Sažetak

Dodatna terapija testosteronom (TST) primarno je liječenje muškog kasnog hipogonadizma (LOH). Međutim, njegove indikacije, mogući štetni učinci i dugoročna sigurnost ostaju kontroverzni. Za razliku od TST-a, koji se oslanja na egzogenu nadoknadu testosterona, tradicionalna kineska medicina (TCM) vodi se temeljnom patogenezom LOH-"deficijencije bubrega s ograničenjem jetre i preuranjenim iscrpljivanjemTiangui"-i naglašava "toniziranje bubrega i umirivanje jetre" kao svoje temeljno terapijsko načelo. Ovaj pristup pokazuje višerazinske, holističke i sinergističke regulatorne prednosti. Konkretno, kinesko bilje i njihovi bioaktivni sastojci "podržavaju pravednike" obnavljanjem homeostaze mikrookoliša testisa kroz regulaciju redoks ravnoteže, autofagije, staničnog ciklusa i intrinzičnog Na temelju toga, oni "liječe korijen" ciljanjem na osovinu hipotalamus-hipofiza-gonada (HPG), modulirajući ekspresiju testosteronskih biosintetskih enzima kako bi pospješili oporavak endogenog testosterona i pojačali aktivnost androgenih receptora (AR) u ciljnim organima reproduktivnu funkciju, fizičku izvedbu i metabolizam te mentalni i psihološki status. Osim toga, oni "reguliraju tijelo" intervenirajući u sustavnim stanjima kao što su metabolizam glukoze i lipida kako bi se olakšao oporavak i spriječio povratak. manifestacije-regulacija tijela", s ciljem pružanja novih ideja i referenci za kliničku dijagnozu i liječenje LOH.

Ključne riječi:kasni hipogonadizam; istodobno liječenje korijena i manifestacija; holistička regulacija; iscrpljenost odTiangui; nedostatak bubrega s ograničenjem jetre; tradicionalna kineska medicina

 

 

 

1. Uvod

Muški kasni hipogonadizam (LOH) povezan je s progresivnim padom serumskog testosterona tijekom starenja i popraćen je simptomima i znakovima koji uključuju seksualnu funkciju, psihološki status te fizičku izvedbu i metabolizam, uzrokujući znatnu štetu fizičkom i mentalnom zdravlju muškaraca [1-2]. Korištenje slobodnog testosterona<210 pmol/L together with ≥3 sexual symptoms (decreased libido, reduced morning erections, decreased sexual ability, or reduced sexual activity frequency, etc.) as diagnostic criteria, the estimated prevalence of LOH among elderly men in China is 7.8% [3]. With accelerating population aging, this proportion may increase year by year. Although testosterone supplement therapy (TST) is the mainstay treatment for LOH and has definite efficacy, its adverse effects and safety in clinical use remain controversial [4–5]. In particular, because TST achieves therapeutic effects by exogenous testosterone supplementation, it may bring additional risks when patients have concomitant diseases such as prostate cancer [6]. Therefore, it is urgent to explore alternative therapeutic options that are safer, more effective, and have broader indications.

Holistička regulacija izrazita je prednost TKM-a i pokazuje potencijalnu vrijednost u LOH liječenju [7]. Teorijski sustav, temeljna istraživanja i klinička praksa TKM-a međusobno potvrđuju i progresivno su razjasnili etiologiju i patogenezu LOH-a, terapijske principe i metode te mehanizme formula i biljaka. „Nedostatak bubrega s ograničenjem jetre i preranom iscrpljenošćuTiangui" smatra se središnjom patogenezom LOH [8-10].Tianguise stvara iz esencije bubrega i oslanja se na prehranu i regulaciju drugih unutarnjih organa kao što su jetra i slezena, čime se održava reprodukcija, rast i razvoj. Neki znanstvenici predlažu da muškaracTianguiodgovara funkciji HPG osi i može se smatrati pročišćenom tvari koja integrira funkcionalne i materijalne atribute [11], pružajući novu perspektivu za razumijevanje LOH putemTianguiteorija. Kod muškaraca, funkcionalni atribut odTianguiuglavnom potiče i održava rast i reproduktivni razvoj; materijalni atribut uključuje sve tvari potrebne za podržavanje ovih funkcija, kao što su testosteron, sjemena tekućina, endokrini hormoni i regulatorne molekule. Na temelju ovog razumijevanja, predlažemo da tijekom starenja, visceralni nedostatak u kojem dominira insuficijencija bubrežne esencije, zajedno s funkcionalnom disregulacijom kojom dominira poremećena disperzija i jaruženje jetre, dovodi do prerane iscrpljenostiTiangui, što je rezultiralo progresivnim oštećenjem njegovih funkcionalnih i materijalnih svojstava. S jedne strane, oštećenje funkcionalnog atributa dovodi do ključnih simptoma i znakova LOH-a uključujući smanjenu seksualnu funkciju, smanjenu fizičku izvedbu, metaboličke poremećaje i psihološke abnormalnosti; s druge strane, oštećenje materijalnog atributa utječe na sintezu i izlučivanje testosterona, sjemena, endokrinih hormona i drugih tvari. Ovo ne samo da objašnjava LOH patološke promjene na mikro razini, već također pruža mjerljive biološke ciljeve za procjenu učinkovitosti TCM intervencija.

Tijekom starenja, visceralni nedostatak u kojem dominira nedostatak bubrega čini "korijen" LOH, dok je popratna visceralna funkcionalna disregulacija u podlozi različitih kliničkih simptoma i znakova kao "manifestacija" [12]. Klinički gledano, intervencije TKM-a koje primarno toniziraju bubreg kako bi se nadoknadio visceralni nedostatak, a također reguliraju visceralne funkcije, mogu učinkovito vratiti razine testosterona u serumu i pokazati jedinstvene prednosti u poboljšanju simptoma i znakova te kvalitete života pacijenata s LOH [13-17]. Dakle, karakteristike TCM-a u liječenju LOH-om ne leže samo u podizanju serumskog testosterona kako bi se riješio korijen, već i u istovremenom poboljšanju višesustavnih disfunkcija kao što su seksualna funkcija, tjelesna izvedba, kognicija i raspoloženje kako bi se odgovorilo na manifestacije - što u potpunosti odražava holistički koncept "traženja temeljnog uzroka i liječenja i korijena i manifestacija". Štoviše, TCM može ponovno izgraditi unutarnju homeostazu ciljajući intrinzične patološke promjene u LOH, postavljajući temelje za oporavak testosterona i poboljšanje simptoma; ovo se u biti razlikuje od TST-a, koji se fokusira na egzogenu nadoknadu testosterona i možda se u osnovi ne bavi intrinzičnim patološkim promjenama. Međutim, većina trenutačnih osnovnih studija usredotočuje se na utjecaj biljaka na specifične molekularne mete. Iako ovi nalazi otkrivaju višestruke unutarnje putove, oni još nisu formirali sustavni teorijski okvir koji bi mogao sveobuhvatno objasniti holističku sinergiju TKM-a. Stoga će integracija višedimenzionalnih regulacijskih putova i predlaganje unutarnje logike mehanizma TCM-a "podržavanje pravednika-liječenje korijena-liječenje manifestacija-regulacija tijela" pomoći u dubljem razumijevanju suštine TCM-ovog tretmana za LOH i ima važan teorijski i praktični značaj za kliničku primjenu.

 

2. "Podržavanje pravednika": Obnavljanje homeostaze mikrookoliša testisa

TCM smatra da "kada je ispravan qi sačuvan unutra, patogeni čimbenici ne mogu izvršiti invaziju", a "gdje se patogeni čimbenici okupljaju, qi mora biti manjkav." Sa starenjem, bubrežna esencija postupno opada,Tianguipostupno se iscrpljuje, a qi jetre lako postaje ograničen, što dovodi do stanja manjka ispravnog qi-ja i, posljedično, poremećene unutarnje homeostaze. Suvremene studije su otkrile da se patološki tijek LOH na mikrorazini često očituje kao oksidativni stres (OS), apoptoza, energetska i metabolička neravnoteža te poremećaj cirkadijalnog ritma u tkivu testisa i Leydigovim stanicama [18-19]. Kroz toniziranje bubrega i obnavljanje esencije, umirivanje jetre i ublažavanje ograničenja te srodne pristupe, kineske biljne intervencije "podržavaju pravednike" i vrše višestruke farmakološke učinke kao što su antioksidacija, protuupalna i metabolička regulacija, čime se ponovno gradi unutarnja homeostaza i osigurava čvrsta osnova za naknadno "liječenje korijena" (obnavljanje testosterona). sinteza i funkcija AR) i "liječenje manifestacija" (poboljšanje kliničkih simptoma) [20].

2.1 Ponovno uspostavljanje redoks homeostaze

Dokazi pokazuju da lokalni OS u testisima može izravno inhibirati ekspresiju ključnih proteina kao što je steroidogeni akutni regulatorni protein (StAR), čime se smanjuje sinteza testosterona u Leydigovim stanicama [21]. U LOH modelu štakora, smanjene aktivnosti antioksidativnih enzima kao što su superoksid dismutaza (SOD) i katalaza (CAT), zajedno s povišenim malondialdehidom (MDA), ukazuju na poremećenu redoks homeostazu. Nakon intervencije s formulom Xiongcan Yishen (雄蚕益肾方), ti su se pokazatelji učinkovito poništili i antioksidativni kapacitet je značajno poboljšan [22]. Osim toga, u modelu OS oštećenja Leydigovih stanica uzrokovanog H₂O₂ -om, Xiongcan Yishen Formula značajno je povećala razine GPx4, GSH i SOD dok je smanjila ROS i MDA, čime je ublažila oksidacijsku ozljedu i pospješila oporavak testosterona [23]. Nuklearni faktor eritroid 2-srodan faktor 2 (Nrf2), glavni regulator redoks homeostaze, utječe na sintezu testosterona reguliranjem funkcije Leydigovih stanica [24]. Daljnje mehaničke studije pokazale su da je ekstrakt šafrana ublažio oksidacijsku ozljedu kod miševa LOH modela aktiviranjem signalnog puta PI3K–Akt–Nrf2, čime se potiče oporavak testosterona [19]. Štoviše, OS posredovan inhibicijom puta Keap1/Nrf2/HO‑1 u testisima dovodi do smanjene kvalitete sperme u štakora modela oligoastenozoospermije [25].

Zajedno, ovi rezultati upućuju na to da kinesko bilje vraća redoks ravnotežu višestrukim putevima i, iz perspektive "podupiranja pravednika", pomaže ponovno uspostaviti homeostazu mikrookoliša testisa u LOH.

2.2 Ponovno uspostavljanje homeostaze staničnog ciklusa

Tijekom progresije LOH-a, tkivo testisa ili Leydigove stanice često pokazuju poremećenu homeostazu staničnog ciklusa, što se očituje kao povećano stanično starenje i apoptoza. U LOH mišjim modelima, aktivnost markera starenja SA--Gal značajno je povišena u testikularnom intersticiju, a ekspresija p21 i p16 je značajno povećana [19]. Ginsenoside Rg1 smanjuje broj starih Leydigovih stanica u mišjim modelima starenja izazvanim D-galaktozom i smanjuje ekspresiju gena upalnih čimbenika kao što su IL-1, IL-6 i IL-8 [26]. Biljni parDioscorea opposita(Shanyao)–Polygonatum sibiricum(Huangjing) značajno poboljšava apoptozu u tkivu testisa štakora reguliranjem puta HSP90/p38/NF‑κB [27]. Ova otkrića pokazuju da kinesko bilje može obnoviti homeostazu staničnog ciklusa moduliranjem proteina povezanih sa staničnim ciklusom i inhibicijom upalne i apoptotičke signalizacije, čime se poboljšava LOH.

2.3 Vraćanje homeostaze autofagije

Sustavna metabolička i energetska homeostaza ovise o funkciji mitohondrija. Starenjem, Leydigove stanice prolaze kroz degenerativne promjene praćene smanjenim serumskim testosteronom, a autofagija je značajno oslabljena, što se očituje smanjenim autofagičnim strukturama i smanjenom ekspresijom LC3-II [28]. U štakora modela LOH, PINK1/Parkin-posredovana autofagija značajno je smanjena; nakon intervencije Xiongcan Yishen Formule, razine proteina PINK1 i Parkin u tkivu testisa značajno su povećane i obnovljena je autofagija Leydigovih stanica [29]. U Leydigovom modelu starenja stanica, Heshouwu dekokcija (何首乌饮) pojačava autofagiju aktiviranjem AMPK-mTOR puta [30]. Osim toga, Yijing kapsula (养精胶囊), formula za tonificiranje bubrega, značajno pojačava Beclin‑1 i LC3‑II/I u tkivu testisa miša, potiče stvaranje autofagosoma i pojačava sintezu testosterona reguliranjem homeostaze autofagije [31]. Ovi rezultati upućuju na to da kinesko bilje obnavlja autofagiju Leydigovih stanica putem višeciljane modulacije putova povezanih s autofagijom, čime se poboljšava LOH.

2.4 Ponovno uspostavljanje homeostaze intrinzičnog cirkadijalnog ritma

Sinteza testosterona u Leydigovim stanicama regulirana je genima sata [32]. U mišjim Leydigovim stanicama, satni gen BMAL1 može inhibirati apoptozu [33]. U modelima LOH štakora izazvanih D-galaktozom, razine mRNA i proteina BMAL1, NR1D1, PER2 i CRY1 u tkivu testisa znatno su niže nego u normalnim kontrolama, što ukazuje na poremećene lokalne biološke ritmove. Nakon intervencije formule Xiongcan Yishen, ovi satni geni su izrazito regulirani, što sugerira da biljni tretman može učinkovito regulirati homeostazu cirkadijalnog ritma testisa [34]. Ovo ukazuje na to da kinesko bilje može poboljšati sintetičku disfunkciju testosterona zbog poremećaja ritma vraćanjem ekspresije gena sata.

 

3. "Liječenje korijena": Povećanje razine testosterona i reguliranje funkcije AR u ciljnim organima

3.1 Moduliranje HPG osi

Disfunkcija HPG osi ključna je patološka osnova LOH-a, potiskuje sintezu testosterona i usko je povezana s višestrukim simptomima i znakovima LOH-a. Funkcionalna i materijalna svojstvaTianguivrlo su u skladu s neuroendokrinom regulacijskom mrežom koju tvori HPG os u modernoj medicini [11]. TKM obnavlja funkciju HPG osi putem kombinirane strategije toniziranja bubrega i umirivanja jetre radi regulacijeTiangui: toniziranje bubrega učvršćuje korijen i hrani izvorTiangui; umirujući jetru olakšava kretanje Qi-ja i promičeTianguidistribucija i učinkovitost. Ova sinergija se smatra metodom "liječenja korijena" za LOH.

Brojne kliničke studije pokazuju da različite formule reguliraju hormone HPG osovine s različitim tendencijama. Shan Yi i sur. [35] izvijestili su da je modificirani Shibao decoction (加味十宝汤), koji primarno tonizira jetru i bubrege, značajno povećao serumski luteinizirajući hormon (LH), folikul stimulirajući hormon (FSH), slobodni testosteron (FT) i ukupni testosteron (TT) u pacijenata s LOH s dijabetesom s uzorkom nedostatka esencije bubrega. Nasuprot tome, Liu Zhidong i sur. [36], Yao Zhemin et al. [14] i Wang Sunya et al. [37] izvijestili su da je u usporedbi s osnovnom vrijednošću, dodavanje dekokcija formula koje toniziraju bubrege i umiruju jetru, kapsule Fufang Xuanju (复方玄驹胶囊) ili formule Xiongcan Yishen uz TST značajno smanjilo serumski LH i FSH uz povećanje TT. Jia Bo i sur. [38] dodatno su u eksperimentalnim studijama pokazali da tri aktivna sastojka dobivena iz biljaka koje toniziraju bubrege - ikarin, akteozid (verbaskozid) i ginsenozid Rg1 smanjuju serumski LH i FSH i povećavaju testosteron u LOH modelu štakora. Međutim, klinička studija Cao Lin i sur. [39] pokazalo je da se nakon TST-a u kombinaciji s patentiranim lijekom za toniranje bubrega Wuzi Yanzong Pill (5子衍宗丸) u LOH pacijenata s dijabetesom tipa 2, LH i FSH nisu značajno promijenili.

Ovi nalazi pokazuju da se biljna regulacija hormona HPG osi može manifestirati kao regulacija na gore, naniže ili održavanje, odražavajući individualizaciju i holističku regulaciju koja vjerojatno proizlazi iz razlika u intrinzičnom patološkom statusu i heterogenosti sindroma među pacijentima s LOH. Značajno je da većini studija nedostaje sustavna procjena funkcionalnih stanja HPG osi prije intervencije. Buduća bi se istraživanja trebala usredotočiti na kliničke podtipove LOH, stanja HPG osi i TCM sindrome kako bi se pojasnili različiti regulatorni učinci. Sve u svemu, ovi rezultati podupiru, iz moderne medicinske perspektive, znanstvenu konotaciju i kliničku vrijednost diferencijacije TCM uzoraka i holističke regulacije u modulaciji funkcije HPG osi tijekom liječenja LOH.

 

 

Ekstrakt biljke cistanche s visokim sadržajem akteozida

Kliknite na sliku za više detalja

 

 

3.2 Promicanje ekspresije biosintetskih enzima testosterona

Starenje je ključni fiziološki/patološki proces koji dovodi do smanjene biosinteze testosterona, što odgovara "nedostatku esencije bubrega" i "postupnom iscrpljivanjuTiangui" u TCM. Suvremene studije pokazuju da u usporedbi s mladim odraslim osobama (20-30 godina), starije odrasle osobe (70-90 godina) pokazuju značajno smanjenu ekspresiju ključnih steroidogenih proteina kao što su StAR i CYP11A1 u tkivu testisa [40]. U LOH modelu štakora, više ključnih proteina povezanih sa sintezom testosterona-uključujući StAR, TSPO, SF-1, CYP11A1, HSD3B7, i HSD17B4-su farmakološke studije potvrdile da Xiongcan Yishen Formula, s učinkom na tonificiranje i umirivanje jetre, može povećati razinu ovih proteina i obnoviti razinu testosterona [34,41]. To podupire terapeutsko značenje "toniziranja bubrega i umirivanja jetre".Tianguii vratiti mu materijalni atribut. Osim toga, ginsenoside Rg1 može do neke mjere promovirati ekspresiju gena i proteina StAR, 3-HSD i CYP11A1 aktiviranjem antioksidativnog puta Nrf2 [26].

Ukratko, dokazi pokazuju da "liječenje korijena" s TCM-om ne uključuje samo holističku modulaciju HPG osi, već i ciljanje ključnih koraka steroidogeneze regulacijom StAR-a, CYP11A1 i srodnih enzima kako bi se poboljšao endogeni sintetski kapacitet.

3.3 Regulacija funkcije AR u ciljnim organima

Fiziološki učinci testosterona uglavnom su posredovani androgenim receptorom (AR). Ekspresija AR i funkcionalni status izravno određuju bioučinkovitost testosterona u više sustava uključujući reprodukciju, metabolizam, zdravlje kostura i živčani sustav. Sa starenjem, serumski testosteron i ekspresija AR u testisima u štakora progresivno opadaju. Iako sam TST može učinkovito održavati serumski testosteron u starih štakora, ne poboljšava značajno lokalnu ekspresiju AR testisa [42]. To sugerira da korekcija cirkulirajućeg testosterona ne mora nužno poboljšati iskorištavanje testosterona u ciljnim organima.

TCM pokazuje jedinstven potencijal u regulaciji funkcije AR. Klasične formule za toniranje bubrega kao što je Wuzi Yanzong Pill mogu značajno pojačati ekspresiju AR u testisima mladih muških štakora [43], što implicira povećanu osjetljivost androgenog signaliziranja. U modelima starenja, modificirane verzije kao što je korejska biljna formula KH‑204 (modificirani Ojayeonjonghwan) na sličan način povećavaju ekspresiju AR u testisima starijih štakora [44], pomažući objasniti poboljšanje simptoma kod LOH. Štoviše, u LOH životinjskim modelima, icariin, acteoside i ginsenoside Rg1 mogu pojačati AR mRNA i protein u testisima, epididimisu i sjemenim mjehurićima u različitim stupnjevima [38], što dodatno sugerira višeciljanu modulaciju AR biljnim komponentama.

Unatoč tome, potrebno je daljnje ispitivanje da li se povećana ekspresija AR nužno prevodi u pojačanu aktivnost i osjetljivost AR. Buduće studije ne bi trebale biti ograničene na mjerenje ekspresije AR gena/proteina, već bi trebale procijeniti funkcionalni status, uključujući vezanje DNA na nizvodne ciljeve, transkripcijsku aktivnost i dinamičku nizvodnu ekspresiju gena. Otpornost na androgene ili smanjena osjetljivost na AR u nekim ciljnim organima pridonosi simptomima LOH i može biti temelj ograničenog poboljšanja određenih simptoma samo TST-om. Može li TCM obnoviti AR aktivnost/osjetljivost ključni je budući smjer istraživanja.

Važno je da regulacija AR pomoću TKM-a može uključivati ​​više organa. Unutar HPG osi, AR je široko raspoređen u jezgrama hipotalamusa [45]. Preliminarni dokazi pokazuju da ukupni flavonoidi izEucommia ulmoideslišće (杜仲叶总黄酮) može značajno povećati razine AR u hipotalamusu i hipofizi u modelu štakora u perimenopauzi [46]; međutim, regulacija AR hipotalamusa/hipofize pomoću biljaka u LOH modelima ostaje nejasna. U reproduktivnom sustavu, mehanizam kojim Youjing Zhongzi dekokcija (优精种子汤) poboljšava oligoastenozoospermiju može uključivati ​​AR regulaciju [47]. Zuogui Wan (左归丸) može značajno poboljšati aktivnost AR u modelima zametnih stanica [48], podržavajući potencijalni mehanizam za poboljšanje spermatogeneze. U metabolizmu skeletnih mišića, formula koja tonizira bubrege i jača slezenu može povećati serumski testosteron i posebno potaknuti ekspresiju AR u gastrocnemius mišiću u modelu atrofije, aktivirajući čimbenike povezane s MyoD za promicanje proliferacije/diferencijacije i popravak ozljede mišića [49]. U kardiovaskularnim tkivima, testosteron i AR potiču razvoj i funkciju kardiovaskularnih i endotelnih stanica [50-51], a AR-pozitivni neuroni postoje u srčanim ganglijima kod odraslih i sredovječnih/starijih štakora [52]. Štiti li bilje kardiovaskularni sustav putem AR modulacije potrebno je dodatno potvrditi.

U isto vrijeme, čini se da je biljna regulacija AR-a specifična za tkivo i ovisna o patološkom kontekstu. Neki dokazi upućuju na to da biljke slične androgenima kao što jeEpimedij (淫羊藿), Codonopsis(党参), iCistanche(肉苁蓉) može pojačati AR u tumorskom mikrookruženju raka prostate i potaknuti proliferaciju i progresiju stanica raka [53]. Nasuprot tome, određene formule, biljni parovi i aktivni sastojci (npr. Xihuang Pill, Sanleng-Ezhu biljni par, Vaccaria cyclopeptide B) mogu djelovati protiv raka prostate inhibicijom aktivnosti AR-a ili blokiranjem putova povezanih s AR-om [54-56]. Ovo ukazuje na dvosmjernu regulaciju AR putova u kontekstu raka prostate. Klinički, za LOH pacijente s poviješću raka prostate ili abnormalnim prostata-specifičnim antigenom (PSA), bilje s AR agonističkim učinkom treba izbjegavati što je više moguće; Biljke/formule koje inhibiraju AR mogu biti sigurnije. Također se preporučuje strogo praćenje, uključujući redovito testiranje PSA i digitalni rektalni pregled. Sveukupno, TCM-ova višeputna, višeciljana modulacija ekspresije i funkcije AR može poduprijeti njegove holističke regulatorne prednosti u reproduktivnim, neuroendokrinim, metaboličkim i motoričkim sustavima.

 

4. "Liječenje manifestacija": Ublažavanje ključnih simptoma LOH

4.1 Poboljšanje seksualnih i reproduktivnih simptoma

Seksualni i reproduktivni simptomi najčešće su manifestacije LOH-a, uključujući smanjeni libido, erektilnu disfunkciju (ED) i smanjenu kvalitetu sjemena. TCM smatra da bubrezi pohranjuju esenciju i upravljaju reprodukcijom, dok jetra upravlja disperzijom i "kontrolira tetive", izravno utječući na erektilnu funkciju. Stoga se klinički često koriste biljke s učinkom tonifikacije bubrega i jetre [57-59]. Za poboljšanje ED-a, u usporedbi sa samim TST-om, kombiniranje TST-a s Jiarong tabletama (佳蓉片), koje obnavljaju esenciju bubrega, može smanjiti rezultate simptoma starenja kod muškaraca (AMS), povećati serumski TT i poboljšati rezultat Međunarodnog indeksa erektilne funkcije-5 (IIEF-5) [15]. Druga klinička studija pokazala je da je kod LOH pacijenata s ED-om, u usporedbi sa samim tadalafilom, kombinacija tadalafila s Xiongcan Yishen formulom značajno povećala IIEF-5, TT i FT dok je smanjila AMS [60]. Mehanističke studije sugeriraju da icariin, aktivni sastojak biljaka koje toniziraju bubrege, poboljšava erektilnu funkciju kod spontano hipertenzivnih štakora tako što regulira Nrf2, HO‑1, DDAH i PPAR‑ u kavernoznom tijelu, inhibirajući ADMA i povećavajući omjer P‑eNOS/eNOS [61].

Što se tiče kvalitete sjemena i spermatogeneze, potvrđeno je da Wuzi Yanzong pilula i Jinkui Shenqi pilula (金匮肾气丸) potiču oporavak spermatogeneze [62]. Ekstrakt šafrana značajno poboljšava pad kvalitete sjemena kod LOH miševa izazvanih D-galaktozom [19]. Nekoliko monomera koji toniziraju bubrege (icariin, acteoside, ginsenoside Rg1) ne samo da obnavljaju serumski testosteron u LOH modelu štakora, već također poboljšavaju lezije sjemenih tubula i povećavaju broj spermatogenih stanica i spermija [38]. Zaštitni mehanizmi uključuju: vodeni ekstrakt odCistancheaktivira antioksidativne putove posredovane Nrf2 za obnavljanje antioksidativnog kapaciteta i povećanje koncentracije i pokretljivosti spermija uz istovremeno smanjenje stope deformiteta u modelima ozljede testisa izazvanih ciklofosfamidom [63]; Yishen Zhongzi formula (益肾种子方) smanjuje ROS i MDA, povećava SOD i CAT i inhibira OS-posredovanu regulaciju kaspaze-3 kako bi se poboljšala ozljeda testisa/epididima i obnovio integritet spermatogeneze [64]; icariin poboljšava antioksidativni status, smanjuje aktivnost NOS i razine NO, ublažava apoptozu i popravlja funkciju testisa radi zaštite spermatogeneze [65].

4.2 Poboljšanje tjelesne izvedbe i metaboličkih simptoma

LOH obično karakterizira smanjena energija, smanjena mišićna snaga, povećana tjelesna masnoća i neregulirani metabolizam glukoze/lipida. TKM pripisuje ove simptome "nedostatku esencije bubrega". Bubreg upravlja kostima i stvara srž; nedostatak dovodi do nedovoljnog "mora srži" i slabe prehrane tetiva i kostiju, što rezultira umorom i slabošću. Pad bubrežnog yanga ne uspijeva zagrijati i transformirati slezenu, što dovodi do nakupljanja sluzi, pretilosti i metaboličkih poremećaja. Kliničke studije pokazuju da biljne intervencije prilagođene različitim sindromima mogu poboljšati fizičke i metaboličke simptome. U bolesnika s LOH s kombiniranim obrascem nedostatka yin-yang, Erxian Decoction (2仙汤) značajno je smanjio rezultate fizičkih/vaskularnih simptoma unutar PADAM ljestvice simptoma [17]. Druga je studija otkrila da Shibao decoction (十宝汤) značajno povećava indekse mase cijelog tijela i apendikularnih skeletnih mišića i smanjuje inzulinsku rezistenciju kod LOH pacijenata s nedostatkom esencije bubrega [16].

4.3 Poboljšanje mentalnih i psiholoških simptoma

Među muškim poremećajima, pacijenti s LOH skloni su anksioznosti i depresiji [66]. Sustavni pregled je pokazao da je TCM superiorniji od zapadnjačke medicine (testosteron undekanoat) u poboljšanju mentalnih/psiholoških rezultata [7]. Zhang Qi i sur. [67] su predložili da je LOH s depresijom usko povezan s disfunkcijom "bubrega–jetre–Tiangui" os: nedostatak bubrega s osiromašenom esencijom i opadanjemTianguidovodi do nedovoljne prehrane duha kao pokretačkog faktora; poremećena disperzija jetre iTianguidisregulacija sa stagnacijom Qi-ja u jetri pokreće napredovanje. Oni zagovaraju toniziranje bubrega i obnavljanje esencije, umirivanje jetre i ublažavanje stege, te reguliranjeTiangui. Klinički gledano, Erxian Decoction značajno je smanjio mentalne/psihološke simptome u PADAM rezultatima nakon tretmana [17], odražavajući pozitivnu ulogu pristupa koji tonizira bubrege i umiruje jetru.

 

5. "Regulacija tijela": Regulacija metabolizma glukoze i lipida radi sprječavanja bolesti

LOH je usko povezan s metaboličkim poremećajima kao što su pretilost, hiperlipidemija i hiperglikemija, a njih dvoje se često isprepliću i tvore začarani krug [68-70]. Ovo ne samo da dodatno potiskuje testosteron, već također može izazvati i pogoršati simptome LOH-a, potičući napredovanje bolesti i utječući na ishode liječenja [71-72]. TCM abnormalni metabolizam glukoze/lipida pripisuje disfunkciji jetre, slezene, bubrega i drugih unutarnjih organa [73-76]. Stoga kliničke intervencije putem metoda umirivanja jetre, jačanja slezene i tonifikacije bubrega mogu regulirati metabolizam glukoze/lipida i tjelesnu težinu, postižući dvostruke ciljeve sprječavanja pojave LOH-a i smanjenja recidiva ("liječenje bolesti prije nego što se pojavi" i "promicanje oporavka i sprječavanje recidiva").

 

Tablica 1. Osnovni mehanizmi i dokazi za kineske biljne formule, parove biljaka i aktivne sastojke u liječenju LOH-a

Kratice:LOH, kasni hipogonadizam; OS, oksidativni stres; HPG osovina, hipotalamus–hipofiza–gonadalna osovina; ROS, reaktivne vrste kisika; MDA, malondialdehid; SOD, superoksid dismutaza; CAT, katalaza; GSH, glutation; GPx4, glutation peroksidaza 4; AR, androgeni receptor.

(A) "Podržavanje pravednih" (obnavljanje homeostaze mikrookoliša testisa)

Razina djelovanja	Put / cilj	TKM terapijska strategija	Oblik doziranja, doza i trajanje (kako je navedeno)	Ključni učinci	Reprezentativna formula / aktivni sastojak	Vrsta dokaza	Ref
Vratiti redoks homeostazu	Antioksidativna obrana (GPx4, GSH, SOD, CAT), ROS/MDA	tonizirati bubreg illegiblesyndromeitemillegible syndromeitemillegiblesyndromeitem	Formula Xiongcan Yishen(雄蚕益肾方) 10,4, 20,8, 41,6 g/kg; 1×/dan;28 days	↑ Aktivnost GPx4, GSH, SOD, CAT; ↓ ROS, MDA; obnova redoks ravnoteže; pojačan antioksidativni kapacitet	Formula Xiongcan Yishen	Pokus na životinjama	[22–23]
Vratiti redoks homeostazu	PI3K–Akt–Nrf2 signalizacija	-	Ekstrakt šafrana10, 20 mg/kg; 1×/dan;30 days	Aktivacija puta PI3K–Akt–Nrf2; poboljšana oksidativna ozljeda; ↑ oporavak testosterona (T) (impliciran ciljem studije)	Ekstrakt šafrana	Pokusi na životinjama + stanicama	[19]
Vratite stabilnost staničnog ciklusa	Markeri starenja/upale (IL-1, IL-6, IL-8)	-	Ginsenoside Rg1(intraperitonealno) 40 mg/kg; 1×/dan;26 days	↓ ekspresija gena IL‑1/IL‑6/IL‑8; smanjene Leydigove stanice koje stare (anti-senescencija)	Ginsenoside Rg1	Pokusi na životinjama + stanicama	[26]
Vratite stabilnost staničnog ciklusa	HSP90/p38/NF‑κB put	-	Biljni par Shanyao–Huangjing(山药–黄精) (grupa 1: 2,5 g/kg Shanyao dekokcija + 2.5 g/kg Huangjing dekokcija; grupa 2: 5 g/kg Shanyao + 2.5 g/kg Huangjing; grupa 3: 2,5 g/kg Shanyao + 5 g/kg Huangjing); 1×/dan;21 days	Regulirani HSP90/p38/NF‑κB; poboljšana apoptoza u testisima štakora (anti-apoptoza)	Biljni par Shanyao–Huangjing	Pokus na životinjama	[27]
Vratiti homeostazu autofagije	PINK1/Parkin-posredovana mitofagija	-	Formula Xiongcan Yishen10,4, 20,8, 41,6 g/kg; 1×/dan;28 days	↑ razine proteina PINK1 i Parkin; obnova mitofagije/autofagije Leydigovih stanica	Formula Xiongcan Yishen	Pokus na životinjama	[29]
Vratiti homeostazu autofagije	AMPK–mTOR put	Tonizira bubrege i obnavlja esenciju	Heshouwu uvarak(何首乌饮) 6,13 g/kg; 2×/dan; postupno doziranje;90 days	Aktivirani AMPK–mTOR put; povećan kapacitet autofagije Leydigovih stanica	Heshouwu uvarak	Stanični eksperiment	[30]
Vratiti homeostazu autofagije	Beclin‑1; LC3-II/I	Tonizirati bubrege	Yijing kapsula(养精胶囊) 0,315, 0,63, 1,26 g/kg; 1×/dan;28 days	↑ Beclin‑1 i LC3‑II/I; poticanje stvaranja autofagosoma; povećana sposobnost sinteze testosterona (putem regulacije autofagije)	Yijing kapsula	Pokus na životinjama	[31]
Vratite homeostazu cirkadijalnog ritma	Satni geni BMAL1, NR1D1, PER2, CRY1	-	Formula Xiongcan Yishen10,4, 20,8, 41,6 g/kg;2×/dan; 28 days	↑ mRNA i protein BMAL1/NR1D1/PER2/CRY1; obnovljen cirkadijalni ritam testisa; poboljšana disfunkcija steroidogeneze povezana s poremećajem ritma	Formula Xiongcan Yishen	Pokus na životinjama	[34]

---

(B) "Liječenje korijena" (obnavljanje endogene sinteze testosterona i uzvodne regulacije)

Razina djelovanja	Put / cilj	TKM terapijska strategija	Oblik doziranja, doza i trajanje (kako je navedeno)	Ključni učinci	Reprezentativna formula / aktivni sastojak	Vrsta dokaza	Ref
Modulirajte HPG os	Serumski LH, FSH (i poboljšanje kliničkog statusa)	Tonificirati jetru i bubrege; nadoknaditi nedostatak	Modificirani Shibao dekokcija(加味十宝汤) 1 doza dnevno, ujutro i navečer;12 tjedana	↑ LH, FSH (i kliničko stanje poboljšano)	Modificirani Shibao dekokcija	Jednocentrično, randomizirano, dvostruko slijepo kliničko ispitivanje	[35]
Modulirajte HPG os	Serumski LH, FSH, TT	Tonizira bubrege i umiruje jetru	Formula koja tonizira bubrege i umiruje jetru1 doza dnevno, ujutro i navečer;3 mjeseca	↓ LH, FSH; ↑ TT	Formula koja tonizira bubrege i umiruje jetru (复方/汤剂)	Jednocentrično, randomizirano, dvostruko slijepo kliničko ispitivanje	[14,36–38] (kao što je prikazano u tablici)
Modulirajte HPG os	Serumski LH, FSH, testosteron	Tonificirati bubreg i ostalo, nečitko i ostalo, nečitko i ostalo, nečitko	Icariin + Acteoside + Ginsenoside Rg1svaki 200 mg/kg; 1×/dan;60 days	↓ LH, FSH; ↑ testosteron	icariin; Acteoside; Ginsenoside Rg1	Pokus na životinjama	[38]
Poboljšajte biosintezu testosterona	StAR, TSPO, SF‑1, CYP11A1, HSD3B7, HSD17B4	Tonizira bubrege i umiruje jetru	Formula Xiongcan Yishen10,4, 20,8, 41,6 g/kg;2×/dan; 28 days	↑ StAR/TSPO/SF‑1/CYP11A1/HSD3B7/HSD17B4; ↑ testosteron	Formula Xiongcan Yishen	Pokus na životinjama	[34,41]
Poboljšajte biosintezu testosterona	StAR, 3-HSD, P450scc (CYP11A1)	-	Ginsenoside Rg1(intraperitonealno) 40 mg/kg; 1×/dan;26 days	↑ StAR, 3 ‑HSD, P450scc (gen/protein); smanjene senescentne Leydigove stanice	Ginsenoside Rg1	Pokusi na životinjama + stanicama	[26]

Kliničke studije pokazuju da su nakon 6 mjeseci liječenja Wuzi Yanzong pilulom u kombinaciji s testosteron undekanoatom u LOH bolesnika s dijabetesom tipa 2, BMI, opseg struka, glukoza u krvi natašte, glukoza nakon obroka 2 sata, HbA1c, indeks inzulinske rezistencije, ukupni kolesterol, LDL-C, HDL-C i trigliceridi značajno poboljšani u usporedbi s s početnom vrijednošću i u usporedbi sa skupinom koja je primala samo testosteron [39]. Drugo kliničko istraživanje pokazalo je da formula koja tonizira bubrege i jača slezenu učinkovito regulira metabolizam lipida, poboljšava inzulinsku rezistenciju i snižava glukozu u krvi kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 s dislipidemijom prema uzorku nedostatka slezene i bubrega [77]. Ovi nalazi upućuju na to da, na temelju TST-a, biljna intervencija diferencirana sindromom može poboljšati metaboličke poremećaje i time poboljšati ukupnu učinkovitost u LOH pacijenata s metaboličkim sindromom.

Mehanički gledano, metoda jačanja slezene, umirivanja jetre i rješavanja zamućenja može poboljšati poremećaje glukoze/lipida i inzulinsku rezistenciju kod štakora modela dijabetesa tipa 2 regulacijom jetrenih IRS-1 i GLUT-4 proteina [78]. Zishen Qinggan formula (滋肾清肝方) može smanjiti sintezu lipida inhibicijom sintaze masnih kiselina i regulirati NF-κB signalizaciju za poboljšanje metabolizma glukoze/lipida [79]. Polisaharidi astragalusa mogu smanjiti taloženje lipida u jetri i sniziti glukozu u krvi inhibicijom puta Wnt1 kod štakora s dijabetesom [80]. Ova molekularna otkrića daju znanstveno obrazloženje za integrirano kinesko-zapadno upravljanje LOH-om.

 

6. Zaključci i perspektive

Liječenje LOH-a TCM-om karakterizirano je djelovanjem na više putova i razina. Nakon biljne intervencije, LOH model štakora pokazuje sveobuhvatna poboljšanja intersticija testisa, broja spermija, oštećenja mitohondrija te histoloških i ultrastrukturnih promjena [81-82]. Mrežna farmakologija sugerira da Jiarong tablete mogu liječiti LOH ciljanjem enzima biosinteze testosterona u Leydigovim stanicama, oksidativnog stresa, apoptoze i drugih putova [20]. Slično, ekstrakt šafrana pomaže obnoviti redoks homeostazu dok također inhibira apoptozu [19]. Ova otkrića pokazuju da TCM može postići holističku intervenciju kroz sinergijske strategije "podržavanja pravednika", "liječenja korijena" i "liječenja manifestacija". S obzirom na bliski patološki odnos između metaboličkog sindroma i LOH-a, TCM-ova regulacija metabolizma glukoze/lipida daje dvostruku prednost "liječenja bolesti prije nego što nastane" i "promicanja oporavka i sprječavanja recidiva", dodatno proširujući svoju kliničku vrijednost. Buduća klinička praksa trebala bi naglasiti liječenje komorbiditeta LOH-a i metaboličkih bolesti, posebno u visokorizičnim populacijama kao što su pretilost i metabolički sindrom, te znanstveno procijeniti kliničke koristi. Praktično je značajno i istraživanje optimalnog vremena intervencije na temelju preventivnih načela TKM-a.

U smislu terapijske konotacije, "podržavanje pravednih", "liječenje korijena" i "liječenje manifestacija" čine organsku cjelinu. "Podržavanje pravednih" usredotočuje se na ponovnu izgradnju mikrookruženja testisa vraćanjem redoks ravnoteže, homeostaze staničnog ciklusa, autofagije i cirkadijskih ritmova, čime se osigurava unutarnji 保障 i postavljaju temelji za "liječenje korijena" i "liječenje manifestacija". "Liječenje korijena" naglašava obnavljanje biosinteze testosterona i fiziološke učinkovitosti toniziranjem bubrega i umirujućim djelovanjem jetre na regulacijuTiangui, ponovna izgradnja homeostaze HPG osi, poboljšanje steroidogeneze i poboljšanje funkcionalnog statusa AR za povećanje učinkovitosti iskorištavanja testosterona. "Liječenje manifestacija" usmjereno je na ublažavanje temeljnih simptoma - poboljšanje seksualne funkcije, tjelesne sposobnosti i raspoloženja može poboljšati privrženost i optimizirati metaboličke povratne informacije, čime se jača "korijenska" osnova. Konačno, reguliranjem sistemskih stanja kao što je metabolizam glukoze/lipida, TCM pomaže smanjiti pojavu LOH i rizik od ponovnog pojavljivanja. Trenutačni brojni pretklinički dokazi i ograničena klinička ispitivanja pružaju preliminarnu potporu za "podržavanje pravednih", "liječenje korijena", "liječenje manifestacija" i "reguliranje tijela", te nude reference za propisivanje lijekova na temelju sindroma. Konkretno, za kombinirane obrasce nedostatka yin-yanga, Erxian decoction, Jiarong tablete ili biljke kao što jeEpimedij, Cistanche, iPolygonatummože se odabrati; za uzorke nedostatka esencije bubrega, Shibao decoction, Wuzi Yanzong pilula, Heshouwu decoction, Zuogui Wan ili biljke kao što suDioskoreja, Polygonatum, i pripremljenoRehmanniamože se koristiti; za nedostatak bubrega s obrascima ograničenja jetre, Xiongcan Yishen Formula, Shugan Yiyang kapsule (疏肝益阳胶囊) ili biljke kao što su goji bobice, bijeli božur i tribulus mogu se razmotriti. Unatoč tome, snaga kliničkih dokaza ostaje ograničena - veličine uzoraka često su male, studije su uglavnom jednocentrične, a populacije su često složene (LOH s komorbiditetima), zbog čega je pravi učinak teško točno procijeniti. Buduća ispitivanja trebala bi usvojiti rigorozne dizajne s velikim veličinama uzoraka, multicentrične, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane metode kako bi se pojasnila neovisna učinkovitost i sigurnost.

Dok zabrinutost oko štetnih učinaka TST-a i dalje postoji, ne smije se zanemariti sigurnost biljnih kliničkih primjena. Biljna toksičnost često je povezana s nepravilnim doziranjem, nestandardnim metodama dekokcije, nerazumnom upotrebom i nejasnim mehanizmima [83]. Stoga bi LOH klinička praksa trebala naglasiti točnu diferencijaciju sindroma, standardizirati metode doziranja i pripreme te racionalno kombinirati biljke kako bi se smanjili sigurnosni rizici. Postojeći dokazi upućuju na to da neprikladna uporaba određenih biljaka kao što jeEvodia, Polygonum multiflorum(He Shou Wu),Bupleurum(Chai Hu), iToosendan(Chuan Lian Zi) može povećati rizik od ozljede jetre izazvane lijekovima kod osjetljivih populacija (npr. onih s jetrenom/bubrežnom insuficijencijom) [84-85]. Za pacijente s abnormalnim razinama PSA ili rakom prostate potreban je dodatni oprez s AR-agonističkim biljkama kao što jeEpimedij, Codonopsis, iCistanche. Opsežna osnovna procjena - uključujući funkciju jetre i bubrega te PSA - stoga je osobito važna.

Ukratko, vođeni temeljnom patogenezom "deficijencije bubrega s ograničenjem rada jetre i preranom iscrpljenošćuTiangui," holistička regulatorna uloga TCM-a u LOH-u ostvaruje se kroz sinergijske intervencije u četiri dimenzije-"podržavanje pravednika-liječenje korijena-liječenje manifestacija-regulacija tijela"-tvoreći višerazinsku terapijsku mrežu s punim tečajem. Mehanički gledano, bilje ponovno uspostavlja fiziološku ravnotežu mikrookruženja testisa reguliranjem oksidacije stres, održavanje stanične homeostaze i poboljšanje autofagije; na temelju toga reguliraju funkciju HPG osi i obnavljaju ekspresiju testosteronskih biosintetskih enzima za obnavljanje endogenog testosterona i moduliraju aktivnost višestrukih puteva za poboljšanje iskorištavanja androgena i fiziološke učinkovitosti intervencije postižu "liječenje korijena i manifestacija" i "podržavanje pravednih uz otklanjanje patogenih čimbenika." Naposljetku, interveniranjem u sustavnim stanjima kao što je metabolizam glukoze/lipida, TKM olakšava oporavak i sprječava povratak, utjelovljujući bit holističke regulacije i preventivne medicine, te naglašavajući svoje posebne prednosti u usporedbi sa samim TST-om pružajući praktične reference za kliničku primjenu TKM-a u LOH.

 

 

 

Reference

 

[1] 中国老年保健协会生长发育和性腺疾病专业委员会. 男性迟发性性腺功能减退症的诊疗指南[J]. 中华医学杂志, 2025, 105 (9):650-660.
[2] 男性迟发性性腺功能减退症中西医结合诊疗与健康管理专家共识[J]. 中华男科学杂志, 2024, 30 (10):942-952.
[3] Liu YJ, Shen XB, Yu N, et al. Prevalencija hipogonadizma s kasnim početkom među sredovječnim i starijim muškarcima u Kini: rezultati nacionalnog istraživanja [J]. Azijski J Androl, 2021, 23 (2):170-177.
[4] Santos MRD, Bhasin S. Dobrobiti i rizici liječenja testosteronom kod muškaraca s padom testosterona povezanim sa starenjem [J]. Annu Rev Med, 2021, 72:75-91.
[5] Snyder P. Testosteronsko liječenje hipogonadizma s kasnim početkom - koristi i rizici [J]. Rev Endocr Metab Disord, 2022, 23 (6):1151-1157.
[6] Miranda EP, Torres LO. Hipogonadizam s kasnim početkom: Sigurnost prostate [J]. Andrologija, 2020, 8 (6):1606-1613.
[7] 司红梅, 于旭东, 商建伟, 等. 中医药治疗迟发性性腺功能减退症的系统评价与Meta分析[J]. 中国实验方剂学杂志, 2021, 27 (3):191-197.
[8] 吴悔, 宁港, 李波男, 等. 从"日癸-肝肾"论治男性迟发性性腺功能减退症[J]. 湖南中医药大学学报, 2023, 43 (2):354-358.
[9] 吴悔, 宁港, 李波男, 等. 基于"日癸失于时序"论治男性迟发性性腺功能减退症[J]. 北京中医药大学学报, 2024, 47 (11):1501-1505.
[10] 赵志伟, 李玉坤, 刘大胜, 等. 中医"9法5径"临证法则治疗男性迟发性性腺功能减退症思路探析[J]. 中国性科学, 2025, 34 (9):77-82.
[11] 苏亮, 曹䶮, 朱健, 等. 从男性迟发性性腺功能减退症探析男性"日癸"内涵[J]. 中国中医基础医学杂志, 2022, 28 (11):1791-1793.
[12] 吴悔, 宁港, 李波男, 等. 男性迟发性性腺功能减退临床辨治思路及预防调护策略[J]. 中华男科学杂志, 2025, 31 (8):757-760.
[13] Zhang H, Deng S, Liu L, et al. Klinička učinkovitost kineske tradicionalne biljne medicine (kapsula Fufang Xuanju) na muškarce s kasnim početkom hipogonadizma koji se manifestira seksualnom disfunkcijom [J]. Medicine (Baltimore), 2025, 104 (1): e41160.
[14] 姚哲敏, 黄双双, 单云峰. 复方玄驹胶囊治疗男性迟发性性腺功能减退临床研究[J]. 新中医, 2023, 55 (15):105-109.
[15] 吴猛, 郝宝金, 梁威宁, 等. 佳蓉片联合十一酸睾酮胶丸治疗迟发性性腺功能减退症的多中心临床疗效观察[J]. 中华男科学杂志, 2020, 26 (4):346-350.
[16] 陈少康, 单意, 史振滏, 等. 十宝汤治疗肾精亏虚型迟发性性腺功能减退的临床研究[J]. 中华男科学杂志, 2025, 31 (7):630-636.
[17] 张奇峰, 张焱, 丁毅. 2仙汤治疗肾阴阳2虚型男性迟发性性腺功能减退症临床研究[J]. 南京中医药大学学报, 2018, 34 (3):269-272.
[18] 袁书凝, 韦妮妮, 杨晓玉, 等. 睾丸氧化应激与男性迟发性性腺功能减退症[J]. 国际生殖健康/计划生育杂志, 2025, 44 (4):311-315.
[19] Liu H, Guo Z, Zang Z, et al. Ekstrakt šafrana ublažava kasni hipogonadizam izazvan D-gal-om aktiviranjem signalnog puta PI3K-Akt-Nrf2 [J]. J Ethnopharmacol, 2025, 340:119273.
[20] 胡瑞, 吴悔, 李波男, 等. 基于网络药理学方法探讨佳蓉片治疗男性迟发性性腺功能减退症的可能机制[J]. 中华男科学杂志, 2022, 28 (10):915-925.
[21] 吴冰燕, 曹原, 刘思丽, 等. 氧化应激对公鸡睾丸组织结构及睾酮合成相关基因表达的影响[J]. 农业生物技术学报, 2024, 32 (3):605-616.
[22] 唐雪, 李波男, 周海亮, 等. 雄蚕益肾方对迟发性性腺功能减退症大鼠睾丸组织形态学改变及抗氧化作用研究[J]. 湖南中医药大学学报, 2020, 40 (8):951-956.
[23] 彭阿建, 宁港, 吴悔, 等. 雄蚕益肾方对小鼠睾丸间质细胞氧化应激损伤后铁死亡的影响[J]. 中华男科学杂志, 2024, 30 (7):640-647.
[24] 吴悔, 宁港, 李波男, 等. Nrf2 对睾丸微环境的影响及其在男性疾病中的研究进展(英文)[J]. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences, 2023, 32 (7):513-526.
[25] 毕佳杰, 马婧, 李波, 等. 百合育子方对少弱精子症大鼠睾丸锌稳态,CFTR 和 Keap1/Nrf2/HO-1 信号通路影响[J]. 中国中西医结合杂志, 2024, 44 (2):193-201.
[26] 向叶舟, 汪子铃, 肖含先之, 等. 人参皂苷Rg1拮抗D-半乳糖致睾丸间质细胞雄激素分泌障碍的机制研究[J]. 中国细胞生物学学报, 2021, 43 (7):1437-1445.
[27] 王成立, 王子晗, 刘嘉. 山药-黄精药对通过调控 HSP90/p38/NF-κB 改善大鼠少弱精子症[J]. 药物评价研究, 2025, 48 (11):3073-3087.
[28] 李维仁, 侯垒, 崔功静, 等. 老年大鼠睾丸间质细胞自噬的变化[J]. 中国男科学杂志, 2013, 27 (7):3-7,12.
[29] 周兴, 唐雪, 吴霞, 等. 雄蚕益肾方通过 PINK1/Parkin 通路介导 LOH 大鼠睾丸间质细胞线粒体自噬研究[J]. 中华男科学杂志, 2020, 26 (12):1129-1134.
[30] 李朝英, 李思睿, 张伟, 等. 补肾中药通过 AMPK-mTOR 通路提高肾精亏虚大鼠睾丸间质细胞自噬能力[J]. 河北大学学报 (自然科学版), 2024, 44 (6):633-642.
[31] 金亦涵, 邢栋, 孙大林, 等. 养精胶囊通过调节自噬提高睾丸间质细胞睾酮合成功能的研究[J]. 中国男科学杂志, 2023, 37 (6):39-43,77.
[32] 高磊, 洪金, 张丽萍, 等. 生物钟基因调控牦牛睾酮分泌的机制研究[J]. 西北农林科技大学学报(自然科学版), 2023, 51 (3):9-18,28.
[33] 丁赫, 郭乐薇, 徐高青, 等. BMAL1 对小鼠睾丸间质细胞凋亡的影响[J]. 中国畜牧杂志, 2019, 55 (6):63-67.
[34] 吴悔, 宁港, 李波男, 等. 雄蚕益肾方对雄性迟发性性腺功能减退大鼠睾丸组织生物钟基因表达的影响[J]. 中华男科学杂志, 2023, 29 (1):76-82.
[35] 单意, 陈少康, 史振滏, 等. 加味十宝汤对肾精亏虚型男性迟发性性腺功能减退症合并糖尿病患者血清性激素水平的影响[J]. 中国实验方剂学杂志, 2025, 31 (1):227-233.
[36] 刘志东, 温庆辉, 缪海婷. 补肾疏肝法治疗男性迟发性性腺功能减退症的疗效及对 IGF-1,INSL3 的影响[J]. 现代中西医结合杂志, 2024, 33 (3):361-364.
[37] 王孙亚, 李望辉, 宾东华, 等. 雄蚕益肾方联合小剂量睾酮补充治疗男性迟发性性腺功能减退症临床观察[J]. 湖南中医药大学学报, 2018, 38 (8):903-907.
[38] 贾波, 尹漾阳, 姚俊波, 等. 中药单体对迟发性性腺功能减退模型大鼠的疗效与作用机制研究[J]. 中国性科学, 2025, 34 (01):129-133.
[39] 曹琳, 赵晓丽, 谢绍锋, 等. 5子衍宗丸联合十一酸睾酮胶丸治疗男性 2 型糖尿病合并迟发性性腺功能减退症 42 例[J]. 西部中医药, 2019, 32 (12):73-76.
[40] 李维仁, 韩勃萱, 刘涛, 等. 老年人睾丸间质细胞结构及 StAR 和 P450scc 蛋白表达的变化[J]. 北京大学学报(医学版), 2011, 43 (4):505-508.
[41] 周兴, 李波男, 周海亮, 等. 雄蚕益肾方对LOH大鼠Leydig细胞胆固醇转运蛋白,睾酮合成酶和SF-1表达的影响[J]. 中华男科学杂志, 2020, 26 (3):258-264.
[42] 牛晓振, 郑军华, 耿江, 等. 男性更年期综合征患者性腺轴功能变化及其与代谢综合征的关系的动物性实验研究[J]. 临床与病理杂志, 2015, 35 (4):603-608.
[43] He M, Wang L, Chen Y, et al. Učinak pilule Wuziyanzong na razine spolnih hormona i ekspresiju antigena Ki-67 povezanog s jezgrom i androgenog receptora u testisima mladih štakora [J]. J Tradit Chin Med, 2016, 36 (6):743-748.
[44] Choi SW, Jeon SH, Kwon EB, et al. Učinak korejske biljne formule (modificirani Ojayeonjonghwan) na ekspresiju androgenih receptora u modelu starenja štakora s kasnim početkom hipogonadizma[J]. World J Mens Health, 2019., 37 (1):105-112.
[45] 刘晓柳, 李光千, 赵小明. 雄性大鼠下丘脑雄激素受体蛋白及其 mRNA 表达的探讨[J]. 神经解剖学杂志, 2003, (4):423-426.
[46] 田硕, 白明, 苗明3. 杜仲叶总黄酮对围绝经期大鼠模型的影响[J]. 中华中医药杂志, 2018, 33 (12):5386-5391.
[47] 吴岩橙, 滕凤猛, 卢阳, 等. 基于网络药理学和分子对接技术对优精种子汤治疗少弱精子症的作用靶点及分子机制研究[J]. 中国临床研究, 2025, 38 (3):445-451.
[48] ​​Bao B, Yang Z, Deng S, et al. Zuogui Wan poboljšava spermatogenezu GC1-spg stanica kroz moduliranje puteva povezanih s AR[J]. Andrologia, 2022, 54 (6):e14407.
[49] 常岑, 金晔华, 张超超, 等. 基于雄激素-雄激素受体通路探析补肾健脾方改善骨骼肌萎缩的机制[J]. 时珍国医国药, 2018, 29 (12):2907-2909.
[50] 陈玉慧, 李学伟, 马继登. 睾酮及其受体对心血管发育和功能的影响[J]. 中国生物化学与分子生物学报, 2021, 37 (11):1423-1431.
[51] 邹和德, 陈文康, 赵家有. 男性雄激素影响血管内皮细胞机制的研究进展[J]. 中国现代医学杂志, 2024, 34 (7):55-59.
[52] 刘晓柳, 吴秀卿, 李光千, 等. 中老年雄性大鼠心内神经节雄激素受体及其 mRNA 的表达变化[J]. 神经解剖学杂志, 2006, (1):85-88.
[53] Zhang Z, Ip S, Cho WC, et al. Procjena učinaka androgenih kineskih biljnih lijekova na androgene receptore i rast tumora u eksperimentalnim modelima raka prostate [J]. J Ethnopharmacol, 2020, 260:113058.
[54] 吴丽通, 洪志明, 袁金筠, 等. 3棱-莪术药对通过相须配伍协同调控 AR/FOXA1信号轴及肿瘤相关巨噬细胞 M2 极化增强抗前列腺癌作用研究[J]. 中国中药杂志, 2026, 51 (3):799-810.
[55] 戴新军, 龙衍, 邹博, 等. 基于 AR/mTOR 信号通路探讨西黄丸对前列腺癌 LNCaP 细胞增殖,凋亡影响的实验研究[J]. 中国中药杂志, 2023, 48 (15):4147-4155.
[56] 牟睿宇, 廖洋, 贾春鑫, 等. 王不留行环肽 B 逆转前列腺癌 C4-2 细胞激素非依赖性生长及作用机制[J]. 中草药, 2024, 55 (17):5898-5904.
[57] 李波男, 周青, 何清湖, 等. 基于数据挖掘探讨谭新华治疗勃起功能障碍用药规律[J]. 中国中医药信息杂志, 2023, 30 (8):23-28.
[58] 王耀武, 周馨, 朱智, 等. 基于数据挖掘探讨中医药治疗勃起功能障碍的临床运用现况及规律[J]. 中国性科学, 2023, 32 (1):5-10.
[59] 王彪, 林群芳, 杨扬, 等. 谭新华运用子类中药治疗男性不育症经验[J]. 上海中医药杂志, 2024, 58 (10):48-50,62.
[60] 王孙亚, 李望辉, 周兴, 等. 雄蚕益肾方联合小剂量他达拉非治疗男性迟发性性腺功能减退症伴男性勃起功能障碍的临床研究[J]. 中国性科学, 2019, 28 (6):19-22.
[61] 杨焜木, 杨志惠, 姜睿. 淫羊藿苷上调 NRF2 改善 SHR 大鼠勃起功能[J]. 中华男科学杂志, 2021, 27 (2):106-113.
[62] 张树成, 贺斌, 王尚明, 等. 5子衍宗丸和金匮肾气丸对动物生精功能影响的比较研究[J]. 中国计划生育学杂志, 2009, 17 (7):401-404.
[63] 夏伦斌, 蒋平, 何燕飞, 等. 肉苁蓉水提物对环磷酰胺致小鼠睾丸损伤的保护作用及其机制初探[J]. 中华男科学杂志, 2022, 28 (9):771-778.
[64] 韩强, 曾银, 王任远, 等. 基于氧化及 Caspase-3 凋亡探讨益肾种子方防治大鼠睾丸损伤机制研究[J]. 中国中西医结合杂志, 2023, 43 (9):1095-1099.
[65] 吴瑶, 时姗姗, 柳海燕, 等. 淫羊藿苷改善白消安联合环磷酰胺诱导的雄性小鼠生殖功能损伤的作用研究[J]. 中华男科学杂志, 2025, 31 (1):25-33.
[66] 袁亦铭, 方冬, 张志超, 等. 男科门诊常见疾病患者抑郁焦虑患病特点的单中心大样本调查研究[J]. 临床泌尿外科杂志, 2016, 31 (4):303-307.
[67] 张琪, 曹得中, 罗成龙, 等. 基于"肾肝-日癸"论治男性迟发性性腺功能减退症合并抑郁症[J]. 北京中医药, 2025, 44 (9):1173-1176.
[68] 黄崇兵, 王思宏, 倪孝兵, 等. 老年男性 2 型糖尿病患者血清睾酮与体重指数的相关性研究[J]. 中国处方药, 2024, 22 (6):171-173.
[69] 曹庆, 田艳霜, 明明, 等. 男性 2 型糖尿病患者腹型肥胖与性激素之间的相关性分析[J]. 大连医科大学学报, 2023, 45 (5):421-426.
[70] 白小岗, 李霞, 贾爱华, 等. 2 型糖尿病男性患者性激素水平与体重指数,糖脂代谢及胰岛素抵抗相关性分析[J]. 陕西医学杂志, 2022, 51 (9):1086-1089.
[71] 冯隽龙, 李海松, 孙松, 等. 转录组学联合网络药理学探究高血压通过cGMP/PKG信号通路诱导勃起功能障碍的机制[J]. 中华男科学杂志, 2024, 30 (9):771-781.
[72] 尹利军, 杨亚南, 林小晶, 等. 雄激素及其受体在有氧运动改善肥胖及肥胖相关疾病症状和血糖血脂中的作用[J]. 中国运动医学杂志, 2020, 39 (7):552-561.
[73] 杨瑞娟, 李晓波, 白红霞, 等. 基于"清浊相干"理论探析运枢化浊法治疗 2 型糖尿病合并高脂血症思路[J]. 江西中医药, 2025, 56 (9):13-15.
[74] 刘乃华, 林传权, 高永, 等. 脾功能本质与"从脾论治"治法方药研究的探索与展望[J]. 广州中医药大学学报, 2024, 41 (10):2608-2614.
[75] 孙贵炎, 苏嘉楠, 安继仁, 等. 基于"精不正化"理论探讨糖尿病前期的中医药干预[J]. 中华中医药学刊, 2023, 41 (4):177-179.
[76] 马艺鑫, 宁顺宇, 吕晓明, 等. 基于"肝脾相关"理论探讨疏肝健脾法调控肠道微生态防治糖脂代谢性疾病[J]. 时珍国医国药, 2020, 31 (10):2450-2452.
[77] 潘梓珊, 李东玲, 冯敏瑶, 等. 补肾健脾方治疗 2 型糖尿病合并血脂异常患者的疗效及对脂联素的影响研究[J]. 广州中医药大学学报, 2024, 41 (1):54-61.
[78] 姜玉华, 陈曦, 张冰晗, 等. 健脾疏肝消浊法对 2 型糖尿病大鼠糖脂代谢及 GLUT-4,IRS-1 表达的影响[J]. 时珍国医国药, 2025, 36 (6):1040-1044.
[79] 王景存, 田春雨, 张帆, 等. 基于转录组学探讨滋肾清肝方改善 2 型糖尿病糖,脂代谢的作用机制[J]. 中国实验方剂学杂志, 2024, 30 (8):109-117.
[80] 武洁, 刘旭光, 冯晓辞, 等. 黄芪多糖调控 Wnt1 信号对糖尿病大鼠糖脂代谢紊乱影响机制研究[J]. 辽宁中医药大学学报, 2024, 26 (11):43-51.
[81] 田园园, 李波男, 周海亮, 等. 佳蓉片对LOH大鼠睾丸形态结构与功能改善作用研究[J]. 中华男科学杂志, 2020, 26 (3):237-241.
[82] 周兴, 周青, 何清湖. 雄蚕益肾方对迟发性性腺功能低下症大鼠睾丸组织病理变化与超微结构的影响[J]. 湖南中医药大学学报, 2017, 37 (6):586-590.
[83] 李娆娆, 张志杰, 王祝举, 等. 近 60 年中药毒副作用及不良反应文献分析[J]. 中国实验方剂学杂志, 2010, 16 (15):213-216,221.
[84] 陈洋, 董嘉皓, 李斐, 等. 吴茱萸毒性概述与思考[J]. 时珍国医国药, 2017, 28 (9):2215-2217.
[85] 吴豪 , 钟荣玲, 夏智, 等. 潜在肝毒性中药的成分研究进展 [J]. 中国中药杂志 , 2016, 41 (17):3209-3217.