Probavni mikrobiom i fibroza organa

Sažetak:Fibroza je patološki proces povezan s većinomkronične upalne bolesti. Definira se kao prekomjerno taloženjeproteini izvanstaničnog matriksai može utjecati na gotovo svako tkivo i organski sustav u tijelu. Fibroproliferativne bolesti, kao što suintestinalna fibroza, ciroza jetre, progresivna bolest bubrega, ikardiovaskularne bolesti, često dovode do teških oštećenja organa i vodeći su uzrok morbiditeta i mortaliteta u cijelom svijetu, za koje trenutno ne postoje učinkovite terapije. U proteklom desetljeću, sve veći broj dokaza istaknuo je crijevni mikrobiom kao glavnog igrača u regulaciji urođenog i adaptivnog imunološkog sustava, s ozbiljnim implikacijama u patogenezi višestrukih imunološki posredovanih poremećaja. Disbioza crijevne mikrobiote povezana je s razvojem i napredovanjem fibroznih procesa u raznim organima i predviđa se da će biti potencijalni terapijski cilj za liječenje fibroze. U ovom pregledu sažimamo stanje tehnike u vezi s preslušavanjem između crijevne mikrobiote i fibroze organa, bavimo se relevantnošću prehrane u različitim fibroznim bolestima i raspravljamo o terapijskim pristupima usmjerenim na crijevni mikrobiom koji se trenutno istražuju.

Ključne riječi:mikrobiom crijeva; crijevna fibroza; fibroza jetre; fibroza bubrega; fibroza pluća; fibroza srca; dijeta; terapijske strategije

NOVA BILJNA FORMULACIJA ZAFIBROZA BUBREGA

1. Uvod

Fibroza je složen patološki proces koji nastaje prekomjernim taloženjem komponenti izvanstaničnog matriksa (ECM) kao odgovor na ozljedu tkiva [1]. To je konačni patološki ishod većine kroničnih upalnih bolesti i glavni je uzrok kvara i zatajenja organa [2]. Odgovori fibroznog tkiva mogu utjecati na gotovo svako tkivo i organski sustav i odgovorni su za do 45% svih smrti u razvijenim zemljama [3]. Unatoč tome što je prepoznat kao veliki zdravstveni problem u cijelom svijetu, trenutno je dostupno vrlo malo tretmana za liječenje fibroznih poremećaja i oni imaju ograničenu učinkovitost [3]. Nakon ozljede tkiva odvija se zamršena kaskada događaja čiji je cilj popravak strukture i funkcije tkiva. Oštećenje stanica dovodi do trenutnog oslobađanja mnoštva upalnih medijatora kao što su čimbenici rasta, citokini i kemokini, koji potiču infiltraciju leukocita, aktivaciju fibroblasta u miofibroblaste (fibroblasti koji izlučuju kolagen, -ekspresiju aktina glatkih mišića (SMA)) i sinteza ECM komponenti. U slučajevima manjih ozljeda koje se ne ponavljaju, povećano taloženje komponenti ECM-a je prolazno i ​​kada se rana sanira, miofibroblasti prolaze kroz apoptozu i reparativni odgovor prestaje. Međutim, kada je ozljeda ozbiljna ili dugotrajna, aktivacija fibroblasta traje kao kronični, nekontrolirani proces, a komponente ECM-a imaju tendenciju kontinuiranog nakupljanja, što dovodi do stvaranja trajnog fibroznog ožiljka, kvara organa i konačnog otkazivanja organa [1]. Miofibroblasti su ključni stanični medijatori procesa popravka i glavni čimbenik odgovoran za lučenje većine ECM proteina. Ove stanice mogu nastati aktivacijom rezidentnih fibroblasta i mezenhimalnih stanica, ali također mogu potjecati od velikog broja različitih tipova stanica kao što su stanice vaskularne stijenke, endotelne stanice, epitelne stanice, fibrociti (cirkulirajuće stanice slične fibroblastima koje potječu iz koštane srži matične stanice) i progenitori koji potječu iz koštane srži kao što su adipogeni progenitori [4]. Miofibroblasti se mogu aktivirati kroz nekoliko različitih podražaja, kao što su parakrini signali iz imunoloških stanica, autokrini čimbenici koje izlučuju miofibroblasti i molekularni obrasci povezani s patogenom (PAMPS) koje proizvode patogeni mikroorganizmi koji stupaju u interakciju s receptorima za prepoznavanje uzoraka (PPR, kao što su toll-like receptori (TLR)) na fibroblastima [5].

Prijelomna točka na kojoj reparativni proces više nije u stanju nositi se s inzultom i postaje disreguliran, stoga ulazi u fibrozni put, nije poznata. Ipak, opće je prihvaćeno da nakon što se aktiviraju fibrinogeni putevi, proces ulazi u začarani krug u kojem su čak i same strukturne promjene fibroznih tkiva hranitelji daljnjeg fibrotičnog odgovora reguliranjem diferencijacije, regrutiranja, proliferacije i aktivacije ECM-a koji proizvode miofibroblasti [6].

Prijelomna točka na kojoj reparativni proces više nije u stanju nositi se s inzultom i postaje disreguliran, stoga ulazi u fibrozni put, nije poznata. Ipak, opće je prihvaćeno da nakon što se aktiviraju fibrinogeni putevi, proces ulazi u začarani krug u kojem su čak i same strukturne promjene fibroznih tkiva hranitelji daljnjeg fibrotičnog odgovora reguliranjem diferencijacije, regrutiranja, proliferacije i aktivacije ECM-a koji proizvode miofibroblasti [6].

Bez obzira na inicijalni okidač, urođene i adaptivne ruke imunološkog sustava imaju glavnu ulogu u početku i napredovanju fibroznog odgovora i nekoliko različitih imunoregulacijskih putova je točno naznačeno [7]. Ipak, nekoliko dokaza ukazuje na druge mehanizme neovisne o imunološkom sustavu koji pokreću fibrotične procese i da upala može čak biti neophodna za reverziju progresivne fibroze [8,9]. Takvi dokazi bacaju malo svjetla na nedostatak uspjeha antifibrotičkih terapija usmjerenih na upalne procese i sugeriraju da bi trebalo istražiti različite putove.

Posljednjih godina sve više se zanima za ulogu crijevne mikrobiote u fibroznim procesima. Crijevna mikrobiota sastoji se od oko 100 trilijuna bakterija od oko 1000 različitih vrsta koje u zdravim uvjetima održavaju simbiotski odnos s domaćinom, obavljajući važne i složene funkcije u metabolizmu i imunitetu [10].

Promjene populacije crijevnih bakterija prema patološkom fenotipu - disbiozi - mogu rezultirati nakupljanjem toksičnih spojeva, naime uremičkih toksina, i iscrpljivanjem korisnih produkata (kao što su kratkolančane masne kiseline (SCFA)) [11,12 ]. Disbiotičko stanje često je povezano s narušenim integritetom crijevne barijere, olakšavanjem translokacije bakterija i bakterijskih proizvoda u cirkulaciju i induciranjem sustavne aktivacije imunoloških i upalnih odgovora koji mogu izravno ili neizravno uzrokovati oštećenje tkiva [13]. U genetski osjetljivih domaćina, vjeruje se da disregulacija interakcija mikrobiote i imuniteta doprinosi nastanku i napredovanju mnoštva imunološki posredovanih poremećaja [13]. Sve veća količina podataka ističe disbiozu crijeva kao glavnog promotora patogeneze bolesti, predstavljajući intrinzičnu vezu s razvojem fibroze u nekoliko organa (Slika 1).

Ovaj pregled ima za cilj sažeti ulogu crijevne mikrobiote u razvoju i progresiji fibroze u različitim organima, kao što su crijeva, jetra, bubrezi, pluća i srce, te pružiti najnovije informacije o trenutačnim strategijama usmjerenim na crijeva mikrobioma u liječenju fibroznih bolesti.

Slika 1. Disbioza crijeva i fibroza organa. TMAO, trimetilamin N-oksid; pCS, p-krezil sulfat; IS, indoksil sulfat; SCFA, kratkolančane masne kiseline; KEGG, Kyoto enciklopedija gena i genoma. ↑ povećana; ↓ smanjena;=izmijenjeno.

2. Intestinalna fibroza

Kronična upalaČini se da je glavni događaj koji pokreće crijevnu fibrogenezu, kroz regrutiranje i aktivaciju mezenhimalnih stanica [14]. Upala povezana s crijevnom fibrozom može se pojaviti mnogo ozbiljnije nego kod fibroze jetre, bubrega ili pluća [15,16], poput one koja se javlja kod upalne bolesti crijeva (IBD). Iako crijevo pokazuje impresivnu sposobnost potpune regeneracije nakon kratkotrajnih inzulta (infekcije, akutni peptički ulkus, itd.), u prisutnosti kontinuirane teške upale, mezenhimalne stanice (u obliku fibroblasta, miofibroblasta ili glatkih mišićnih stanica) ) kontinuirano se aktiviraju, stvarajući prekomjerni ECM i dovodeći do fistula ili striktura s mogućom intestinalnom opstrukcijom [15]. Do danas ne postoji farmakološka terapija koja je učinkovita u poništavanju crijevne fibroze; stoga je dublje razumijevanje mehanizama crijevne fibroze hitno u potrazi za inovativnim strategijama.

Razumijevanje uloge crijevnog mikrobioma u patogenezi crijevne fibroze počelo se otkrivati ​​u IBD-u, najopsežnije proučavanoj bolesti koja je duboko povezana s razvojem crijevne fibroze. IBD uključuje ulcerozni kolitis i Crohnovu bolest. U Crohnovoj bolesti, intestinalna fibroza je česta komplikacija koja može dovesti do zadebljanja stijenke crijeva, striktura i stenoze zbog opće upale, uzrokujući remodeliranje cijele stijenke crijeva, povezano s pojačanim taloženjem komponenti ECM-a [17,18]. Kod ulceroznog kolitisa nedavno je prepoznato pokretanje fibroze i povezano je sa skraćenjem i ukrućenjem debelog crijeva zbog nakupljanja ECM-a u mukoznim i submukoznim slojevima, kao i s upalom i prekidom epitelnog sloja zbog oštećenja tijesnog spoja [ 19,20].

Veza između crijevnog mikrobioma i crijevne fibroze otkrivena je u IBD-u, s jedne strane, jer su ti pacijenti pokazali disbiotičku i proupalnu crijevnu mikrobiotu [21], a s druge strane, u životinjskim modelima kolitisa ili bez klica. u bolesnika s Crohnovom bolešću koji su podvrgnuti antibioterapiji, gdje je utvrđeno da upala crijeva nije prisutna ili da se poboljšala [22]. Štoviše, pokazalo se da adherentno invazivna Escherichia coli (AIEC), patotip E. coli, i Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium) induciraju upalu (putem povišenih imunoloških odgovora T helpera (TH) 1 i TH17) kod IBD-a. životinjskim modelima, što dovodi do naknadnog razvoja fibroze [23-26]. Osim toga, i slično onome što se nalazi u bolesnika s Crohnovom bolešću, opsežno taloženje ECM-a uočeno je u miševa zaraženih AIEC-om, zajedno s višim razinama ekspresije kolagena tipa I/III i pojačanom ekspresijom profibrotičkih medijatora kao što je transformirajući faktor rasta{ {10}} (TGF- 1), faktor rasta vezivnog tkiva i faktor rasta sličan inzulinu I (IGF-I) [26]. U skladu s tim, u bolesnika s Crohnovom bolešću sojevi AIEC-a povezani su specifično sa sluznicom ileuma i sugerirano je da lokalno pokreću inicijaciju ili perpetuaciju upalne bolesti [27].

Trenutačno je već poznato da su neki mehanizmi i molekule povezani s crijevnim mikrobiomom uključeni u patogenezu crijevne fibroze. Poznato je da bakterijski lipopolisaharidi (LPS), također poznati kao endotoksini, prisutni u vanjskoj strukturi stanične stijenke gram-negativnih bakterija, potiču profibrotsku aktivaciju intestinalnih fibroblasta, s povećanim svjetlom nuklearnog faktora-κB (NF-κB) -lančani pojačivač aktivnosti promotora aktiviranih B stanica i kontrakcije kolagena [28]. Flagelin, strukturni protein iz bakterijskog flageluma, inducirao je ekspresiju interleukina (IL)-33 receptora ST2 u crijevnom epitelu miševa zajedno koloniziranih s AIEC-om i atenuiranim sojem S. Typhimurium, koji je zauzvrat pojačao IL-33 signalizira i pospješuje razvoj crijevne fibroze [24,29].

Nedavno su Piotrowska i suradnici [19] predložili osovinu vezanu uz nuklearni čimbenik eritroidni 2-faktor 2 (Nrf2)/Kelch-sličan ECH povezan protein 1 (Keap1) kao obećavajućeg kandidata za prevenciju IBD-a i njegove ozbiljne komplikacije, kao što je crijevna fibroza, s obzirom na to da se pokazalo da os Nrf2/Keap1 utječe na proizvodnju komponenti ECM-a, uključujući kolagen i TGF- 1 u crijevima. Posebno je utvrđeno da crijevne bakterije, njihove komponente (kao što je LPS) ili njihovi metaboliti (kao što je urolitin A) aktiviraju put Nrf2 [19,30-33].

Još jedan zanimljiv mehanizam koji povezuje crijevnu fibrozu i crijevni mikrobiom opisali su Jacob i suradnici [34], koji su otkrili da crijevna fibroza i aktivacija fibroblasta posredovana citokinom 1A nalik faktoru nekroze tumora (TNF-L1A) i ligandom faktora nekroze tumora član superobitelji 15 (TNF-SF15) ovise o specifičnim mikrobnim populacijama i neovisni su o upali. Prvo, pokazali su da je profibrotični i upalni fenotip koji je rezultat prekomjerne ekspresije TNF-L1A ukinut u odsutnosti rezidentne mikrobiote. Zatim, fekalno transplantirani feces divljeg tipa i TNF L1A transgeničnih miševa bez klica (sondom) sa stolicom miševa bez specifičnih patogena i zdravog ljudskog donora pokazalo je da rekonstitucija s mikrobiotom specifičnih miševa bez patogena, ali ne i mikrobiotom zdravog ljudskog donora, rezultiralo je povećanim odlaganjem kolagena u crijevima i aktivacijom fibroblasta u TNF-L1A-transgenih miševa. Populacije mikroba koje izazivaju fibrozu identificirane su u cekumu kao mukolitičke bakterije poput vrste Mucispirillum schaedleri, roda Ruminococcus i roda Anaeroplasma, te u ileumu, kao što su rodovi Streptococcus i Lactobacillus. Nasuprot tome, pripadnici roda Oscillospira i Coprococcus u cekumu, kao i Faecalibacterium prausnitzii i članovi roda Bacteroides u ileumu, bili su u negativnoj korelaciji s fibrozom. Štoviše, in vitro, neki sojevi bakterija koji su bili u pozitivnoj korelaciji sa stupnjem fibroze pospješili su migraciju fibroblasta i ekspresiju kolagena, dok drugi sojevi koji su bili u negativnoj korelaciji s pojavom fibroze nisu. Zanimljivo je da nikakva histološki značajna upala cekuma nije pratila povećano taloženje kolagena u cekumu pod specifičnim mikrobiološkim uvjetima bez patogena, naglašavajući važnost TNF-L1A kao profibrotičkog medijatora koji može djelovati neovisno o svojim proupalnim učincima. Ukratko, ova relevantna studija ukazuje na postojanje jedinstvenih profibrotičkih medijatora, koji su vođeni ili citokinima ili mikrobiomima (ili oboje).

Potvrđujući rezultate Jacoba i suradnika [34], kohorta djece s Crohnovom bolešću iz RISK kohorte (Risk Stratification and Identification of Immunogenetic and Microbial Markers of Rapid Disease Progression in Children with Crohnova bolest) pokazala je da bakterije iz roda Ruminococcus uključeni su u strukturiranje komplikacija. Štoviše, otkriveno je da su svojte koje pripadaju rodu Veillonella također povećane u penetrirajućim komplikacijama, što ukazuje na različite mikrobne populacije u različitim fenotipovima bolesti [35].

Osim IBD-a, postoje dokazi o ulozi crijevne mikrobiote u nastanku fibroze kod ozljede crijeva izazvane zračenjem [36]. Zhao i suradnici [36] pokazali su da režimi prije liječenja antibioticima poboljšavaju sposobnost rekonstitucije crijevne mikrobiote kod miševa nakon zračenja. Ovo prethodno liječenje antibioticima u miševa učinkovito je smanjilo sadržaj LPS-a, inhibiralo signalni put TLR4/MyD88/NF-κB i reguliralo polarizaciju stanica makrofaga u ileumu, smanjilo fosforilirani TGF- 1 Smad-3 i SMA razine proteina i pojačanu ekspresiju proteina E-kadherina. Ukratko, Zhao i kolege [36] sugeriraju da prethodna terapija antibioticima može značajno poboljšati stopu preživljavanja i ublažiti ozljedu crijeva nakon zračenja smanjenjem upale i sprječavanjem crijevne fibroze. Ukratko, postoji nekoliko argumenata koji impliciraju ulogu crijevnog mikrobioma u patogenezi crijevne fibroze, izravno ili putem upale. Iz tog razloga, modulacija crijevnog mikrobioma (kao što je objašnjeno u poglavlju 8) može predstavljati vrijedan terapeutski alat u upravljanju crijevnom fibrozom.

Os crijevo-jetra uključuje dvosmjernu interakciju/komunikacijski put između gastrointestinalnog trakta i jetre, kroz bilijarni trakt, portalnu venu i sistemsku cirkulaciju, omogućujući transport proizvoda dobivenih iz crijeva izravno u jetru, gdje utječu na nekoliko jetre funkcije i povratni put jetre do crijeva, gdje kontrolira metaboličke funkcije i utječe na integritet crijevne barijere i sastav mikrobiote [38]. Ova međuovisnost objašnjava utjecaj promijenjenog crijevnog mikrobioma (crijevna disbioza) i poremećaja crijevne barijere u povećanom portalnom influksu bakterija, bakterijskih fragmenata i njihovih produkata u jetru [39]. Translocirani mikrobi i molekule zatim aktiviraju PPR na stanicama jetre, stimulirajući proizvodnju upalnih citokina i sintezu ECM-a od strane zvjezdastih stanica jetre, što pridonosi kroničnoj upali i progresivnoj fibrozi [40].

Nedavni dokazi pokazali su povezanost između crijevne disbioze i nealkoholne masne bolesti jetre (NAFLD), iako uzročnost tek treba utvrditi [41]. U bolesnika s NAFLD-om uočena je promjena u sastavu crijevne mikrobiote prema stadiju fibroze. Koristeći 16S rRNA sekvenciranje, Boursier et al. [42] pronašli su veću zastupljenost klase Bacteroidetes i manju zastupljenost roda Prevotella u pacijenata s NASH-om, agresivnim oblikom NAFLD-a koji uključuje upalu, hepatocelularno oštećenje, steatozu i fibrozu. Među tim pacijentima (tj. NASH) oni s jačom fibrozom (stadij 2 ili viši) također su pokazali veću zastupljenost roda Ruminococcus [42]. Loomba i sur. [43], koristeći metagenomiku cijelog genoma, identificirali su povećanu brojnost vrsta Escherichia coli i Bacteroides vulgatus u bolesnika s NAFLD-om s uznapredovalom fibrozom. Slično tome, primijećena je veća zastupljenost roda Escherichia u pretile djece s NASH-om, u usporedbi s djecom s pretilošću bez NASH-a [44]. Međutim, nedavno su Schwimmer i sur. [45] pokazalo je da je velika zastupljenost Prevotelle copri povezana s težom fibrozom u djece s NAFLD-om. Postoji nedostatak usklađenosti među studijama, što se može objasniti velikom varijabilnošću u dizajnu studije i odabiru populacije, kao i različitim zemljopisnim područjima i prehrambenim obrascima [41]. Štoviše, različiti fenotipovi NAFLD-a mogu proizaći iz različitih potpisa mikrobioma na domaćinu u skladu s njegovom genetskom predispozicijom ili čimbenicima okoliša [39].

Ipak, osim promjena u sastavu mikrobioma, kod NAFLD-a su pokazane promjene u funkcionalnom kapacitetu crijevnog mikrobioma. Kada je bioinformatikom predviđen funkcionalni profil crijevne mikrobiote, otkrivena je značajna promjena u metaboličkoj funkciji crijevne mikrobiote u ozbiljnijim NAFLD lezijama (NASH i značajna fibroza), uglavnom utječući na puteve Kyoto enciklopedije gena i genoma (KEGG). povezani s metabolizmom ugljikohidrata, lipida i aminokiselina [42]. Štoviše, u pedijatrijskih bolesnika s NASH-om primijećene su povišene koncentracije etanola u serumu, najvjerojatnije iz izvora crijevne mikrobiote koja je obogaćena bakterijama koje proizvode alkohol (npr. E. coli) [44]. To može biti čimbenik rizika koji pokreće napredovanje bolesti, budući da je uloga metabolizma alkohola u stvaranju reaktivnih kisikovih spojeva dobro utvrđena, što zatim utječe na upalu jetre [44].

Kao i kod NAFLD-a, pokazalo se da je crijevna disbioza važno obilježje alkoholne bolesti jetre (ALD). Tijekom razvoja i progresije ALD-a dolazi do promjena u strukturi, sastavu i funkciji crijevnog mikrobioma [40]. Kronično uzimanje alkohola uzrokuje promjene u taksonomskom sastavu crijevnog mikrobioma i povećava cirkulirajuće razine LPS-a, vjerojatno zbog povećanja propusnosti crijeva, koji se zatim nakuplja u jetri i aktivira PPR-ove, rezultirajući, kao što je već naglašeno, proizvodnjom upalne citokine i aktivaciju zvjezdastih stanica jetre, što bi zatim povećalo ekspresiju ECM [40,46]. Štoviše, pokazalo se da je ozbiljnost ALD-a povezana sa stupnjem crijevne disbioze [47]. Bolesnici s teškim alkoholnim hepatitisom imali su veće količine bifidobakterija, streptokoka i enterobakterija i manje pripadnika roda Atopobium u usporedbi s pacijentima s velikim unosom alkohola, ali bez hepatitisa [47]. Dodatno, teški fenotip se prenosio s pacijenata na miševe transplantacijom fekalne mikrobiote [47]. Ove su životinje pokazale povećanu crijevnu propusnost, što je dovelo do povećane bakterijske translokacije, zajedno sa smanjenjem derivata žučne kiseline, što bi zauzvrat moglo utjecati na učinkovitost metabolizma alkohola [47].

Ciroza, fibroza u kasnom stadiju i ekstremna manifestacija kronične ozljede jetre povezana je s izraženim oštećenjem crijevne barijere koja odgovara progresiji bolesti koja se javlja s mikrobnom translokacijom. Translocirane bakterije, kojima dominira vrsta Proteobacteria, obilne su u portalnoj veni te jetrenoj i perifernoj krvi pacijenata s dekompenziranom cirozom i povezane su s povećanom sustavnom upalom [48]. Fiziopatološki mehanizam koji je uključen u komplikacije kao što su jetrena encefalopatija i spontani bakterijski peritonitis usko je povezan s translokacijom crijevnih bakterija ili njihovih proizvoda u sustavnu cirkulaciju [49]. Što se tiče sastava mikrobioma, nedavno su korištene metagenomske tehnike za karakterizaciju fekalnog mikrobioma u cirozi, pokazujući smanjenu raznolikost i prekomjerni rast potencijalno patogenih svojti koje pripadaju obiteljima Enterococcaceae, Staphylococcaceae i Enterobacteriaceae, te smanjenu brojnost potencijalno korisnih ili autohtonih svojti, naime oni koji pripadaju obiteljima Lachnospiraceae i Ruminococcaceae [50,51]. Smanjeno lučenje žučne kiseline zabilježeno kod ciroze moglo bi pogodovati prekomjernom rastu ovih patogenih bakterija [52]. Posebnost ciroze je invazija donjeg crijevnog trakta mikroorganizmima oralnog podrijetla, poput bakterija iz roda Veillonella i Streptococcus [50].

Kao što pokazuju nedavni dokazi, neovisno o temeljnoj etiologiji, sama fibroza jetre obično je praćena disbiozom crijeva [53]. Zajedno s ozbiljno ugroženom crijevnom barijerom, crijevna disbioza, s prekomjernim rastom potencijalno patogenih bakterija, pokreće jetrene upalne imunološke odgovore kroz portalnu dostavu PAMP-ova. Ove PAMP-ove prepoznaju PPR-ovi, kao što su TLR-ovi i receptori slični domeni oligomerizacije koji vežu nukleotide (NOD-NLR), na površini jetrenih zvjezdastih stanica, hepatocita ili imunoloških stanica [54]. Stoga se fibrogeneza jetrenih zvjezdastih stanica može pokrenuti izravno ili neizravno putem upalnih signala koje proizvode susjedne stanice [54]. Nadalje, promijenjeni mikrobiom također rezultira intestinalnom dekonjugacijom žučnih kiselina i proizvodnjom sekundarnih žučnih kiselina koje suzbijaju signaliziranje farnesoid-X receptora [39]. Signalizacija farnesoid-X receptora ima zaštitne učinke na svojstva intestinalne epitelne barijere, pa stoga njegova supresija potiče prekid intestinalne barijere [55], što može doprinijeti održavanju oštećenja jetre i trajnoj aktivaciji zvjezdastih stanica, koje tada bi dovelo do poremećaja ravnoteže između taloženja i otapanja ECM-a, izazivajući progresivnu fibrozu jetre.

Zaključno, iako je sada prihvaćeno da oštećenje jetre i fibroza mogu proizaći iz međusobnog djelovanja između crijevne mikrobiote i jetrenih i imunoloških stanica domaćina, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se bolje razumjela ova interakcija za buduće ciljane strategije mikrobioma.