Kako melatonin može imati neuroprotektivnu ulogu u mitohondrijima?

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Lindsay M. Melhuish Beaupre1,2, Gregory M. Brown1,3, Vanessa F. Gonçalves1,2,3 i James L. Kennedy1,2,3

Sažetak

Melatoninje drevna molekula koja je vidljiva u visokim koncentracijama u raznim tkivima cijelog tijela. Može se podijeliti u dva bazena; od kojih jedan sintetizira epifiza i može se naći u krvi, a drugi u različitim tkivima i prisutan je u tim tkivima. Razine melatonina u epifizi pokazuju cirkadijalni ritam, dok melatonin u tkivu ne. Već desetljećima, melatonin je uključen u promicanje i održavanje sna. U novije vrijeme, dokazi pokazuju da također igra važnu ulogu u neuroprotekciji. Početak našeg pregleda sažet će ovu literaturu. Kao amfifilni, pleiotropni indoleamin, melatonin ima izravna djelovanja i učinke posredovane receptorima. Na primjer, melatonin ima utvrđene učinke kao antioksidans i hvatač slobodnih radikala i in vitro i na životinjskim modelima. To je također vidljivo u istaknutoj ulozi melatonina u mitohondrijima, što je prikazano u sljedećem odjeljku. Melatonin se sintetizira, preuzima i koncentrira u mitohondrijima, elektrani stanice. Mitohondriji su također glavni izvor reaktivnih kisikovih vrsta kao nusprodukta mitohondrijskog oksidativnog metabolizma. Posljednji dio našeg pregleda sažima potencijalnu ulogu melatonina u starenju i psihijatrijskim poremećajima. Razina melatonina u epifizi i tkivu opada s godinama. Melatonin u epifizi opada kod osoba koje pate od psihijatrijskih poremećaja. Sposobnost melatonina da djeluje kao neuroprotektant otvara nove puteve istraživanja molekule jer bi mogla biti potencijalni tretman za slučajeve neurodegenerativne bolesti.

cistanche tubolosa zdravstvene dobrobiti

Uvod

Melatoninje pleiotropni indoleamin koji je amfifilan tako da može lako prijeći iz krvi ili cerebralne spinalne tekućine (CSF) u tkiva i stanice, kao i kroz krvno-moždanu barijeru.

Već godinama kružimelatonindobro je poznato da promiče spavanje, održava san, poništava cirkadijalni sat i pokreće cirkadijalni ritam koji slobodno teče1–7. Međutim,melatonina sada se priznaje da njegovi derivati ​​također imaju vrlo snažne učinke kao hvatači slobodnih radikala i antioksidansi8. Melatonin je vrlo široko prisutan u tijelu.

Dopisivanje: James L. Kennedy (jim.kennedy@camh.ca)

1Odjel za istraživanje znanosti o molekularnom mozgu, Institut za istraživanje mentalnog zdravlja obitelji Campbell, Centar za ovisnosti i mentalno zdravlje, Toronto, ON, Kanada

2Institut medicinskih znanosti, Sveučilište u Torontu, Toronto, ON, Kanada Potpuni popis informacija o autoru dostupan je na kraju članka tkiva i u gotovo svim njima sintetiziraju enzime arilalkilamin N-acetiltransferazu (AANAT) i acetilserotonin O-metiltransferazu (ASMT) su pronađeni9. Budući da su mitohondriji elektrana tijela, sintetizirajući ATP putem oksidativne fosforilacije, prisutnostmelatoninje tražen i pronađen u organeli10. U stvari, mitohondriji iz majčinih oocita glodavaca mogu sintetiziratimelatoniniz serotonina, što je u skladu s činjenicom da mitohondriji potječu od majke11,12. Stoga ovaj moćni antioksidans ima značajnu zaštitnu prisutnost u glavnom izvoru slobodnih radikala u tijelu13-15.

Cilj nam je dati kratak pregledmelatoninI jeneuroprotektivniulogu, s naglaskom na mitohondrijski melatonin. Zbog mnoštva dokaza koji upućuju na uključenost mitohondrija u proces starenja, kao i psihijatrijskih poremećaja16, pružit ćemo sažetu raspravu omelatoninapotencijalnu ulogu kao čimbenika i markera starenja i psihijatrijskih poremećaja kako bismo zaključili ovaj pregled.

cistanche phelypaes

Povijest i pregled melatonina

Melatoninje drevna molekula, pronađena u bakterijama, biljkama i plijesni17. Kod raznih vrsta, prije bilo kakve naznake hormonske uloge, imao je lokalnu regulatornu funkciju18. Kod gmazova i ptica bio je prisutan na nekoliko mjesta, uključujući oči. Treće tjemeno oko koje je služilo kao senzor za prisutnost svjetla bilo je jedno od onih očiju koje sadrže melatonin19.

Postoje dokazi da je primitivno treće oko evoluiralo u epifizu kod sisavaca20. Ostao je povezan sa sustavom za osjet svjetlosti neuronskom vezom, ali zatim prosljeđuje te informacije putem neuroendokrinog signala,melatonin. U tjelesnim tkivima nalazi se u visokim koncentracijama u brojnim tkivima uključujući tvrdu žlijezdu, mrežnicu, hipotalamus, jetru, debelo crijevo, cijeli gastrointestinalni trakt i imunološki sustav9,19,21-25. Ova dva sustava, hormonski i tkivni su odvojeni bazeni. Od 1980. godine poznato je da su razine gastrointestinalnog tkiva neovisne o razinama u krvi; pinealektomija ne smanjuje razine tkiva, ali ukida gotovo sve razine u krvi23,26. Jedan bazen se sintetizira u epifizi, drugi je prisutan u gotovo svačijem tkivu9,27-29. Zaliha tkivnog melatonina daleko je veća (10–400×) od one koja potječe iz pinealne žlijezde26,30,31.

Epifizamelatoninrazine u plazmi i serumu pokazuju cirkadijalni (oko 24 h) ritam u kojem su razine nestajajuće niske tijekom dana i rastu tijekom mračnog razdoblja, dostižući vrhunac oko 2-4 ujutro prije ponovnog pada32-34. Sinteza i sekrecijamelatoninkontrolira suprahijazmatična jezgra (SCN), glavni sat tijela. SCN sadrži skup gena koji međusobno djeluju u samodostatnoj petlji negativne povratne sprege transkripcija-prijevod s labavim 24-h ciklusom35,36. Oštećenje SCN-a eliminira ritmičnost endogenog melatonina i dovodi do nemogućnosti egzogenog melatonina da ponovno sinkronizira sustav37,38. Ovaj ritam je sinkroniziran s ciklusom svjetlo-tama (LD) kroz ulaz iz retine preko retinohipotalamskog trakta, koji nastaje iz sićušnog skupa urođeno fotoosjetljivih ganglijskih stanica (IPGC). Ovi IPGC-ovi sadrže fotopigment melanopsin, koji je posebno osjetljiv na svjetlost u plavom spektru. Ovi neuroni prenose informacije o LD ciklusu u SCN, u regije koje reguliraju odgovore zjenica kao i u sustave spavanja i budnosti39. Projekcija na epifizu je multisinaptička u početku na autonomni dio paraventrikularne jezgre hipotalamusa, zatim vodi do projekcije na gornji torakalni inter-mediolateralni stanični stup. Odatle, preganglijska simpatička noradrenergička vlakna putuju do gornjeg cervikalnog ganglija koji šalje postganglijska vlakna u pinealnu žlijezdu, pokrećući takomelatoninsinteza. Postoji izuzetno brz odgovor AANAT-a za proizvodnju N-acetilserotonina, koji se povećava 10– 100-puta tijekom noći40. Ta se tvar zatim pretvara u melatonin pomoću enzima ASMT [ranije nazvanog hidroksi indol O-metil transferaza (HIOMT)]41.Melatoninse ne pohranjuje, izlučuje se izravno u krvotok gdje je većim dijelom vezan za bjelančevine.

Melatoninmjerenje u likvoru pokazuje da sadržaj u trećoj klijetki nije samo veći nego u lateralnom ventrikulu, nego i veći nego u plazmi, što ukazuje da postoji izravan ulazak iz epifize u likvor, a ne samo iz krvi u koroidnom pleksusu da je vjerojatan42, 43.

Dva G{0}}proteina povezanamelatoninpoznati su receptori MT1 i MT244,45. Poput drugih G1-protein-linked receptora (GPCR), oni se često povezuju kao dimeri; heterodimer MT1/MT2 jednako je čest kao i homodimer MT1, dok je homodimer MT2 gotovo 4-puta rjeđi. Treći receptor, GPR-50, ima sekvencu koja je 45 posto povezana, ali se neće vezatimelatonin. Međutim, formirat će heterodimere s MT1 koji ukidaju

obvezujuća i stoga može biti funkcionalno značajna. Ipak, četvrti srodni sisavacmelatoninmjesto vezivanja je pronađeno. Ima nanomolarni a ne pikomolarni afinitet za melatonin i sada je karakteriziran kao analog kinon reduktaze tipa 2 u bubregu hrčka46. I MT1 i MT2 receptori prisutni su u SCN-u. MT1 inhibira paljenje, dok oba mogu uzrokovati fazni pomak i različito regulirati funkciju GABAA47,48. I MT1 i MT2 receptori široko su raspoređeni u mozgu i čini se da imaju različite funkcije u brzim pokretima očiju (REM) u odnosu na ne-REM spavanje, anksioznost i budnost49-53. Oba receptora također se nalaze u mnogim drugim dijelovima tijela i pokazalo se da posreduju/aktiviraju neke od melatoninaneuroprotektivniučinci54,55.

cistanche iskustvo

Melatonin i neuroprotekcija

Postoje brojni dokazi koji to podupirumelatoninaulogu u neuroprotekciji. Koncept su prvi uspostavili Tan et al. (1993)56 koji je otkrio njegovu sposobnost hvatanja slobodnih radikala, točnije hidroksilnih radikala in vitro56. Koncept sposobnosti melatonina da lovi slobodne radikale dodatno je prikazan i in vitro i korištenjem životinjskih modela57,58. Zapravo, studije na životinjama su otkrile da je melatonin učinkovit u uklanjanju slobodnih radikala tijekom postishemične reperfuzije i nakon traume glave59,60. Treba napomenuti da je vrijeme odmelatoninprimjena je kritična pri liječenju traume glave. Melatonin smanjuje malondialdehid, marker oksidativnog stresa, samo ako je melatonin primijenjen unutar prva dva sata nakon traume. Ako se daje 8 sati ili čak 48 sati nakon ozljede, ondamelatoninsamo povećava razine malondialdehida, iako razlog ostaje nejasan60,61. Zanimljivo, Zang et al. (1998)62 nisu mogli ponoviti rezultate s hidroksilnim radikalima. Pretpostavljaju da je do ovog negativnog nalaza došlo zato što su svi izvedeni eksperimenti bili u prisutnosti vodikovog peroksida, za koji je melatonin čistač ovisan o dozi 62. Međutim, povećanje razine melatonina uzrokuje veće sposobnosti čišćenja62.

Serummelatonintakođer se pokazalo da pokazuje antioksidativni kapacitet, i prema tome, vrhunac antioksidativnog kapaciteta ovisi o porastu melatonina63. Antioksidativni kapacitet također može imati važne implikacije na neurokogniciju kod osoba s depresivnim poremećajem64-66.

Melatonintakođer se može pronaći u cijelom imunološkom sustavu, a sada je poznato da je i imunološki modulator, s dvostrukim djelovanjem67. S jedne strane, jača imunitet protiv strane invazije, dok s druge strane modulira reakcije tkiva, snižavajući proinflamatorne i povećavajući protuupalne citokine.Melatoninpokazalo se da poboljšava morbiditet i mortalitet i kod sepse kod životinja i kod djece68. Također se pokazalo da ima vrlo veliku sigurnosnu granicu, a kod životinja primjena nikada nije bila smrtonosna kada se daje oralno ili supkutano, stoga je za LD50 navedeno da je beskonačan68,69.

U nedavnom iscrpnom pregledu istaknuto jemelatonindjeluje i kroz putove ovisne o receptorima i kroz neovisne putove za zaštitu od neurodegeneracije55. Na primjer, agomelatin, nespecifični agonist MT1/2 receptora koristi se za liječenje velikog depresivnog poremećaja (MDD), a također poboljšava obrasce spavanja i normalizira cirkadijalne ritmove54,70,71. U Dodatku,

administracija odmelatoninna MT1/2 knock-out miševe nakon perfuzije mozga (za induciranje žarišne cerebralne ishemije) doveli su do određene neuroprotekcije, mjereno smanjenjem volumena infarkta72. Receptori melatonina također mogu igrati vitalnu ulogu u zaštiti od neurodegeneracije. U ljudskoj staničnoj liniji SH-SY5Y (koja ima ekspresiju proteina sličnu onoj kod Alzheimerove bolesti), pokazalo se da primjena melatonina inhibira -sekretazu -mjesto APP-cijepajućeg enzima 1

(BACE1) i ekspresija presenilina 1 (PS1) uz povećanje dezintegrina i metaloproteinaze 10

(ADAM10), od kojih je svaki uključen u stvaranje amiloidnih peptida povezanih s Alzheimerom. Sve promjene pronađene u BACE1, PS1 i ADAM10 bile su posredovane receptorima; davanje inhibitora G proteina prijemelatonintretman je ukinuo učinke melatonina. Ovo naglašava važnostmelatoninreceptora u inhibiciji neurodegeneracije putem aktivacije melatonina73. Međutim, postoji obilje receptora posredovanihneuroprotektivniučinci koji su nedavno opširno pregledani drugdje (pogledajte reference 74,75) tako da će ostatak pregleda biti usredotočen na radnje posredovane mitohondrijima.

desert cistanche koristi

Melatonin i mitohondriji

važno,melatoninprikazujeneuroprotektivniučinci na mitohondrije putem svojih sposobnosti hvatanja slobodnih radikala. Na primjer, pokazalo se da primjena melatonina štiti od oštećenja mitohondrijske DNA (mtDNA) koja je potencijalno inducirana ROS76. Davanje melatonina trudnoj majci štakoru također povećava aktivnost glutation (GSH) peroksidaze, antioksidativnog markera, u mozgu fetusa77. Mitohondriji koji se nalaze u mozgu i jetri sadrže velike količine melatonina23,78. Martin i sur. (2000.)79 otkrili su da doza melatonina od 100 nanomola koja se daje membranama mitohondrija iz mozga i jetre štakora proizvodi intramitohondrijske razine koje su 100 puta veće od razina u plazmi. S obzirom na ulogu mitohondrija u proizvodnji ROS-a, logično je da bi najveća koncentracija melatonina bila u mitohondrijima,

mjesto mitohondrijskog oksidativnog metabolizma. To znači da se najveća količina ROS-a i oksidativnog stresa događa na mjestu gdje je melatonin najviši, te je stoga u idealnoj poziciji da djeluje kao čistač tih slobodnih radikala23.

Pretpostavlja se da se visoke razine melatonina u mitohondrijima mogu pripisati (1) transporterima oligopeptida (PEPT1/2) i/ili (2) mitohondrijima koji sintetiziraju vlastitemelatonin78. Zapravo, nedavna studija otkrila je da su dva enzima uključena umelatoninsinteze, AANAT i ASMT bili su prisutni u mitohondrijima mozga10,12,13,80. Međutim, također je važno napomenuti da se čini da razine melatonina u mitohondrijima dosežu točku zasićenja23. Ako melatonin može doseći zasićenje, znači li to da njegova aktivnost hvatanja slobodnih radikala također može doseći maksimum? Koliko znamo, to tek treba istražiti.

Osim svoje antioksidativne aktivnosti,melatoninpotiče aktivnosti antioksidacijskih enzima i smanjuje prooksidacijske enzime78. Jedan primjer antioksidativnog enzima je GSH čiju sintezu stimulira melatonin81. Aktivnost antioksidativnog enzima, superoksid dismutaze 2 (SOD2) regulirana je prema goremelatoninkroz poticanje aktivnosti sirtuina 3 (SIRT3) koji deacetilira SOD2, čime ga aktivira82,83. Treba napomenuti da je poluživot visoko reaktivnih ROS vrlo, vrlo kratak (npr. za –OH, 10 −9 s) pa putuju iznimno kratke udaljenosti prije nego što oksidiraju susjedne molekule81. Stoga je jukstapozicija antioksidansa i čistača s mjestom proizvodnje ROS u mitohondrijima, kao što je slučaj s melatoninom i njegovim sekundarnim učincima, ključna za njihovu visoku učinkovitost.

Melatoninaučinci na mitohondrije mogu biti izravno posredovani preko MT1/2 receptora. Na primjer, liječenje štakora agomelatinom nakon cerebralne ishemije dovelo je do smanjene proizvodnje ROS-a u mozgu, većih antioksidativnih svojstava i manje apoptoze neurona zbog povećanja nuklearnog faktora eritroid 2-srodnog faktora 2 (NRF2)84.Melatoninaktivira NRF2, koji se smatra obrambenim mehanizmom protiv ROS-a jer kontrolira ekspresiju skupa gena uključenih u antioksidacijsku obranu i upalne reakcije85-88. Liječenje melatoninom sprječava apoptozu i oštećenje mitohondrija uzrokovano vodikovim peroksidom u pigmentiranim epitelnim stanicama retine putem aktivacijemelatoninpreko MT1 receptora89. Zanimljivo, također je pokazano da je melatoninski receptor MT1 prisutan na vanjskim membranama mitohondrija i da melatonin djeluje na taj receptor kako bi inhibirao otpuštanje citokroma C posredovano stresom, ističući tako još jedanneuroprotektivnisvojstvo melatonina10.

Razina melatonina kao potencijalni biomarker?

Nažalost,melatoninrazine ne ostaju konstantne tijekom života ili se mogu promijeniti. To se vidi tijekom starenja i kod osoba s psihijatrijskim poremećajima90-92. O njima će biti riječi u nastavku.

ekstrakt cistanche: čisti slobodne radikale

Starenje i kognitivni pad povezan s godinama

Značajna literatura je to pokazalamelatoninpoznato je da razine opadaju s dobi od 92 do 96 godina. Pretpostavljeni učinci koji se pripisuju ovim promjenama stoga mogu biti povezani s promjenama u bilo kojem skupu melatonina97,98. Analize mokraće pokazale su da u prosjeku osobe između 20 i 39 godina izlučuju oko 12 mikrograma 6- sulfa-u melatonina (6SMT), primarnog metabolita melatonina, te da se to postojano smanjivalo na oko 6 ug kod nekih pojedinaca preko 8094. Zapravo, pronađeno je tog danamelatoninrazine u likvoru padaju za otprilike polovicu između 15. i 5092. godine. Gledajući kroz cijeli životni vijek, noćne razine melatonina u serumu čine se niskima tijekom prvih 6 mjeseci života, a zatim dosegnu vrhunac u dobi od 1-3 godine. Do 15-20 godina starosti pojedinci već doživljavaju, u prosjeku, 80-postotni pad razine melatonina i taj pad se nastavlja u starijoj dobi (70-90 godina)95. Mlađe osobe također doživljavaju vrhunac lučenja melatonina kasnije u snu nego starije osobe99,100. Možda je to zato što je izlučivanje melatonina u korelaciji s uobičajenim vremenom odlaska sudionika u krevet, što je kasnije za mlađe odrasle osobe99. Drugo istraživanje pokazalo je da se noćne razine melatonina u serumu značajno razlikuju među pojedincima<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

Postoje i slučajevi u kojima postoji korelacija izmeđumelatoninrazine i starenje uopće nije vidljivo. Zeitzer i sur. (1999)101 pretpostavljaju da su njihovi negativni nalazi u plazmi bili zato što su i mlađi i stariji sudionici bili podvrgnuti opsežnom medicinskom pregledu i nisu uzimali dijagnoze, lijekove, nikotin, alkohol i kofein, korake koji nisu dokumentirani drugim studijama. Studija Zeitzera i sur. (1999)101 također su uključivali samo pojedince između 18 i 81 godine, dok je većina drugih studija uključivala pojedince izvan tog dobnog raspona93,94,96. Jedna stvar koju treba primijetiti u vezi sa svim ovim istraživanjima je da razine melatonina variraju od osobe do osobe i sve ove studije koriste dizajn presjeka102-105. Ova varijacija od osobe do osobe može se djelomično objasniti genetikom106.

Studije na životinjama također su otkrile da promjene povezane sa starenjem nisu samo umelatoninpotječu iz pinealne ali i u tkivu melatonina. Smanjena mRNA aktivnost AANAT i ASMT pronađena je in situ107. Smanjeni AANAT

Razine mRNA bile su očite u slezeni i jetri štakora starih 12- mjeseci (u usporedbi sa štakorima starim 3- mjeseci), dok su smanjene razine ASMT bile prisutne samo u slezeni. U srcu su pronađene povećane razine ekspresije mRNA oba enzima. Štoviše, povećana aktivnost enzima AANAT pronađena je u jetri i bubrezima, što autori sugeriraju da bi mogao biti kompenzacijski mehanizam107.

Prema teoriji starenja slobodnih radikala koju je predložio Harman, reakcije slobodnih radikala proizvode slobodne radikale, kao što je ROS, koji pridonose procesu starenja putem oksidativnih promjena uključujući oštećenje nuklearne DNA i mtDNA108. mtDNA je tri puta osjetljivija na oksidativni stres koji može dovesti do mitohondrijske disfunkcije i apoptoze109. To je zato što mtDNA nema histona i zbog svoje blizine lancu prijenosa elektrona110. Antioksidansi kao što sumelatonini drugi koji se nalaze u mitohondrijima (npr. GSH peroksidaza) obrambeni su sustavi koji su se razvili tijekom vremena ili izravno hvataju slobodne radikale ili neizravno metaboliziraju njih ili njihove međuproizvode da ih neutraliziraju, čime se sprječavaju štetni učinci koje mogu izazvati110-113. Iako drugi čimbenici, poput mitohondrijskog transkripcijskog faktora A, također mogu biti važni15. Nažalost, starenje također dovodi do pada ukupnog antioksidativnog kapaciteta paralelno s padom melatonina63.

Druga česta posljedica starenja je kognitivni pad. Ovo opadanje kognicije povezano je s povećanjem oksidativnog stresa i smanjenjem epifize.melatoninrazine. Na primjer, nedavna studija otkrila je snižene razine GSH na početku, što je pokazatelj većeg oksidativnog stresa i opadanja izvršnog funkcioniranja tijekom 4 godine114. U drugoj studiji, osobe s demencijom doživjele su spljoštenje cirkadijalne krivulje plazmemelatoninrazine u usporedbi s mentalno zdravim pojedincima iste dobi115. Nadalje, noćna plazmamelatoninvrh je bio značajno povezan s kognitivnim oštećenjem, kako je utvrđeno Mini-Mental State Examination116. Postoje također prijavljene razlike u slinimelatoninrazine. Waller i sur. (2016)117 razdvojio pojedince na temelju njihovih rezultata inteligencije za regrutiranje; pojedinci koji su postigli izrazito visoke rezultate klasificirani su kao kognitivno visoko funkcionalna skupina, a oni s niskim rezultatima klasificirani su kao kognitivno oštećena skupina. Koristeći uzorke sline koji su prikupljani tijekom razdoblja od 24- h, primijetili su da je medijan noćnog odgovora melatonina u 4 ujutro bio značajno niži u skupini s kognitivnim oštećenjima. Međutim, nije bilo značajnih razlika ni u jednoj drugoj vremenskoj točki117. Postavlja se pitanje: bi li egzogeni melatonin bio od koristi? Iako se na pitanje ne može izravno odgovoriti, imamo neke uvide iz životinjskih modela. Na primjer, miševi izloženi formaldehidu pate od kognitivnih poremećaja i doživljavaju povećanje oksidativnog stresa, kao što je vidljivo u višim razinama ROS-a, 50-postotnom smanjenju GSH i smanjenom endogenom melatoninu.

Međutim,melatonintretman je uspio ublažiti smanjenje GSH, vratiti razine melatonina i poboljšati kognitivno funkcioniranje118. Uzeti zajedno, ovi dokazi podržavaju pad melatonina i povećanje oksidativnog stresa tijekom kognitivnog pada, neovisno o dobi. Također sugerira da bi egzogeni melatonin mogao biti koristan u borbi protiv ovih promjena, ali potrebna su daljnja istraživanja o ovom pitanju. U novijoj studiji, melatonin i nikotinamid mononukleotid (NMN) zasebno ili zajedno poništili su kognitivna oštećenja povezana sa starenjem i smanjili mitohondrijski ROS proizveden u prefrontalnom korteksu i hipokampusu ostarjelih štakora119. NMN je prekursor nikotinamid adenin dinukleotida, koji ima ključnu ulogu u OXPHOS-u. Sve u svemu, literatura sugerira da je odnos između smanjenog melatonina i povećanog oksidativnog stresa složen i zahtijeva daljnja istraživanja.

cistanche tubolosa koristi

Psihijatrijski poremećaji

Ovaj dio daje pregled literature o epifizimelatonin. Koliko nam je poznato, do sada nije bilo studija o razinama melatonina u tkivima kod bilo kojeg psihijatrijskog poremećaja.

Veliki depresivni poremećaj

Desetljećima se smanjio noćnimelatoninzabilježene su razine i u serumu i u plazmi, što ukazuje na manju noćnu sekreciju u osoba s MDD-om120-123. Međutim, postoji nedosljednost u jutarnjim razinama jer je jedna studija otkrila da su i one smanjene, dok je druga studija pokazala da su zapravo povećane kod osoba s MDD-om121,124. Kod zdravih osoba, smanjene noćne razine melatonina povezane su s lošijom kvalitetom sna, uključujući promjene u REM fazi spavanja125. Zanimljivo je da su ovi promijenjeni obrasci spavanja prisutni i kod pacijenata s MDD-om126.

Bez izmjena umelatoninrazine u likvoru utvrđene su u bolesnika s MDD-om2124

Shizofrenija

Nekoliko studija, uključujući nedavnu meta-analizu, izvijestilo je da osobe sa shizofrenijom imaju smanjen noćni melatonin u serumu i plazmi, bez obzira na to jesu li bili na psihotropnom liječenju127-131. Smanjenje srednjih razina u serumu vidljivo je kroz cijela 24 h128. Kada se uspoređuju razine prije-učinkovitog i post-učinkovitog antipsihotičkog liječenja, antipsihotici nisu promijenili noćnimelatoninlučenje129. Treba napomenuti da su tri od četiri pozitivne studije uključivale samo osobe s kroničnom shizofrenijom. Jedna studija koja je uključivala i pojedince s kroničnom shizofrenijom i one koji su tek počeli osjećati psihotične simptome otkrila je da je skupina čiji su simptomi tek počeli imala povećano noćno izlučivanje u usporedbi s osobama koje su bile kronično bolesne127. Četvrta studija, Afonso et al. (2011)132, koji je imao negativne nalaze, nije naveo je li skupina osoba sa shizofrenijom bolovala od

(1982)127 istaknuli su da tjelesna težina također igra ulogu umelatoninlučenje. Zapravo, kada je tjelesna težina korištena kao kovarijabla, razlika u razinama melatonina između slučajeva i kontrola postala je beznačajna127. Zanimljivo, kada se uspoređuju noćne razine u plazmi između pojedinaca sa shizofrenijom i MDD-om, otkriveno je da su razine u MDD-u niže od onih uočenih kod shizofrenije130. Nije bilo razlika u razinama melatonina u CSF133. S obzirom na ulogu melatonina u spavanju i promijenjene obrasce spavanja koje doživljava do 78 posto osoba sa shizofrenijom, istraživanje melatonina u kontekstu shizofrenije može biti kritično125,134.

Bipolarni poremećaj (BD)

Rane studije koncentracije melatonina u plazmi kod bolesnika s BD-om sugerirale su da nije bilo promjena135. Međutim, preliminarni dokazi sada sugeriraju smanjene razine melatonina u serumu među pacijentima s BD-om u svim vremenskim točkama unutar vremenskog razdoblja od 24-h. Kada se proučavalo u različitim stanjima raspoloženja, zabilježeno je značajno smanjenje razine melatonina kod osoba s BD-om u njihovom depresivnom stanju u usporedbi sa zdravim kontrolnim osobama u 1 ujutro (vršni početak melatonina) i rano ujutro. Razine melatonina bile su smanjene samo kod eutimičnih pacijenata u usporedbi sa zdravim kontrolama u 1 ujutro, ali nisu pronađene nikakve promjene pri usporedbi maničnih pacijenata i zdravih kontrola. Nisu primijećene promjene u razinama melatonina u mokraći ni na temelju razina 6SMT136. Novije studije potvrđuju smanjene večernje razine melatonina u slini i likvoru, ali studije nisu uspjele ponoviti rezultate u krvi124,137.

Zapravo, izlučivanje melatonina u slini bilo je gotovo dva puta niže tijekom uobičajenog početka spavanja kod adolescenata i mladih odraslih osoba s BD-om u usporedbi s MDD137. Smanjenje razine melatonina može se djelomično objasniti time

povećane razine interleukina-6, proinflamatornog citokina, koji inducira monoaminooksidazu A, što dovodi do povećanja razgradnje serotonina, prekursora melatonina138,139.

Iako se to ne može sa sigurnošću reći, jedno od mogućih objašnjenja za smanjenje melatonina među trima psihijatrijskim poremećajima o kojima se raspravljalo mogle bi biti genetske razlike. Točnije, genetikamelatoninsinteza. Dva važna gena su AANAT i ASMT, koji kodiraju enzime odgovorne za pretvaranje serotonina u melatonin. Soria i sur. (2010.)140 identificirali su dva markera AANAT, rs3760138 i rs4238969, od kojih oba imaju razlike u distribuciji učestalosti alela i genotipa (dominantni model) između pacijenata s depresijom (uključujući unipolarne i bipolarne pojedince) i zdravih kontrola. Također su identificirana tri haplotipa, od kojih su dva štitila od depresije, a jedan je bio haplotip osjetljivosti140. U drugim studijama, markeri ASMT-a također su povezani s depresijom kao što su genotip 'AA' rs4446909 i genotip 'GG' rs5989681 koji su zaštitni genotipovi u dva uzorka pojedinaca poljskog podrijetla141,142. Studija je također izvijestila o različitim razinama ekspresije mRNA u krvi za ASMT, tako da su slučajevi depresije koji su imali alel 'G' za rs4446909 ili alel 'G' za rs5989681 imali smanjene razine ekspresije mRNA141. U BD-u, utvrđene su alelne razlike između slučajeva i kontrola za markere ASMT ('G' od rs4446909, 'G' od rs5989681 i 'A' od rs56690322) iako je samo nalaz za rs4446909 ostao značajan u neovisnom replikacijskom uzorku. Također je identificiran zaštitni haplotip koji koristi tri već spomenuta markera i rs6644635. Pojedinci s 'GG' genotipom rs4446909 pokazali su nižu enzimsku aktivnost i razine mRNA143.

U ovom trenutku nije jasno koje studije tkivamelatoninmogu se otkriti u tim skupinama pacijenata i možemo samo nagađati o njihovom potencijalnom kliničkom značaju. Međutim, moglo bi se očekivati ​​da će promjene sintetskih gena melatonina utjecati na oba poznata skupamelatoninna sličan način.

Zaključak

Nema sumnje damelatoninje iznimno svestran indoleamin, s različitim ulogama i funkcijama koje ima u tijelu. Osim njegove dobro poznate uloge hormona, izneseno je mnoštvo dokaza u prilog njegovoj ulozi neuroprotektora, imunološkog modulatora, pa čak i antioksidansa za mozak i tijelo. Dali smo kratak pregled nekih od tih studija. Radi jednostavnosti, izradili smo dijagram (Sl. 1) za sažetakneuroprotektivnisvojstva odmelatoninpregledan u ovom radu. TheneuroprotektivniUčinci melatoninskih prikaza slični su između receptora neovisnih i ovisnih putova. Oba puta mogu promovirati antioksidacijsku obranu, imaju sposobnost hvatanja slobodnih radikala i mogu zaštititi mitohondrije.Melatoninprimjena također može izazvati njegove učinke na način neovisan ili ovisan o receptoru. Štoviše, zbog ove novije uloge otkrivene za melatonin, važno je istražiti implikacije koje on može imati kao biomarker pod različitim okolnostima.

Na temelju ogromne količine literature, smanjena epifiza i tkivomelatoninčini se da je biomarker starenja. Čini se da je smanjenje melatonina u epifizi također biomarker psihijatrijskih poremećaja, barem ona tri o kojima se govori u ovom pregledu (MDD, shizofrenija i BD), i može ukazivati ​​na prisutnost neurodegenerativnih procesa analognih starenju144.

Zabrinjavajuće za psihijatriju, dijagnostički kriteriji trenutačno grupiraju pacijente u kategorije s različitim patološkim značajkama. Podtipiziranje ovih poremećaja treba učiniti kako bi se uključili patofiziološki sustavimelatoninuzeti u obzir kako bi se poboljšao i prilagodio tretman. Postoje najmanje tri uzroka smanjenjamelatonin: promjene u ključnim sintetskim genima melatonina kao što je gore navedeno; smanjena dostupnost serotonina zbog povećanog stresa i proinflamatornih citokina koji usmjeravaju triptofan niz kinureninski put i povećane izloženosti svjetlu tijekom normalnog vremena spavanja65. To bi moglo smanjiti neuroprotekciju uočenu kod nekih pacijenata. Kako bi se izbjegla štetna degeneracija, melatonin bi se mogao dati kao tretman za vraćanje neuroprotekcije.

Kao takvi, preporučujemo da buduće studije ispitaju varijacije u genima uključenim umelatoninsinteze (na primjer ASMT), osobito u odnosu na pojavu kognitivnih nedostataka u ovoj psihijatrijskoj populaciji140-143. Osim toga, mjerenje noćnih razina 6SMT također bi moglo biti relevantno za procjenu ukupnog tjelesnog noćnogmelatoninkroz njegovu proizvodnju i odlaganje. To se može postići uzimanjem prvog jutarnjeg uzorka urina i određivanjem razine 6SMT te normaliziranjem na koncentraciju kreatinina. Nadalje, pokusi liječenja mogu se lako provesti na onima sa smanjenim melatoninom s ciljem pokušaja sprječavanja pogoršanja neuroprotekcije.

Konačno, razine melatonina u mitohondrijima su oko 100 puta veće od razina u krvi. Kadamelatonin, a nakon toga nedostaju njegova zaštitna djelovanja, oksidativno oštećenje je izrazito visoko79. Stoga bi područje trebalo uložiti više truda u ovu moćnu ulogumelatoninu kontroli oksidativnog metabolizma ispitivanjem, na primjer, korelacije između razina metabolita melatonina i markera za disfunkciju mitohondrija ili oksidativni stres145.

Cistanche ima neuroprotektivni učinak

Priznanja

Frederick Banting i Charles Best Canada Graduate Scholarship Doctoral Award (LMMB), BBRF/NARSAD Young Investigator Grant, Miner's Lamp Innovation Fund, McLaughlin Center Accelerator Grant, Larry i Judy Tanenbaum Family Foundation.

Podaci o autoru

1Odjel za istraživanje znanosti o molekularnom mozgu, Institut za istraživanje mentalnog zdravlja obitelji Campbell, Centar za ovisnosti i mentalno zdravlje, Toronto, ON, Kanada. 2Institut medicinskih znanosti, Sveučilište u Torontu, Toronto, ON, Kanada. 3Odjel za psihijatriju, Sveučilište u Torontu, Toronto, ON, Kanada

Sukob interesa

Autori izjavljuju da nema konkurentskih interesa