfolipaze A2 (PLA2R1) postalo je prekretnica u razumijevanju patogeneze 70% odraslih MN. 2014. godine otkriven je drugi antigen, trombospondin. Nedavno otkriveni antigeni uključuju egzostoze 1 i 2 (povezane s ANA, dsDNA i anti-Ro/LA, prisutne u 50% lupus nefritisa kategorije V) i proteine ​​koji kodiraju živčano tkivo s ponavljanjima sličnim EGF-u protein s ponavljanjima sličnim EGF-u , NELL)-1. Osim toga, autoantitijela protiv kontaktina pronađena su u bolesnika s upalnom neuropatijom i MN; iako njihovo otkrivanje nije dijagnoza bolesti, njihove razine koreliraju s kliničkim tijekom. U pedijatrijskoj populaciji semaforin 3B također je nedavno otkriven kao novi antigen; njegova prevalencija je 1% do 3% u odraslih bolesnika s MN-om, no češća je u pedijatrijskih bolesnika, čineći 1% bolesnika s MN-om. 15% od ukupnog iznosa; štoviše, njegovo je otkrivanje češće u slučajevima pozitivne obiteljske anamneze. Kod membranskog lupus nefritisa, molekula adhezije živčanih stanica 1 (NCAM1) i beta receptor 3 transformirajućeg čimbenika rasta (TGFBR3) otkriveni su kao novi antigeni, dok je protokadherin Protein FAT1 povezan s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica (HSCT)-MN. Ako se sumnja da su zadnja tri uzroka rezistencije povezana s LES ili HSCT, može se provesti imunohistokemija/imunofluorescencija kako bi se dobili dodatni prognostički savjeti. Konačno, tijekom posljednje dvije godine, masena spektrometrija korištena je za identifikaciju protokadherina 7 (PCDH7) (povezanog s rakom prostate, ali s povoljnom prognozom), serinske proteaze HTRA1 (4% PMN-ova) i netrina G1 (NTNG1) identificiran kao novi ciljni antigen, a njegovu dijagnostičku i kliničku ulogu tek treba odrediti.

PLA2R je transmembranski receptor iz obitelji receptora za manozu, a njegova uloga u ljudskim stanicama nije jasna. Prevalencija anti-PLA2R protutijela u primarnoj MN je 70% do 80%, a ima dijagnostičku, prognostičku i prediktivnu vrijednost. Pozitivna dijagnostička osjetljivost ovih protutijela bila je 78%, a specifičnost 99%; osim toga, kada je PLA2R u serumu dopunjen bojenjem bubrežne biopsije, specifičnost je dosegla 100%. Ovi nalazi omogućuju dijagnosticiranje MN čak iu slučajevima složenih biopsija, kao što su bolesnici s jednim bubregom ili povećanim rizikom od krvarenja. Anti-PLA2R protutijela mogu predvidjeti nestanak proteinurije nekoliko mjeseci nakon liječenja, i obrnuto, povratak bolesti. Konačno, što je viši titar antitijela, to je lošija prognoza i sporiji odgovor na liječenje. Hink i sur. pokazali su u jednoj prospektivnoj kohortnoj studiji koja je uključivala 65 pacijenata s PLA2Rab biopsijom potvrđenom MN da redovito praćenje takvih protutijela omogućuje dizajn prilagođenih režima liječenja na temelju razina PLA2R protutijela. Oralni ciklofosfamid (1,5 mg/kg/dan) plus intravenski metilprednizolon (1000 mg od 1. do 3. dana tijekom 3 uzastopna dana) nakon čega slijedi oralni prednizon (0,5 mg/kg/dan) tijekom ukupno 8 tjedana; ako su naknadni rezultati testa na antitijela negativni, CYC se prekida i doza steroida se smanjuje; ili, ako se ne primijeti nestanak protutijela, liječenje se ponovno provodi tijekom 8 tjedana, s najviše dva tretmana CYC-om tijekom najviše 24 tjedna. Ako remisija nije postignuta nakon 24 tjedna, pacijentima je titrirana terapija MMF+steroidima, a CYC je prekinut. Važno je napomenuti da su pacijenti liječeni ovim serološki vođenim režimom primili nižu kumulativnu dozu CYC u usporedbi s pacijentima kod kojih nisu praćena antitijela (11,8 g naspram 18,9 g).

Trombospondin-1-domena 7a (THSD7A) je transmembranski protein raspoređen u podocitima. Prevalencija anti-trombopoetinskih protutijela iznosi čak 5% svih slučajeva NM i čak 10% slučajeva bez PLA2R protutijela. Neka su istraživanja izvijestila o povezanosti s malignošću; stoga je u ovih bolesnika potreban intenzivniji probir malignosti. Nadalje, opisana je prisutnost ovih protutijela u tumorskim stanicama i, što je još važnije, smanjenje titra protutijela i proteinurije nakon kemoterapije. Poput PLA2R antitijela, titri anti-trombopoetinskih antitijela predviđaju kliničku remisiju i klinički relaps za nekoliko mjeseci. Međutim, prema KDIGO 2021, trenutno nema dovoljno podataka za dijagnozu MN samo otkrivanjem anti-THSD7A antitijela.

Protein koji kodira živčano tkivo s ponavljanjima sličnim EGF-u (NELL)-1 je glikoprotein koji se slabo izražava u tkivima odraslih, ali igra važnu ulogu u okoštavanju tijekom rasta kod djece. Ključno, drugi je najčešći autoantigen nedavno otkriven. Pridonosi prevalenciji MN u rasponu od 5% do 10%, uključujući primarne i sekundarne bolesti. Među potonjim, NELL-1 MN se povezuje sa zloćudnim bolestima, lijekovima, autoimunim bolestima, transplantacijom, hepatitisom i sarkoidozom. Važno je napomenuti da je jedna studija prijavila malignost čak do 33%; stoga bi otkrivanje NELL-1 trebalo zahtijevati detaljnije ispitivanje sekundarnih uzroka.

Međutim, kako se ta autoantitijela stvaraju ostaje nejasno. Genetika igra važnu ulogu, a opisana je povezanost s polimorfizmima jednog nukleotida na lokusu HLA-DQA1. Studije u Kini otkrile su različite stope prevalencije u ruralnim i industrijaliziranim područjima, naglašavajući moguću ulogu onečišćenja okoliša. Razvoj takvih autoantigena može se pripisati gubitku periferne ili središnje tolerancije, promjenama u ekspresiji antigena ili promjenama u mehanizmima molekularne mimikrije. Ipak, vezanje tih antitijela na odgovarajuće antigene ili taloženje imunih kompleksa dovodi do oštećenja bubrega kroz mehanizme ovisne i neovisne o komplementu. Teoretski, prisutnost IgG podrazreda koji jače aktiviraju komplement, kao što je IgG3, može biti povezana s lošijom prognozom, dok bi prisutnost IgG4, koji se smatra slabim aktivatorom komplementa, mogla biti bolji prognostički čimbenik. Međutim, nedostaju tragovi koji bi poduprli te hipoteze.

3. Otvoreno pitanje: Trebaju li pacijenti s PLA2R antitijelima+ još uvijek biopsiju?

Prema najnovijim smjernicama KDIGO-a, bolesnici s NS-om s pozitivnim anti-PLA2R antitijelima ne trebaju biopsiju za dijagnosticiranje bolesti; međutim, može se uzeti u obzir u određenim posebnim okolnostima. Nema dovoljno podataka o anti-THS7DA da bi se ista preporuka proširila na ovo antitijelo.

Međutim, biopsija bubrega može se koristiti iu druge svrhe osim dijagnoze. Retrospektivna studija klinike Mayo od 2015. do 2018. analizirala je 97 pacijenata s primarnim MN-om koji su bili pozitivni na PLA2R antitijela, ali su ipak bili podvrgnuti biopsiji. Među njima je 60 pacijenata imalo eGFR veći od 60 ml/min. Čak ni kod dva bolesnika s dijagnosticiranom dijabetičkom nefropatijom ili žarišnom segmentalnom glomerulosklerozom (FSGS), biopsija bubrega ne bi ni na koji način promijenila liječenje ili liječenje. Upravljanje pacijentima. S druge strane, drugi nalazi pronađeni u skupini pacijenata s eGFR manjim od 60 ml/min, poput akutnog intersticijalnog nefritisa i polumjeseca, zapravo su utjecali na liječenje, što ukazuje na agresivnije liječenje i dodatno testiranje antitijela na vaskulitis. Osim toga, nalaz istodobne dijabetičke nefropatije može objasniti postojanost proteinurije tijekom praćenja unatoč nestanku protutijela PLA2R. Slično, Wiech i suradnici analizirali su 263 pacijenta s histološkom dijagnozom MN, uključujući 194 pacijenta koji su bili pozitivni na anti-PLA2R protutijela. Među potonjim, 12 (6%) dobilo je dodatne dijagnoze kao što su dijabetička nefropatija (n=5), intersticijski nefritis (n=5) i IgA nefropatija (n=2). Treba napomenuti da su dodatno dijagnosticirani pacijenti bili oni s najvišim kreatininom i najnižim vrijednostima eGFR. Zanimljivo je da je među pacijentima s negativnim anti-PLA2R antitijelima bio malo veći udio pacijenata s dijagnozom koja nije MN.

U svakom slučaju, KDIGO smjernice preporučuju biopsiju bubrega u uvjetima abnormalnog kliničkog tijeka, kao što je brzi pad procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR), abnormalna serologija ili ako pacijent ne reagira na imunosupresivnu terapiju i unatoč PLA2R protutijela nestaju , ali eGFR ili održivi NS postupno se smanjuje. U svakom slučaju, mogućnost biopsije bubrega mora se procijeniti od slučaja do slučaja, uzimajući u obzir cijenu i rizik za pacijenta.

Kako Cistanche liječi bubrežne bolesti?

Cistancheje tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje raznih zdravstvenih stanja, uključujućibubregbolest. Dobiva se iz osušenih stabljikaCistancheDeserticola, biljka porijeklom iz pustinja Kine i Mongolije. Glavne aktivne komponente cistanhe sufeniletanoidglikozidi, ehinakozid, iakteozid, za koje je utvrđeno da imaju blagotvoran učinak na zdravlje bubrega.

Bolest bubrega, također poznata kao bolest bubrega, odnosi se na stanje u kojem bubrezi ne funkcioniraju ispravno. To može rezultirati nakupljanjem otpadnih tvari i toksina u tijelu, što dovodi do raznih simptoma i komplikacija. Cistanche može pomoći u liječenju bolesti bubrega kroz nekoliko mehanizama.

Prvo, otkriveno je da cistanche ima diuretička svojstva, što znači da može povećati proizvodnju urina i pomoći u uklanjanju otpadnih tvari iz tijela. To može pomoći u smanjenju opterećenja bubrega i sprječavanju nakupljanja toksina. Poticanjem diureze, cistanche također može pomoći u smanjenju visokog krvnog tlaka, česte komplikacije bolesti bubrega.

Štoviše, pokazalo se da cistanche ima antioksidativne učinke. Oksidativni stres, uzrokovan neravnotežom između proizvodnje slobodnih radikala i tjelesne antioksidativne obrane, igra ključnu ulogu u napredovanju bolesti bubrega. pomažu neutralizirati slobodne radikale i smanjuju oksidativni stres, čime štite bubrege od oštećenja. Feniletanoidni glikozidi pronađeni u cistanči posebno su učinkoviti u hvatanju slobodnih radikala i inhibiciji peroksidacije lipida.

Osim toga, otkriveno je da cistanche ima protuupalno djelovanje. Upala je još jedan ključni čimbenik u razvoju i napredovanju bolesti bubrega. Protuupalna svojstva Cistanche pomažu u smanjenju proizvodnje proupalnih citokina i inhibiraju aktivaciju obaveznih putova upale, čime se ublažava upala u bubrezima.

Nadalje, dokazano je da cistanche ima imunomodulatorne učinke. Kod bolesti bubrega, imunološki sustav može biti disreguliran, što dovodi do pretjerane upale i oštećenja tkiva. Cistanche pomaže regulirati imunološki odgovor modulirajući proizvodnju i aktivnost imunoloških stanica, poput T stanica i makrofaga. Ova imunološka regulacija pomaže smanjiti upalu i spriječiti daljnje oštećenje bubrega.

Štoviše, utvrđeno je da cistanche poboljšava funkciju bubrega promicanjem regeneracije bubrežnih cijevi stanicama. Epitelne stanice bubrežnih tubula igraju ključnu ulogu u filtraciji i reapsorpciji otpadnih produkata i elektrolita. Kod bolesti bubrega te se stanice mogu oštetiti, što dovodi do oštećenja bubrežne funkcije. Sposobnost Cistanche da promiče regeneraciju ovih stanica pomaže vratiti ispravnu funkciju bubrega i poboljšati cjelokupno zdravlje bubrega.

Osim ovih izravnih učinaka na bubrege, utvrđeno je da cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sustave u tijelu. Ovaj holistički pristup zdravlju posebno je važan kod bolesti bubrega, jer stanje često utječe na više organa i sustava. dokazano je da che ima zaštitne učinke na jetru, srce i krvne žile, koji su obično pogođeni bolešću bubrega. Promicanjem zdravlja ovih organa, cistanche pomaže poboljšati cjelokupnu funkciju bubrega i spriječiti daljnje komplikacije.

Zaključno, cistanche je tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje bolesti bubrega. Njegove aktivne komponente imaju diuretičko, antioksidativno, protuupalno, imunomodulatorno i regenerativno djelovanje, što pomaže u poboljšanju funkcije bubrega i štiti bubrege od daljnjeg oštećenja. , cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sustave, što ga čini holističkim pristupom liječenju bolesti bubrega.