NMDAR koji sadrži GluN2B i GluN2A različito su uključeni u destabilizaciju memorije izumiranja i restabilizaciju tijekom rekonsolidacije

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Andressa Radiske1, Maria CarolinaGonzalez1,2, DianaA. Nôga1, Janine I. Rossato1,3, Lia RM Bevilaqua1 i Martín Cammarota1*

1Laboratorij za istraživanje pamćenja, Institut za mozak, Federalno sveučilište Rio Grande do Norte, Av. Nascimento de Castro 2155, Natal, RN 59056-450, Brazil.

2Edmond i Lily Safra Međunarodni institut za neuroznanost, Av. Alberto Santos Dumont 1560, Macaiba, RN 59280‑000, Brazil.

3 Odsjek za fiziologiju, Federalno sveučilište Rio Grande do Norte, Av. Sen. Salgado Filho 3000, Natal, RN 59064-741, Brazil.

Memorija izumiranja destabilizirana prisjećanjem ponovno se stabilizira putem rekonsolidacije ovisne o mTOR-u u hipokampusu, ali uzvodni putovi koji kontroliraju te procese ostaju nepoznati. Hipokampalni NMDAR-ovi pokreću lokalnu sintezu proteina putem mTOR signalizacije i mogu kontrolirati aktivno održavanje memorije. Otkrili smo da je u odraslih mužjaka Wistar štakora, intra dorzalna CA1 primjena ne-podjediničnog selektivnog NMDAR antagonista AP5 ili GluN2A podjedinice koji sadrži NMDAR antagonist TCN201 nakon prisjećanja izumiranja izbjegavanja inhibicije (SDIA) oslabila zadržavanje sjećanja na izumiranje i uzrokovala SDIA oporavak memorije. Naprotiv, primjena AP5 prije prisjećanja ili antagonista NMDAR RO25-6981 koji sadrži podjedinicu GluN2B nije imala nikakav učinak na prisjećanje ili zadržavanje sjećanja na izumiranje samo po sebi, ali je spriječilo oporavak odgovora izbjegavanja izazvanog intra nakon prisjećanja -CA1 infuzija mTOR inhibitora rapamicina. Naši rezultati pokazuju da su NMDAR-i koji sadrže GluN2B neophodni za destabilizaciju sjećanja na izumiranje, dok su NMDAR-i koji sadrže GluN2A uključeni u njegovu ponovnu stabilizaciju, i sugeriraju da farmakološka modulacija relativnog stanja aktivacije ovih podtipova receptora oko trenutka prisjećanja sjećanja na izumiranje može regulirati dominaciju sjećanja na izumiranje preko izvornog traga sjećanja.

dobrobit cistanche: poboljšava pamćenje

Prisjećanje ponovno aktivira uspavana sjećanja i može utjecati na njihovu snagu i izdržljivost. Kada je potaknuto jednom kratkom ponovnom prezentacijom uvjetovanog podražaja u odsutnosti bezuvjetnog podražaja, prisjećanje može destabilizirati dobro konsolidirana sjećanja, koja zatim moraju proći rekonsolidaciju ovisnu o sintezi proteina da bi opstala. Nasuprot tome, ponavljajući nepojačani događaji prisjećanja mogu potaknuti izumiranje, proces ovisan o sintezi proteina koji generira novo sjećanje koje onemogućuje izvornom da nastavi kontrolirati ponašanje. Naime, sjećanje na izumiranje također može ponovno ući u fazu nestabilnosti nakon prisjećanja i mora se ponovno konsolidirati kako bi održalo svoju dominaciju nad ugašenim izvornim tragom1,2. U slučaju izbjegavanja motiviranog strahom, rekonsolidacija sjećanja na izumiranje zahtijeva ekspresiju BDNF-a ovisnu o mTOR-u u dorzalnom hipokampusu3,4, ali uzvodni putovi koji kontroliraju ovaj proces ostaju uglavnom nepoznati.

Receptori N-metil-D-asparaginske kiseline (NMDAR) su heterotetramerni ionotropni receptori formirani ko-sklapanjem sedam podjedinica (GluN1, GluN2A-D i GluN3A-B) koji posreduju u Ca2 plus-propusnoj komponenti glutamatergičke neurotransmisije. Većina nativnih NMDAR-ova sadrži dvije obvezne podjedinice GluN1 i dvije podjedinice GluN2, koje podtipovima NMDAR-a daju posebna svojstva kanala, vezanja liganda i signalizacije i omogućuju im ispunjavanje specifičnih fizioloških funkcija. Konkretno, NMDAR-ovi koji sadrže GluN2A i GluN2B kontroliraju dvosmjernu sinaptičku plastičnost5, igraju ključne uloge u konsolidaciji i izumiranju pamćenja6,7, te su u osnovi destabilizacije i restabilizacije različitih tipova pamćenja tijekom rekonsolidacije8-13. Ovdje smo analizirali jesu li hipokampalni NMDAR-i potrebni za rekonsolidaciju sjećanja na izumiranje procjenom učinka intra-dorzalne CA1 primjene ne-podjedinično specifičnih i podjedinično specifičnih NMDAR antagonista u različitim vremenskim točkama oko trenutka izbjegavanja inhibicije postupno ( SDIA) extinction memory recall.

Slika 1. Blokada NMDAR-a nakon ponovnog opoziva sprječava pamćenje ekstinkcije SDIA i potiče oporavak SDIA pamćenja. (a) Životinje su trenirane u SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) i počevši 24 sata kasnije podvrgnute su jednom dnevnom pokusu treniranja ekstinkcije tijekom 5 uzastopnih dana. Dvadeset i četiri sata nakon posljednjeg pokusa treniranja ekstinkcije, ponovno je aktivirano pamćenje ekstinkcije SDIA (RA) i, 5 minuta nakon toga, životinje su primile bilateralne intra-dorzalne CA1 infuzije nosača (VEH; 1 posto DMSO u fiziološkoj otopini) ili NMDAR antagonista AP5 (5 µg/strana). Zadržavanje je procijenjeno 1 dan i 7 dana kasnije (Test). (b) Životinje su tretirane kao u A osim što su primile intra-CA1 infuzije VEH ili AP5 6 h nakon RA. (c) Životinje su tretirane kao u A, osim što je RA izostavljen (bez RA). (d) Životinje su tretirane kao u A, ali skupina njih primila je VEH ili AP5 5 min nakon sesije pseudo-reaktivacije ekstinkcije (pRA) provedene u SDIA kutiji za obuku modificiranoj da bude neaverzivna (NA ) za SDIA trenirane životinje (kašnjenje testa u SDIA: medijan=162 s; IQR=74–244,5 s; latencija testa u NA: medijan: 10 s; IQR=7.5–17,5 s; U=3.00, p=0.0003, SDIA vs NA u Mann-Whitneyevom testu). Neaverzivna kutija bila je po dimenzijama slična uređaju za vježbanje SDIA-e, ali je bila obojena u sivo, a povišena platforma bila je izrađena od prozirnog pleksiglasa umjesto od drveta. Podaci su izraženi kao medijan±IQR. (***) str<0.001 versus="" veh="" in="" mann–whitney="" test;="" n="10–12" animals="" per="">

korist cistanche tubulosa: poboljšava pamćenje

Rezultati

Primjena intra-CA1 antagonista NMDAR AP5 koji nije specifičan za podjedinicu otežava pamćenje ekstinkcije SDIA i potiče obnavljanje pamćenja SDIA.

Kako bismo proučili ulogu hipokampalnih NMDAR-ova u rekonsolidaciji sjećanja na izumiranje, prvo smo trenirali odrasle mužjake Wistar štakora u jednom pokušaju izbjegavanja inhibicije koraka prema dolje (SDIA; 0.4 mA/2 s stopala šok), učenje zadatak koji izaziva dugotrajno strahom motivirano pamćenje izbjegavanja14,15 ovisno o hipokampusu, a zatim smo, počevši od jednog dana nakon treninga, ponovno izložili životinje SDIA aparatu za trening u odsutnosti šoka stopala jednom dnevno tijekom 5 uzastopnih dana. Ovaj postupak generira memoriju izumiranja SDIA ovisno o hipokampusu16-18 otpornu na spontani oporavak, obnavljanje i ponovno uspostavljanje1,3. Dvadeset četiri sata nakon posljednjeg pokusa treniranja izumiranja, podvrgli smo životinje sesiji reaktivacije sjećanja na izumiranje (RA), a 5 minuta ili 6 sati kasnije primile su bilateralne intra-dorzalne CA1 infuzije nosača (VEH; 1 posto DMSO u slanoj otopini) ili NMDAR antagonist D(-)-2-amino-5-fosfonopentanoičnu kiselinu (AP5; 5 µg/strana) koji nije specifičan za podjedinicu. Retencija je procijenjena dva puta, 1 dan i 7 dana nakon RA. Otkrili smo da je AP5 oslabio SDIA ekstinkciju memorije i oporavio SDIA odgovor kada je ubrizgan 5 minuta, ali ne i 6 sati nakon RA (Slika 1a,b, 1 dan nakon RA: U=1, p<0.0001, veh="" vs="" ap5;="" 7="" days="" after="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" ap5="" 5="" min="" after="" ra="" in="" mann–whitney="" test).="" ap5="" did="" not="" affect="" sdia="" extinction="" memory="" when="" given="" 24="" h="" after="" the="" last="" extinction="" training="" trial="" in="" the="" absence="" of="" ra="" (fig.="" 1c)="" or="" when="" administered="" 5="" min="" after="" a="" pseudo-ra="" session="" carried="" out="" in="" a="" non-aversive="" training="" box="" (fig.="" 1d,="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" ap5;="" pra:="" u="42.50," p="0.5875," veh="" vs="" ap5="" in="" mann–whitney="">

Primjena NMDAR antagonista AP5 prije prisjećanja unutar CA1 nespecifičnog za podjedinicu ne utječe na ekspresiju ili zadržavanje memorije ekstinkcije SDIA, ali otežava amnezijski učinak blokatora rekonsolidacije.

Kako bismo procijenili učinak hipokampalne NMDAR inhibicije prije prisjećanja na pamćenje ekstinkcije SDIA, podvrgli smo SDIA trenirane životinje gore opisanom protokolu ekstinkcije. Dvadeset i četiri sata nakon posljednjeg pokusa treniranja ekstinkcije, životinje su primile bilateralne intra-dorzalne CA1 infuzije VEH ili AP5 i 20 min kasnije podvrgnute su RA. Otkrili smo da AP5 prije RA nije utjecao na prisjećanje ili zadržavanje SDIA ekstinkcije u sjećanju (Slika 2a), ali je ometao oporavak izbjegavanja induciranog post-RA intra-CA1 primjenom rapamicina (RAP; 0,02 µg/strana), inhibitora cilj RAP (mTOR) kod sisavaca, kinaze koja regulira sinaptičku sintezu proteina putem fosforilacije eukariotskog inicijacijskog faktora 4E-veznog proteina 1 i p70 ribosomske S6 kinaze19 i potrebna je za rekonsolidaciju memorije ekstinkcije SDIA u hipokampusu4 (Slika 2b, 1 dan nakon RA: U=0, str<0.0001, veh="" vs="" rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" rap="" in="" mann–="" whitney="" test;="" fig.="" 2c,="" 1="" day="" after="" ra:="" h="17.73," p="0.0005;"><0.01 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ap5+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ap5+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="17.74," p="0.0005;"><0.01 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ap5+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ap5+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" at="" the="" dose="" used="" in="" our="" experiments,="" ap5="" did="" not="" affect="" sdia="" memory="" recall="" (fig.="">

prednosti suplementa cistanche:poboljšati pamćenje

Slika 2. Blokada NMDAR prije prisjećanja ne utječe na memoriju ekstinkcije SDIA, ali sprječava amnezijski učinak inhibicije rekonsolidacije. (a) Životinje su trenirane u SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) i počevši 24 sata kasnije podvrgnute su jednom dnevnom pokusu treniranja ekstinkcije tijekom 5 uzastopnih dana. Jedan dan nakon posljednjeg pokusa treniranja izumiranja, životinje su primile obostrane intra-CA1 infuzije nosača (VEH; 1 posto DMSO u slanoj otopini) ili antagonista NMDAR AP5 (5 µg/strana), a 20 min nakon toga, SDIA ponovno se aktiviralo sjećanje na izumiranje (RA). Zadržavanje je procijenjeno 1 dan i 7 dana kasnije (Test). (b) Životinje su tretirane kao u A osim što su primile intra-CA1 infuzije VEH ili rapamicina (RAP; 0,02 µg/strana), inhibitora sisavskog cilja RAP (mTOR) 5 minuta nakon RA. (c) Životinje su tretirane kao u A i, 5 minuta nakon RA, primile su bilateralne intra-dorzalne CA1 infuzije VEH ili RAP. (d) Životinje obučene u SDIA primile su bilateralne intra-CA1 infuzije VEH ili AP5 jedan dan nakon obuke i, 20 minuta kasnije, podvrgnute su SDIA testu zadržavanja memorije. Podaci su izraženi kao medijan±IQR. (**) str<0.01, (***)=""><0.001 versus="" veh="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="9–12" animals="" per="">

Hipokampalni NMDAR-ovi koji sadrže GluN2B posreduju u destabilizaciji memorije ekstinkcije SDIA tijekom prisjećanja, dok su NMDAR-i koji sadrže GluN2A neophodni za konsolidaciju memorije ekstinkcije SDIA.

NMDAR koji sadrži GluN2A i GluN2B regulira različite stanične događaje u amigdali tijekom rekonsolidacije sjećanja na strah, kontrolirajući faze restabilizacije i destabilizacije13,20. Stoga, budući da su naši rezultati s AP5 u skladu s dvostrukom ulogom hipokampalnog NMDAR-a u ponovnoj konsolidaciji sjećanja na izumiranje, analizirali smo posreduju li NMDAR koji sadrži GluN2A i NMDAR koji sadrži GluN2B također različito posreduju u restabilizaciji i destabilizaciji sjećanja na izumiranje SDIA. Kako bismo procijenili uključenost ova dva NMDAR podtipa u restabilizaciju sjećanja na izumiranje, podvrgli smo SDIA trenirane životinje SDIA protokolu izumiranja, kao što je gore opisano. Jedan dan nakon zadnje sesije treninga ekstinkcije, memorija ekstinkcije SDIA ponovno je aktivirana i 5 minuta kasnije životinje su primile obostrane intraoralne CA1 infuzije VEH-a, NMDAR antagonista RO25-6981 koji sadrži GluN2B (RO; 2,5 µg/strana), ili NMDAR antagonist TCN201 (TCN; 0,05 µg/strana) koji sadrži GluN2A. Kao što se može vidjeti na slici 3, TCN, ali ne i RO, oslabio je zadržavanje sjećanja na izumiranje i inducirao SDIA oporavak pamćenja 1 dan i 7 dana nakon RA (Slika 3a, 1 dan nakon RA: H=20).10 , str<0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.01 for="" ro="" vs="" tcn;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="21.51,"><0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.001 for="" ro="" vs="" tcn="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="">

SDIA dresirane životinje. Neaverzivna kutija bila je po dimenzijama slična uređaju za vježbanje SDIA-e, ali je bila obojena u sivo, a povišena platforma bila je izrađena od prozirnog pleksiglasa umjesto od drveta. Podaci su izraženi kao medijan±IQR. (***) str<0.001 versus="" veh="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="10–12" animals="" per="">

Ni RO ni TCN nisu utjecali na zadržavanje sjećanja na izumiranje kada su primijenjeni 24 sata nakon posljednjeg pokusa treniranja izumiranja u odsutnosti RA (Slika 3b) ili kada su dani 5 minuta nakon sesije pseudo-RA provedene u neaverzivnoj kutiji za vježbanje (Slika 3c, RA: H=19.30, str<0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.01 for="" ro="" vs="" tcn;="" pra:="" h="2.006," p="0.3667" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" we="" next="" evaluated="" whether="" glun2b="" and="" glun2a-containing="" nmdar="" mediate="" sdia="" extinction="" memory="" destabilization.="" to="" that="" end,="" sdia-trained="" animals="" were="" submitted="" to="" the="" sdia="" extinction="" protocol,="" and="" 24="" h="" after="" the="" last="" extinction="" training="" trial="" received="" bilateral="" intra-dorsal="" ca1="" infusions="" of="" veh,="" ro,="" or="" tcn.="" sdia="" extinction="" memory="" was="" reactivated="" 20="" min="" after="" the="" injections="" and="" 5="" min="" thereafter="" the="" animals="" received="" veh="" or="" rap="" in="" dorsal="" ca1.="" retention="" was="" assessed="" 24="" h="" post-ra.="" tcn="" did="" not="" affect="" extinction="" memory="" recall="" 20="" min="" post-injection="" but="" tcn,="" rap,="" and="" tcn+rap="" impaired="" sdia="" extinction="" memory="" retention="" 1="" day="" and="" 7="" days="" after="" ra,="" causing="" the="" reappearance="" of="" the="" sdia="" response="" (fig.="" 4a,="" 1="" day="" after="" ra:="" h="20.65," p="0.0001;"><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.001 for="" veh+veh="" vs="" tcn+veh,=""><0.05 for="" veh+veh="" vs="" tcn+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="19.96," p="0.0002;"><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+veh="" vs="" tcn+veh,=""><0.01 for="" veh+veh="" vs="" tcn+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="">

RO nije utjecao ni na prisjećanje izumiranja 20 minuta nakon injekcije, ali nije imao nikakav učinak sam po sebi na zadržavanje i blokirao je oporavak izbjegavanja izazvan davanjem RAP-a nakon RA (Slika 4b, 1 dan nakon RA: H=21 .18, str<0.0001;><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ro+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ro+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="22.77,"><0.0001;><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ro+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ro+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" neither="" ro="" nor="" tcn="" affected="" sdia="" memory="" recall="" or="" locomotor="" activity="" when="" given="" in="" dorsal="" ca1="" 20="" min="" before="" an="" sdia="" memory="" retention="" test="" (fig.="" 4c)="" or="" a="" 5="" min-long="" free-exploration="" session="" in="" an="" open-field="" arena,="" respectively="" (fig.="" 4d;="" f(8,="" 92)="1.710," p="0.1065" for="" interaction;="" f(2,="" 23)="0.02170," p="0.9786" for="" treatment="" effect;="" f(4,="" 92)="50.11,"><0.0001 for="" time="" effect="" in="" two-way="" rm="">

poboljšati pamćenje cistanche ekstrakt

Rasprava

Naša otkrića potvrđuju da učenje o izumiranju ne briše SDIA memoriju, već stvara novi trag koji se natječe s njom za kontrolu ponašanja, i potvrđuju da SDIA ekstinkcija memorije ulazi u fazu nestabilnosti kada se prisjeti i mora se ponovno stabilizirati kroz rekonsolidaciju kako bi se održala inhibirana naučena reakcija izbjegavanja. Važno je da naši podaci pokazuju da destabilizacija i restabilizacija memorije izumiranja SDIA zahtijevaju aktivaciju NMDAR hipokampusa i pokazuju da su podtipovi NMDAR koji sadrže GluN2B i GluN2A različito uključeni u ove procese.

Slika 4. GluN2B-NMDAR potrebni su za destabilizaciju memorije ekstinkcije SDIA. (a) Životinje su trenirane u SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) i, počevši 24 sata kasnije, podvrgnute su jednom dnevnom pokusu treniranja ekstinkcije tijekom 5 uzastopnih dana. Jedan dan nakon posljednjeg pokusa treniranja izumiranja, životinje su primile bilateralne intra-CA1 infuzije nosača (VEH; {{10}}.1 posto DMSO u fiziološkoj otopini) ili NMDAR antagonista TCN2 koji sadrži GluN2A{{20} }1 (TCN; 0,05 µg/strana), a 20 minuta kasnije ponovno je aktivirano pamćenje ekstinkcije SDIA (RA). Pet minuta nakon RA, štakori su primili bilateralne intra-dorzalne CA1 infuzije VEH-a ili rapamicina (RAP; 0,02 µg/strana), inhibitora RAP-a (mTOR) kod sisavaca. Zadržavanje je procijenjeno 1 dan i 7 dana kasnije (Test). (b) Životinje su tretirane kao u A osim što su 20 minuta prije RA primile bilateralne intra-CA1 infuzije VEH ili NMDAR antagonista RO25-6981 koji sadrži GluN2B (RO; 2,5 µg/strana). (c) Životinje obučene u SDIA primile su bilateralne intra-CA1 infuzije VEH, RO ili TCN jedan dan nakon obuke i 20 minuta kasnije podvrgnute su SDIA testu zadržavanja memorije. (d) Životinje su primile bilateralne intra-dorzalne CA1 infuzije VEH, TCN ili RO i 20 minuta kasnije podvrgnute su 5 minuta dugoj sesiji istraživanja otvorene arene kako bi se odredila lokomotorna aktivnost. Reprezentativni tragovi pokazuju lokomotornu aktivnost štakora koji su primili VEH, TCN ili RO. Podaci su izraženi kao medijan±IQR ili srednja vrijednost±SEM. (*) str<0.05, (**)=""><0.01, (***)=""><0.001 versus="" veh="" in="" dunn'multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="9–13" animals="" per="">

Ova se tvrdnja temelji na eksperimentima koji pokazuju da je infuzija AP5 i TCN nakon prisjećanja, ali ne RO, trajno oslabila zadržavanje sjećanja na izumiranje i potaknula oporavak izbjegavanja na način ovisan o vremenu, dok je primjena AP5 i RO prije prisjećanja, ali ne od TCN-a, učinio je ponovno aktivirani trag sjećanja na izumiranje otpornim na amneziju uzrokovanu inhibicijom mTOR-a. Naše zaključke dodatno podupire činjenica da ni AP5 ni TCN nisu utjecali na pamćenje izumiranja kada je njegovo ponovno aktiviranje izostavljeno ili kada su dani nakon istraživanja neaverzivnog okruženja, kao i rezultatima koji pokazuju da je infuzija AP5, TCN prije prisjećanja , i RO nisu imali utjecaja na ekspresiju SDIA pamćenja.

Štoviše, naši se podaci slažu s izvješćima da primjena ne-podjedinica selektivnih ili GluN2B-selektivnih NMDAR antagonista sprječava kontekstualno ažuriranje sjećanja na strah10,21, a drugi pokazuju da destabilizirana sjećanja zahtijevaju regulaciju NMDAR-a koji sadrži GluN2A kako bi ponovno postigla stabilnost i opstala13,22, 23. Milton i suradnici13 pripisali su različitu uključenost NMDAR-a koji sadrže GluN2B i GluN2A u destabilizaciji i restabilizaciji rekonsolidiranih sjećanja činjenici da GluN2B-NMDAR-i reguliraju stanje aktivacije sustava za razgradnju proteina koji modulira labilnost pamćenja24, dok GluN2A-NMDAR-i potiču fosforilaciju CREB-a25 i dugoročno potenciranje26, koje je povezano s ponovnim kodiranjem memorije i održavanjem27-29.

Psihoterapijske intervencije temeljene na izumiranju pamćenja u početku su učinkovite u smanjenju pojačanog prisjećanja traumatskih događaja koji pogađaju pacijente s posttraumatskim stresnim poremećajem (PTSP). Međutim, simptomi PTSP-a obično se vraćaju spontano ili zbog neočekivanih okidača nakon završetka psihoterapije. Stoga se većina istraživanja o psihofarmakologiji izumiranja vrti oko potrage za alatima za poboljšanje učenja izumiranja, na temelju premise da bi to moglo spriječiti oporavak od straha. Budući da se opetovano pokazalo da blokada NMDAR-a smanjuje zadržavanje izumiranja, dok poboljšanje funkcije NMDAR-a olakšava izumiranje straha kod pokusnih životinja30-33, NMDAR-ovi su zauzeli središnje mjesto u ovom pothvatu. U tom smislu, objavljeno je da NMDAR parcijalni agonist d-cikloserin (DCS) povećava učinke terapije izloženosti34-36, iako su dostupni podaci neuvjerljivi37,38 i pokusne životinje, kao i ljudi liječeni DCS-om tijekom učenja izumiranja, pokazuju znatan oporavak naučenog straha, što sugerira da DCS možda neće spriječiti povratak PTSP-a39-42. Ove studije, zajedno s nekoliko drugih, sugeriraju da se izumiranje doista može modulirati lijekovima, ali ne trajno43-45.

Naša otkrića da SDIA memorija još uvijek može preuzeti kontrolu nad ponašanjem nakon što je prošla postupak izumiranja koji stvara sjećanje na izumiranje otporno na spontani oporavak, obnavljanje i ponovno uspostavljanje, ali osjetljivo na destabilizaciju ovisnu o NMDAR-u izazvanu prisjećanjem koja sadrži GluN2B, pokazuju da je to destabilizaciju koja omogućuje ponovnu pojavu izbjegavanja, i navode nas na pretpostavku da bi blokatori ovih receptora mogli biti prikladni alati za sprječavanje povratka PTSP-a. Ovdje je ključno naglasiti da destabilizacija pamćenja može proizaći ne samo iz eksplicitnog prisjećanja, već i izlaganja suptilnim signalima i znakovima koji ne mogu izazvati uočljive bihevioralne reakcije46. Osim toga, važno je uzeti u obzir da su zbog lokalnih propisa o držanju životinja i ograničenja u objektima naši eksperimenti provedeni isključivo na odraslim mužjacima štakora, iako su prijavljene spolne i dobne razlike u endogenoj modulaciji i sastavu podjedinice NMDAR-a47-49, žene su dvostruko veća vjerojatnost da će razviti PTSP od muškaraca50,51, a liječenje PTSP-a u djece može zahtijevati diferencijalni terapijski pristup52,53.

dodatak cistanche: poboljšava pamćenje

Reference

1. Rossato, JI, Bevilaqua, LR, Izquierdo, I., Medina, JH & Cammarota, M. Povratak potiče rekonsolidaciju sjećanja na izumiranje straha. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 107, 21801-21805 (2010).

2. Garcia-Delatorre, P., Rodríguez-Ortiz, CJ, Balderas, I. i Bermúdez-Rattoni, F. Diferencijalno sudjelovanje vremenskih struktura u konsolidaciji i rekonsolidaciji izumiranja averzije prema okusu. Eur. J. Neurosci. 32, 1018-1023 (2010).

3. Radiške, A. i sur. Potreba za BDNF u rekonsolidaciji izumiranja straha. J. Neurosci. 35, 657-6574 (2015).

4. Radiške, A. i sur. Inhibicija mTOR-a otežava rekonsolidaciju sjećanja na izumiranje. Naučiti. mem. 28, 1–6 (2021).

5. Rebola, N., Srikumar, BN & Mulle, C. Sinaptička plastičnost NMDA receptora ovisna o aktivnosti. J. Physiol. 588, 93–99 (2010).

6. Morris, RG NMDA receptori i memorijsko kodiranje. Neurofarmakologija 74, 32–40 (2013).

7. Radulovic, J., Ren, LY & Gao, C. N-metil D-aspartat receptorska podjedinica signalizira u izumiranju straha. Psihofarmakologija 236, 239–250 (2019).

8. Przybyslawski, J. & Sara, SJ Rekonsolidacija sjećanja nakon njegove reaktivacije. ponašaj se Brain Res. 84, 241–246 (1997).

9. Sadler, R., Herzig, V. & Schmidt, WJ Ponovljeno liječenje antagonistom NMDA MK-801 remeti rekonsolidaciju sjećanja na preferiranje mjesta uvjetovanog amfetaminom. ponašaj se Pharmacol. 18, 699–703 (2007).

10. Ben Mamou, C., Gamache, K. & Nader, K. NMDA receptori su ključni za oslobađanje konsolidiranih slušnih sjećanja na strah. Nat. Neurosci. 9, 1237-1239 (2006).

11. Lopez, J., Gamache, K., Schneider, R. & Nader, K. Povratak pamćenja zahtijeva stalnu sintezu proteina i promet AMPA receptora posredovan aktivnošću NMDA receptora. J. Neurosci. 35, 2465-2475 (2015).

12. Finnie, PS & Nader, K. Uloga mehanizama metaplastičnosti u regulaciji destabilizacije i rekonsolidacije pamćenja. Neurosci. Bioponašanje. Rev. 36, 1667-1707 (2012).

13. Milton, AL i sur. Dvostruka disocijacija zahtjeva za NMDA receptore koji sadrže GluN2B i GluN2A u destabilizaciji i restabilizaciji rekonsolidirajućeg sjećanja. J. Neurosci. 33, 1109–1115 (2013).

14. Bernabeu, R. et al. Specifično učenje, povećanje vezivanja [3H]forbol butirata za protein kinazu C u odabranim regijama mozga štakora, ovisno o vremenu. Brain Res. 685, 163-168 (1995).

15. Paratcha, G. i sur. Učešće hipokampalne PKCbetaI izoforme u ranoj fazi formiranja pamćenja inhibicijskog učenja izbjegavanja. Brain Res. 855, 199–205 (2000).

16. Cammarota, M. i sur. Odnos između kratkoročnog i dugoročnog pamćenja i kratkoročnog i dugoročnog izumiranja. Neurobiol. Naučiti. mem. 84, 25–32 (2005).

17. Rossato, JI i sur. O sudjelovanju hipokampalne p38 mitogen-aktivirane protein kinaze u izumiranju i ponovnom stjecanju inhibicijskog izbjegavanja sjećanja. Neuroznanost 143, 15–23 (2006).

18. Bonini, JS i sur. Histamin olakšava konsolidaciju nestanka straha. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1209-1217 (2011).

19. Hay, N. & Sonenberg, N. Uzvodno i nizvodno od mTOR-a. Genes Dev. 18, 1926–1945 (2004).

20. Holehonnur, R. i sur. Povećanje omjera GluN2A/GluN2B u neuronima bazalne i lateralne amigdale miša inhibira modifikaciju postojećeg traga sjećanja na strah. J. Neurosci. 36, 9490-9504 (2016).

21. Haubrich, J. i sur. Ponovna konsolidacija omogućuje ažuriranje sjećanja na strah na manje averzivnu razinu kroz uključivanje apetitivnih informacija. Neuropsihofarmakologija 40, 315–326 (2015).

22. Wells, AM i sur. Doprinos SFK-posredovanog signalnog puta u dorzalnom hipokampusu rekonsolidaciji sjećanja na kokain u štakora. Neuropsihofarmakologija 41, 675–685 (2016).

23. Hafenbreidel, M., Rafa Todd, C. & Mueller, D. Infralimbički NMDA receptori koji sadrže GluN2A moduliraju rekonsolidaciju memorije samoprimjene kokaina. Neuropsihofarmakologija 42, 1113–1125 (2017).

24. Lee, JL. Ponovno konsolidiranje pamćenja posreduje u jačanju sjećanja dodatnim učenjem. Nat. Neurosci. 11, 1264-1266 (2008).

25. Hardingham, GE & Bading, H. Spajanje ekstrasinaptičkih NMDA receptora na put isključivanja CREB-a je razvojno regulirano. Biochim. Biophys. Acta 1600, 148–153 (2002).

26. Liu, L. i sur. Uloga podtipova NMDA receptora u upravljanju smjerom sinaptičke plastičnosti hipokampusa. Znanost 304, 1021–1024 (2004).

27. Mamiya, N. i sur. Aktivacija ekspresije gena specifična za područje mozga potrebna za rekonsolidaciju i izumiranje kontekstualnog sjećanja na strah. J. Neurosci. 29, 402–413 (2009).

28. Clarke, JR, Cammarota, M., Gruart, A., Izquierdo, I. & Delgado-Garcia, JM Plastične modifikacije inducirane memorijskom obradom prepoznavanja objekata. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 107, 2652-2657 (2010).

29. Okubo-Suzuki, R. et al. Stimulacije specifične za frekvenciju potiču rekonsolidaciju dugotrajne potenciranosti u štakora koji se slobodno kreću. Mol. Mozak 9, 36 (2016).

30. Falls, WA, Miserendino, MJ & Davis, M. Ekstinkcija strahom potenciranog trzaja: blokada infuzijom NMDA antagonista u amigdalu. J. Neurosci. 12, 854–863 (1992).

31. Burgos-Robles, A., Vidal-Gonzalez, I., Santini, E. & Quirk, GJ Konsolidacija izumiranja straha zahtijeva pucanje ovisno o NMDA receptoru u ventromedijalnom prefrontalnom korteksu. Neuron 53, 871-880 (2007).

32. Lee, JL, Milton, AL & Everitt, BJ Rekonsolidacija i izumiranje uvjetovanog straha: inhibicija i potenciranje. J. Neurosci. 26, 10051-10056 (2006).

33. Walker, DL, Ressler, KJ, Lu, KT & Davis, M. Olakšavanje uvjetovanog gašenja straha sistemskom primjenom ili intraamigdalnim infuzijama D-cikloserina prema procjeni strahom potenciranog trzanja kod štakora. J. Neurosci. 22, 2343-2351 (2002).

34. Heresco-Levy, U. et al. Placebom kontrolirano ispitivanje D-cikloserina dodanog konvencionalnim neurolepticima, olanzapinu ili risperidonu u shizofreniji. Am. J. Psych. 159, 480–482 (2002).

35. Difede, J. et al. Povećanje terapije izloženosti D-cikloserinu za posttraumatski stresni poremećaj: pilot randomizirano kliničko ispitivanje. Neuropsihofarmakologija 39, 1052-1058 (2014).

36. Rodrigues, H. et al. Poboljšava li D-cikloserin terapiju izloženosti anksioznih poremećaja kod ljudi? Meta-analiza. PLoS ONE 9, e93519 (2014).

37. Davis, M. NMDA receptori i izumiranje straha: implikacije za kognitivno bihevioralnu terapiju. Dijalozi Clin. Neurosci. 13, 463–474 (2011).

38. Tart, CD i sur. Povećanje terapije izloženosti primjenom D-cikloserina nakon sesije. J. Psychiatr. Res. 47, 168–174 (2013).

39. Woods, AM & Bouton, ME D-cikloserin olakšava izumiranje, ali ne eliminira obnavljanje uvjetovanog emocionalnog odgovora. ponašaj se Neurosci. 120, 1159-1162 (2006).

40. Guastella, AJ, Lovibond, PF, Dadds, MR, Mitchell, P. & Richardson, RA randomizirano kontrolirano ispitivanje učinka D-cikloserina na izumiranje i uvjetovanje straha kod ljudi. ponašaj se Res. ter. 45, 663–672 (2007).

41. Mickley, GA i sur. Akutna, ali ne i kronična, izloženost d-cikloserinu olakšava gašenje i modulira spontani oporavak uvjetovane averzije okusa. Physiol. ponašaj se 105, 417–427 (2012).

42. Hofmann, SG i sur. Učinak d-cikloserina na trening gašenja straha kod odraslih osoba sa socijalnim anksioznim poremećajem. PLoS ONE 14, e0223729 (2019).

43. Fitzgerald, PJ, Seemann, JR & Maren, S. Može li se izumiranje straha poboljšati? Pregled farmakoloških i bihevioralnih nalaza. Brain Res. Bik. 105, 46–60 (2014).

44. Goode, TD, Holloway-Erickson, CM & Maren, S. Izumiranje nakon ponovne aktivacije pamćenja straha ne uspijeva eliminirati obnovu kod štakora. Neurobiol. Naučiti. mem. 142, 41–47 (2017).

45. Chalkia, A. et al. Nema trajnog slabljenja sjećanja na strah kod ljudi: registrirana replikacija učinka reaktivacije-izumiranja. Cortex 129, 496–509 (2020).

46. ​​Gisquet-Verrier, P. & Riccio, DC Učinci reaktivacije pamćenja neovisni o rekonsolidaciji. Naučiti. mem. 19, 401–409 (2012).

47. Hönack, D. & Löscher, W. Spolne razlike u odgovorima posredovanim NMDA receptorima kod štakora. Brain Res. 620, 167-170 (1993).

48. Zhao, X. et al. Učinci starenja na podjedinice receptora N-metil-D-aspartata u sinaptičkoj membrani i odnosi s dugotrajnim prostornim pamćenjem. Neuroscience 162, 933-945 (2009).

49. Magnusson, KR Pad ekspresije mRNA različitih podjedinica može objasniti različite učinke starenja na vezanje agonista i antagonista na NMDA receptor. J. Neurosci. 20, 1666-1674 (2000).

50. Tolin, DF & Foa, EB Spolne razlike u traumi i posttraumatskom stresnom poremećaju: kvantitativni pregled 25 godina istraživanja. Psychol. Bik. 132, 959–992 (2006).

51. Velasco, ER, Florido, A., Milad, MR & Andero, R. Spolne razlike u izumiranju straha. Neurosci. Bioponašanje. Rev. 103, 81–108 (2019).