Agonisti GLP{0}} receptora u dijabetičkoj bubrežnoj bolesti: trenutni dokazi i budući smjerovi

Sažetak

S pojavom različitih klasa lijekova za snižavanje glukoze u krvi, odabir odgovarajućeg lijeka za svakog bolesnika stavlja se naglasak u liječenju dijabetesa. Među lijekovima na bazi inkretina, agonisti receptora glukagonu sličnog peptida 1 (GLP-1) obećavajuća su terapijska opcija za bolesnike s dijabetičkom bolešću bubrega (DKD). Nekoliko ispitivanja kardiovaskularnih ishoda pokazalo je da agonisti GLP-1 receptora imaju korisne učinke na kardiorenalne ishode osim njihovih učinaka na snižavanje glukoze u krvi kod pacijenata s dijabetesom melitusom tipa 2 (T2DM). Zaštitni učinci agonista GLP-1 receptora na bubrege vjerojatno su rezultat njihovog izravnog djelovanja na bubreg, uz njihovo neizravno djelovanje koje poboljšava konvencionalne čimbenike rizika za DKD, kao što je smanjenje razine glukoze u krvi, krvnog tlaka i tjelesne težine . Inhibicija oksidativnog stresa i upale te indukcija natriureze glavni su renoprotektivni mehanizmi GLP{10}} analoga. Rani dokazi iz razvoja lijekova s ​​dvostrukom i trostrukom kombinacijom sugeriraju da će agonisti GLP-1 receptora vjerojatno postati popularne mogućnosti liječenja za pacijente s T2DM.

Ključne riječi

Dijabetičke nefropatije, peptid sličan glukagonu 1, dijabetes melitus tipa 2

Kliknite ovdje za kupnju ekstrakta Cistanche

Uvod

Broj bolesnika sa šećernom bolešću (DM) nastavlja rasti diljem svijeta, a DM je glavni uzrok kronične bubrežne bolesti (CKD) i završnog stadija bubrežne bolesti (ESRD) [1]. U Koreji je 2018. prevalencija dijabetesa bila 13,8 posto kod odraslih starijih od 30 godina [2], a predviđalo se da će do 2030. biti 29,2 posto kod muškaraca i 19,7 posto kod žena [3]. Ukupan broj novih bolesnika koji su započeli nadomjesnu bubrežnu terapiju (NBT) za ESRD povećao se s 10000 u 2011. na 18 642 u 2019. [4], a udio bolesnika s DM kao temeljnim uzrokom ESRD-a povećao se od 19,5 posto u 1992. na 50,6 posto u 2012. [5], čineći DM najčešćim uzrokom ESRD-a u Koreji [4]. Unatoč napretku u medicinskoj tehnologiji i liječenju, potreba za NRT-om raste u cijelom svijetu i očekuje se da će se više nego udvostručiti do 2030. u usporedbi s 2010. [6].

Dijabetička bubrežna bolest (DKB) glavni je uzrok morbiditeta i mortaliteta od dijabetesa [7,8]. Stoga je ključno inhibiranje početka i napredovanja DKD-a, djelomično razvojem terapijskih pristupa za njegovo sprječavanje ili odgađanje. Kontrola šećera u krvi i krvnog tlaka pomoću inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima ili blokatora angiotenzinskih receptora trenutni je cilj u liječenju DKD-a [9], a nikakvi posebni lijekovi ili druge terapijske opcije se naširoko ne koriste za odgađanje napredovanja DKD-a. Međutim, nekoliko ispitivanja kardiovaskularnih ishoda (CVOT) pokazalo je da inhibitori natrij-glukoza kotransportera 2 (SGLT2) i agonisti receptora peptida 1 (GLP-1) sličnog glukagonu imaju korisne učinke na kardiorenalne ishode, posebno u bolesnika s tipom 2 DM (T2DM) koji imaju visok rizik od kardiovaskularnih bolesti (KVB) [10-12]. Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja, trenutne smjernice Američke dijabetičke udruge i Korejske dijabetičke udruge preporučuju da kliničari razmotre propisivanje inhibitora SGLT2 ili agonista GLP-1 receptora nakon metformina kao dijela režima snižavanja glukoze za bolesnike s T2DM. i CKD [13,14]. U ovom preglednom članku fokusiramo se na agoniste GLP-1 i raspravljamo o kliničkim i pretkliničkim dokazima o njihovim nefroprotektivnim učincima i potencijalnim mehanizmima koji leže u pozadini tih učinaka.

Fiziologija i metabolički učinci glukagonu sličnog peptida 1

Oralni unos glukoze uzrokuje izlučivanje više inzulina nego injekcija glukoze zbog prisutnosti crijevnih hormona koji se nazivaju inkretini [15]. Gastrointestinalni peptid (GIP) i GLP (GLP-1, GLP-2) su inkretinski hormoni koje proizvode enteroendokrine L-stanice distalnog tankog i debelog crijeva [16]. U ljudi se koncentracija ukupnog GLP-1 natašte kreće od 5 do 10 pmol/L i može porasti na 40-50 pmol/L kao odgovor na obroke [17]. Koncentracija biološki aktivnog, intaktnog GLP-1 u plazmi mnogo je niža od te (natašte,<2 pmol/L; peak postprandial concentrations, 5–10 pmol/L) [18].

Otpuštanje GLP-1 nakon obroka događa se dvofazno. Početni brzi porast razine cirkulirajućeg GLP-1 događa se 15 do 30 minuta nakon obroka, nakon čega slijedi drugi manji vrhunac nakon 90 do 120 minuta [19,20]. Brzi porast izlučivanja GLP-1 nakon obroka povezan je s proksimalno-distalnom petljom koju reguliraju neurotransmiteri kao što su acetilkolin i peptidi koji otpuštaju gastrin [21]. Vjeruje se da se drugi kasniji vrhunac GLP-1 javlja dok progutane hranjive tvari putuju niz lumen i izravno komuniciraju s distalnim L-stanicama [22,23].

Nativni GLP-1 ima iznimno kratko vrijeme poluraspada, manje od 2 minute, zbog cijepanja enzimima dipeptidil-peptidaze IV (DPP IV) i eliminacije putem bubrega [24].

Enzimi DPP IV cijepaju aktivne oblike GLP-17-36 i GLP-17-37 kako bi proizveli neaktivni GLP-19-36 odnosno GLP-19-37, koji imaju nizak afinitet za GLP{{4 }} receptor [25,26]. Samo 10 posto do 15 posto izlučenog GLP-1 dospijeva do gušterače putem sistemske cirkulacije [25], a aktivni i neaktivni oblik GLP-1 brzo se uklanjaju iz cirkulacije putem bubrega. Iako na početnu razgradnju GLP-1 posredovanu DPP-om IV ne utječu poremećaji bubrežne funkcije, klirens GLP-1 je odgođen u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom [24]. Kod ljudi se GLP{16}} receptor eksprimira u gušterači, plućima, mozgu, bubrezima, želucu i srcu, ali ne i u jetri, skeletnim mišićima ili masnom tkivu [27]. Vezanje između GLP-1 i njegovog receptora aktivira adenilat ciklazu, što je praćeno povećanjem razine cikličkog AMP i citoplazmatskog Ca plus 2 koji inducira izlučivanje inzulina [28]. Uz GLP-1 kratkoročni učinak poboljšanja stimulacije izlučivanja inzulina ovisne o glukozi, kontinuirana aktivacija GLP-1 također povećava sintezu inzulina [29], modulira proliferaciju stanica [30], i inhibira apoptozu stanica [31] i oslobađanje glukagona [32]. Inkretinski hormoni također smanjuju pražnjenje želuca [33], inhibiraju unos hrane [34] i povećavaju natriurezu i diurezu [35,36].

Cistanche tubulosa

Klasifikacija agonista receptora glukagonu sličnog peptida 1

Agonisti GLP{0}} receptora imaju dvije glavne okosnice i klasificiraju se kao spojevi koji se temelje na eksendinu-4- ili ljudskom GLP-1- [37]. Dijele se na kratkodjelujuće i dugodjelujuće, a neke se formulacije miješaju s inzulinom (Tablica 1). Exendin-4 je protein izoliran 1992. iz sline čudovišnog guštera Gila (Heloderma suspectum) [38]. Ovaj se protein sastoji od 39 aminokiselina i ima 53 posto sličnosti u baznoj sekvenci s prirodnim ljudskim GLP-1. Eksenatid i liksisenatid temelje se na strukturi eksendina-4. Eksenatid je rekombinantni oblik peptida eksendina-4 i bio je prvi agonist GLP-1 receptora koji je razvijen za liječenje T2DM. Liksisenatid je analog eksendina-4 s dodatnih šest lizina vezanih na C-kraj, što mu daje dulji poluživot od eksenatida. Ovi lijekovi koji se temelje na eksendin-4-imaju relativno kratke poluvijeke (~3 sata) i snažno inhibiraju pražnjenje želuca [39], što može uzrokovati gastrointestinalne nuspojave kao što je mučnina. Ali oni također imaju snažne postprandijalne antihiperglikemijske učinke i potencijalno bi mogli zamijeniti brzodjelujući inzulin tijekom obroka [39]. Ovi agensi s kraćim djelovanjem manje su učinkoviti u smanjenju razine glukoze natašte zbog svog kratkog poluživota.

Sredstva koja se temelje na ljudskom GLP-1 strukturno su sličnija izvornom GLP-1 nego onima koja se temelje na eksendinu-4. Imaju 90 do 97 posto aminokiselinske homologije s endogenim ljudskim GLP-om-1 i produljeni poluživot zahvaljujući otpornosti na DPP IV i nekovalentnom vezanju na serumski albumin. Ti lijekovi s duljim djelovanjem dovode do većeg smanjenja razine glukoze u plazmi natašte i hemoglobina A1c (HbA1c) nego lijekovi s kraćim djelovanjem [39,40]. Ljudski GLP-1 spojevi su liraglutid, albiglutid, dulaglutid i liraglutid, a svi su agensi za injekcije. Albiglutid i dulaglutid su velike molekule konjugirane s velikim proteinima, što produljuje njihov poluživot i omogućuje primjenu jednom tjedno. Semaglutid je dostupan u obliku injekcija i oralnih oblika. Nakon povlačenja albiglutida s tržišta iz komercijalnih razloga, trenutno su dostupni liraglutid, dulaglutid i liraglutid (oralni i supkutani), odobreni agonisti ljudskog GLP{17}} receptora.

Tablica 1 prikazuje preporučenu upotrebu agonista GLP-1 receptora prema procijenjenoj brzini glomerularne filtracije (eGFR). Dulaglutid, liraglutid i semaglutid izvedeni iz ljudskog GLP-1 ne izlučuju se putem bubrega i mogu se koristiti do eGFR od 15 mL/min/1,73 m2; nema dovoljno iskustva da bi se preporučilo korištenje tih sredstava za vrijednosti eGFR niže od navedene [41]. Suprotno tome, eksenatid i liksisenatid, koji se eliminiraju putem bubrega, kontraindicirani su ispod eGFR od 30 ml/min/1,73 m2 zbog rizika od nakupljanja i toksičnosti [24]. Eksenatid treba primjenjivati ​​s oprezom u bolesnika s eGFR od 30-50 mL/min/1,73 m2 (Tablica 1).

Bubrežni učinci agonista receptora peptida 1 sličnog glukagonu u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2

Nekoliko CVOT-ova ispitivalo je agoniste GLP-1 receptora; međutim, nitko se nije usredotočio na primarnu krajnju točku bubrežnih događaja; bubrežni ishodi prijavljeni su kao sekundarni ishodi nakon primarnih kardiovaskularnih ishoda. Ovaj se odjeljak usredotočuje na bubrežne ishode liječenja agonistom GLP-1 receptora o kojima su izvještavala randomizirana kontrolirana ispitivanja (Tablica 2).

Prvi CVOT za agonist GLP-1 receptora bilo je ispitivanje ELIXA (Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome), čiji su rezultati objavljeni 2015. [42]. Uključeno je ukupno 6068 sudionika s T2DM, poviješću infarkta miokarda ili nestabilnom anginom, prosječnom početnom vrijednošću HbA1c od 7,7 posto i medijanom praćenja od 25 mjeseci. Iako bubrežni događaji nisu ispitani u primarnom ispitivanju ELIXA, provedena je eksplorativna analiza bubrežnih ishoda [43]. Nakon medijana praćenja od 108 tjedana, liksisenatid je smanjio progresiju omjera albumin-kreatinin u mokraći (UACR) u pacijenata s makroalbuminurijom i bio je povezan s nižim rizikom od nove makroalbuminurije nakon prilagodbe za početnu vrijednost i HbA1c tijekom ispitivanja i drugi tradicionalni bubrežni čimbenici rizika. Nisu utvrđene značajne razlike u padu eGFR-a između liječenih skupina. Ova studija imala je kratko razdoblje praćenja od 2 godine, visok postotak sudionika na terapiji statinima i nisku suradljivost s lijekovima u usporedbi s drugim ispitivanjima u tablici 2.

U ispitivanju LEADER (Učinak i djelovanje liraglutida kod dijabetesa: procjena rezultata kardiovaskularnog ishoda) objavljenom 2016 [44], sudionici s T2DM bili su ili 50 godina ili stariji s najmanje jedno kardiovaskularno stanje ili 60 godina ili više s najmanje jednim kardiovaskularnim faktorom rizika. Uključeno je ukupno 9340 sudionika s medijanom praćenja od 3,8 godina, a prosječna početna vrijednost HbA1c bila je 8,7 posto. Otprilike 23 posto sudionika imalo je umjerenu do tešku kroničnu bubrežnu bolest, što ukazuje na populaciju s vrlo visokim rizikom. Treba napomenuti da je ovo ispitivanje uključivalo 220 osoba s eGFR od 15-30 mL/min/1,73 m2. Liraglutid je smanjio rizik sekundarne kompozitne bubrežne krajnje točke (novonastala makroalbuminurija, kontinuirano dupliciranje kreatinina u serumu, početak NRT-a ili bubrežna smrt) za 22 posto (omjer rizika, 0,78; 95-postotni interval pouzdanosti [CI], 0,67-0,92; p=0.003) [45]. Ovo je otkriće potaknuto prvenstveno smanjenjem novonastale perzistentne makroalbuminurije. Ta je studija bila prva koja je pokazala da agonist GLP-1 ima kardiovaskularne prednosti, iako se možda neće primijeniti na pacijente s niskim kardiovaskularnim rizikom.

SUSTAIN{{0}} (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) bio je sljedeći CVOT, također objavljen 2016 [46]. Ukupno 3297 pacijenata je nasumično raspoređeno, a 3232 pacijenta su završila ispitivanje tijekom srednjeg praćenja od 2,1 godine. Osamdeset i tri posto sudionika imalo je KVB, CKD ili oboje, a srednji HbA1c ukupne ispitivane populacije bio je 8,7 posto. Semaglutid jednom tjedno utjecao je na smanjenje od 36 posto (HR, 0.64; 95 posto CI, 0.46-0.88; p=0.005) sekundarne kombinirane bubrežne krajnje točke (novonastala makroalbuminurija, udvostručenje kreatinina u serumu, eGFR od<45 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or renal death). This result was mainly driven by a reduction in new-onset macroalbuminuria. Across the SUSTAIN 1–7 trials [47], semaglutide lowered albuminuria compared with placebo beginning as early as 16 weeks and lasting over the entire treatment period.

Sljedeće ispitivanje, objavljeno 2017., bilo je ispitivanje EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering) za procjenu učinka eksenatida s produljenim oslobađanjem (ER) jednom tjedno na kardiovaskularne ishode kod sudionika s T2DM [48]. Ukupno 14.752 pacijenata, od kojih je 73,1 posto imalo prethodnu KVB, praćeno je medijan od 3,2 godine. Eksenatid ER nije imao značajnih učinaka na bubrežne ishode u dodatnoj analizi podataka ispitivanja EXSCEL [49]. Eksenatid dvaput dnevno također nije utjecao na eGFR ili albuminuriju u usporedbi s inzulinom glarginom tijekom 52-tjednog razdoblja ispitivanja [50].

Kardiovaskularni učinci albiglutida procijenjeni su u bolesnika s T2DM i KVB u ispitivanju HARMONY (NCT02465515) [51], objavljenom 2018. Uključeno je ukupno 9463 sudionika s medijanom HbA1c od 8,7 posto; ovo je bila relativno visokorizična populacija s visokim početnim razinama glukoze. Nakon medijana od 1,6 godina praćenja, albiglutid nije pokazao značajnu korist u usporavanju stope pada eGFR-a.

Bubrežni ishodi liječenja dulaglutidom ispitani su u dva reprezentativna ispitivanja. Prva studija bila je AWARD{{0}} ispitivanje (NCT01621178), objavljeno 2{{018 [52]. Petsto sedamdeset i sedam sudionika s T2DM i umjerenim do teškim CKD-om bilo je uključeno u ovo ispitivanje. Injekcija dulaglutida jednom tjedno bila je povezana sa značajno manjim padom eGFR-a u usporedbi s inzulinom glarginom tijekom 52 tjedna. Prosječni pad eGFR-a s 1.5-mg dulaglutida bio je oko 10 posto onog opaženog s inzulinom glarginom (–0.5 mL/min/1,73 m2 u 1.{{ 19}} mg dulaglutida u skupini u usporedbi s –5,5 mL/min/1,73 m2 u skupini koja je primala inzulin glargin). Ova povezanost između dulaglutida i smanjenog pada eGFR bila je najočitija kod sudionika s makroalbuminurijom. Druga studija o učincima injekcijskog dulaglutida na kardiovaskularne ishode kod T2DM bila je studija REWIND (Istraživanje kardiovaskularnih događaja s tjednim inkretinom kod dijabetesa) [53,54], objavljena 2019. Ova je studija osmišljena kako bi pokazala superiornost, za razliku od prethodnih ispitivanja. Ukupno 9,901 sudionika s T2DM praćeno je medijan od 5,4 godine, dulje razdoblje nego u prethodnim ispitivanjima. Ovo je ispitivanje bilo jedinstveno po tome što su sudionici bili niskog rizika, s prosječnom početnom vrijednošću HbA1c od 7,2 posto, medijanom eGFR od 74,9 mL/min/1,73 m2, početnom prevalencijom KVB od 31,5 posto i početnom prevalencijom albuminurije od 35.{{ 60}} posto . Kompozitni bubrežni ishod dogodio se značajno rjeđe u skupini koja je primala dulaglutid nego u skupini koja je primala placebo (HR, 0,85; 95 posto CI, 0,77-0,93; p=0.0004), a najveći učinak bio je smanjenje razvoja makroalbuminurije u skupini s dulaglutidom (HR, 0,77; 95 posto CI, 0,68–0,87; p < 0,0001).

Ispitivanje PIONEER 6 (Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment) osmišljeno je za procjenu kardiovaskularnih ishoda oralnog semaglutida jednom dnevno u bolesnika s T2DM s visokim kardiovaskularnim rizikom [55], a njegovi su rezultati objavljeni 2019. Ovo je istraživanje uključilo 3183 sudionika koji su praćeni su medijan od 15,9 mjeseci, što je najkraće trajanje ispitivanja navedenih u tablici 2. Međutim, nijedna bubrežna krajnja točka nije unaprijed definirana za procjenu u ovom ispitivanju.

Najnoviji CVOT za GLP-1 agoniste bilo je ispitivanje AMPLITUDE-O (Učinak efpeglenatida na kardiovaskularne ishode) u bolesnika s T2DM i poviješću KVB ili KBB [56]; rezultati su objavljeni 2021. Efpeglenatid koji se ubrizgava jednom tjedno novi je agonist GLP-1 receptora koji se temelji na eksendinu-4-. Uključeno je ukupno 4076 sudionika koji su praćeni u prosjeku od 1,81 godinu. U usporedbi s placebom, efpeglenatid je doveo do 32 posto nižeg rizika od kompozitnog bubrežnog ishoda (incidentna makroalbuminurija, porast UACR-a od većeg ili jednakog 30 posto u odnosu na početnu vrijednost, trajno smanjenje eGFR-a od većeg ili jednakog 40 posto, početak RRT-a ili održanog eGFR-a od<15 mL/min/1.73 m2 ), independently of baseline use of SGLT2 inhibitors or metformin and baseline eGFR (HR, 0.68; 95% CI, 0.57–0.79; p < 0.001). However, a kidney function outcome event, defined as a composite of a decrease in eGFR of at least 40% for ≥30 days, ESRD, or death from any cause, did not differ between the efpeglenatide group and the placebo group (HR, 0.77; 95% CI, 0.57–1.02; p = 0.07).

Cistanche dodatak

Predloženi nefroprotektivni mehanizmi agonista receptora glukagonu sličnog peptida 1

1. Neizravni učinci poboljšanjem uobičajenih čimbenika rizika za dijabetičku bolest bubrega

Hiperglikemija igra ključnu ulogu u patogenezi DKD-a [57,58], a agonisti GLP-1 receptora imaju snažne učinke snižavanja glukoze [59-62]. Bolest bubrega: Poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO) 2020, smjernice kliničke prakse preporučuju agoniste GLP-1 receptora kao izvrsnu opciju za bolesnike s DKD-om koji nisu postigli ciljnu glikemiju ili kao alternativu za bolesnike koji ne podnose metformin ili inhibitor SGLT2 [63]. Iako se također naglašavaju mehanizmi neovisni o glukozi, smatra se da antihiperglikemijski učinci agonista GLP-1 receptora pridonose njihovim nefroprotektivnim učincima u bolesnika s DKD-om. Nadalje, agonisti GLP-1 receptora induciraju smanjenje tjelesne težine, krvnog tlaka i dislipidemiju, što također može pridonijeti njihovim antialbuminuričkim učincima [64,65].

U ispitivanju LEADER [44], skupina koja je primala liraglutid pokazala je smanjenje HbA1c za 0.4 posto u usporedbi s placebo grupom. Gubitak težine bio je 2,3 kg veći, a sistolički krvni tlak 1,2 mmHg niži u skupini koja je primala liraglutid nego u skupini koja je primala placebo. U ispitivanju REWIND [54], sudionici u skupini koja je uzimala 1.{11}}mg dulaglutida jednom tjedno imali su 0.61 posto niži HbA1c, 1,46 kg nižu tjelesnu težinu i 1,7 mmHg niži sistolički krvni tlak nego sudionici u placebo skupini. U ispitivanju SUSTAIN-6 [46], srednja razina HbA1c bila je 1.0 postotnih bodova niža, srednja tjelesna težina smanjena je za više od 4,3 kg, a srednji sistolički krvni tlak bio je niži za 2,6 mmHg u skupini koja je primala 1.0 mg semaglutida jednom tjedno nego u skupini koja je primala placebo. U ispitivanju PIONEER 5 [55], oralni semaglutid (14 mg) jednom dnevno bio je bolji od placeba u smanjenju HbA1c i tjelesne težine u bolesnika s T2DM. Međutim, statistička korekcija za razinu HbA1c tijekom ispitivanja, promjenu krvnog tlaka i smanjenje tjelesne težine nije značajno promijenila opažena smanjenja albuminurije izazvane agonistima GLP{38}} receptora u nekoliko CVOT-ova [66], što sugerira da zaštitni učinci na bubrege agonista GLP-1 receptora nisu u potpunosti posljedica poboljšanja čimbenika rizika.

Uz djelovanje na tjelesnu težinu, krvni tlak i glukozu, GLP-1 također regulira metabolizam lipida. Dislipidemija je snažan čimbenik rizika i za CKD i za DKD. Eksperimentalne studije dale su podatke koji podupiru ideju da abnormalnosti lipida doprinose početku i napredovanju glomerularne bolesti [67]. Sustavni pregled i meta-analiza 35 ispitivanja pokazali su da su agonisti GLP-1 receptora povezani sa smanjenjem ukupnog kolesterola i kolesterola lipoproteina niske gustoće i triglicerida [68]. GLP-1 inhibira izlučivanje želučane lipaze [69] i stvaranje crijevnih lipoproteina i hilomikrona u ljudi [70]. Signalizacija GLP{10}} receptora smanjuje sadržaj triglicerida u jetri i oštećuje lipogenezu u jetri stimulirajući put protein kinaze aktiviran AMP [71,72]. Također povećava perifernu upotrebu lipoproteina bogatih trigliceridima kroz povećano sagorijevanje masti i aktivaciju funkcije smeđeg masnog tkiva [73,74]. Međutim, nije sigurno doprinose li ta djelovanja izravno nefroprotektivnim učincima agonista GLP{17}} receptora.

2 Potencijalni izravni mehanizmi koji objašnjavaju renalne zaštitne učinke agonista receptora peptida 1 sličnog glukagonu

GLP{0}} receptor eksprimira se u bubrežnom korteksu i vaskulaturi, kao iu proksimalnim tubularnim stanicama [75,76], iako ostaju nejasnoće u pogledu lokalizacije receptora u bubregu zbog nedostatka antitijela s visokom osjetljivošću i specifičnošću. Inhibicija oksidativnog stresa i upale, indukcija natriureze i smanjenje intraglomerularnog tlaka potencijalni su izravni mehanizmi koji leže u pozadini zaštitnih učinaka GLP-1 analoga na bubrege (slika 1). Sistemski oksidativni stres povećava stupanj početne DKD [77]. Studija na štakorima s dijabetesom otkrila je da rekombinantni ljudski GLP-1 smanjuje oksidativni stres u glomerulima i glomerularnim mikrovaskularnim endotelnim stanicama inhibicijom protein kinaze C i aktivacijom protein kinaze A (PKA) [78]. Liraglutid je također smanjio oksidativni stres i albuminuriju u streptozotocinom izazvanih tip 1 DM štakora preko PKA-posredovane inhibicije renalnih nikotinamid adenin dinukleotid fosfat oksidaza [79]. Pokazalo se da eksendin-4 aktivira signalni put Nrf2, koji ima ključnu ulogu u sprječavanju oksidativnog stresa i održavanju redoks homeostaze, u vaskularnim glatkim mišićnim stanicama [80,81].

Upala igra središnju ulogu u razvoju DKD-a. Prikupljeni eksperimentalni podaci sugeriraju da je protuupalno djelovanje u osnovi nefroprotektivnih učinaka GLP-1. Agonisti GLP-1 receptora smanjuju proizvodnju proupalnih citokina, adhezijskih molekula i profibrotskog signaliziranja [82-84]. Liraglutid je inhibirao aktivaciju faktora nekroze bubrežnog tumora (TNF)- -posredovanu nuklearnim faktorom kapa B (NF-κB) i aktivaciju puta protein kinaze aktivirane mitogenom u glomerularnim podocitima mišjeg modela glomerulopatije povezane s pretilošću [82]. Exendin-4 je smanjio albuminuriju, glomerularnu hiperfiltraciju, glomerularnu hipertrofiju i ekspanziju mezangijalnog matriksa bez snižavanja razine glukoze u krvi kod štakora s dijabetesom inhibicijom oksidativnog stresa i aktivacije NF-κB [83]. U ljudi je eksenatid smanjio stvaranje reaktivnih kisikovih vrsta i ekspresiju NF-κB, TNF-, interleukina-1, c-Jun N-terminalne kinaze-1, receptora sličnog tollu-4 i supresor signalizacije citokina 3 u pretilih bolesnika s T2DM, neovisno o gubitku težine [84]. Eksenatid je također smanjio visokoosjetljivi C-reaktivni protein za 61 posto [85] i smanjio urinarni transformirajući faktor rasta- 1 i izlučivanje kolagena tipa IV u bolesnika s T2DM [86]. Liječenje liraglutidom bilo je povezano sa smanjenim razinama upalnih citokina i povećanjem razine adiponektina u serumu u pretilih bolesnika s T2DM [87]. Liraglutid je također poboljšao oksidativni stres povećanjem koncentracije glutationa i smanjenjem serumskih lipidnih hidroperoksida i hemeoksigenaze-1 u ispitanika s T2DM, neovisno o njegovim učincima na snižavanje glukoze [88].

Pretpostavlja se da je natriuretski učinak agonista GLP-1 receptora u osnovi GLP-1-induciranog smanjenja krvnog tlaka zabilježenog u velikim CVOT-ovima. GLP-1-posredovana natriureza i diureza čini se da uključuju preraspodjelu i smanjenje aktivnosti Na plus /H plus izmjenjivača 3 (NHE3), koji se nalazi na četkastom rubu proksimalnih tubula bubrega [89]. Agonisti GLP-1 receptora fosforilirali su NHE3 na konsenzusnim mjestima PKA Ser552 i Ser605, smanjujući njegovu aktivnost [36]. Agonisti GLP{11}} receptora također su povećali natriurezu i diurezu povećanjem bubrežnog protoka krvi u štakora [90]. Studije na ljudima pokazale su da GLP-1 infuzija smanjuje proksimalnu tubularnu reapsorpciju natrija i smanjuje koncentraciju angiotenzina II u plazmi [91]. Osim toga, jedna supkutana injekcija liraglutida povećala je izlučivanje natrija u osoba s T2DM [92]. Inhibicija NHE3 GLP-1 također može utjecati na glomerularnu hemodinamiku aktiviranjem tubuloglomerularne povratne sprege. Povećanje isporuke natrija u macula densa zbog niske aktivnosti NHE3 rezultira aferentnom arteriolarnom vazokonstrikcijom i nižom glomerularnom hiperfiltracijom i tlakom. Liraglutid je povezan s akutnim smanjenjem eGFR-a i naknadnom stabilizacijom tijekom vremena, što sugerira da GLP-1 ima hemodinamske učinke na bubrege [93].

Herba Cistanche

Studije u tijeku i kandidati za lijekove u razvoju

Trenutno je u tijeku ispitivanje FLOW (NCT03819153) za procjenu učinka semaglutida koji se daje jednom tjedno na progresiju oštećenja bubrega. Primarni bubrežni ishod uključuje trajno smanjenje eGFR veće od ili jednako 50 posto ili postojano eGFR od<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or death from kidney disease or CVD. This study recently began recruiting more than 3,000 T2DM patients with moderate/advanced CKD and albuminuria, and its estimated completion date is 2024. This trial will be the first to investigate the effects of a GLP-1 receptor agonist on primary kidney outcomes.

Osim toga, ispitivanje SOUL (NCT03914326) trenutno je u tijeku CVOT za procjenu hipoteze da oralni semaglutid smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja kod T2DM bolesnika s visokim rizikom od KVB. U ovom ispitivanju, kompozitna bubrežna krajnja točka je sekundarni ishod koji se sastoji od trajnog smanjenja eGFR-a većeg od ili jednakog 50 posto ili postojanog eGFR-a od<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, and renal death. Oral semaglutide received the approval of the U.S. Food and Drug Administration in September 2019.

Polifarmakologija se odnosi na kombinaciju nekoliko strukturno srodnih hormona u jednu cjelinu. Liječenje dvostrukim agonistima GLP-1/glukagona dovelo je do gubitka tjelesne težine i antihiperglikemijske učinkovitosti superiornije od one samo GLP{1}} selektivnih agonista u miševa s pretilošću izazvanom prehranom [94]. GLP-1 i glukagon su strukturno slični, a glukagon također djeluje na GLP-1 receptor [95], povećavajući očekivanja da bi kombinacija ta dva lijeka mogla biti učinkovitija od upotrebe bilo kojeg lijeka na njegovu vlastiti. Trenutno je u tijeku nekoliko kliničkih ispitivanja faze 2 dvostrukih agonista GLP-1/glukagona. Osim toga, dvostruki agonisti GLP-1/GIP imaju produljena vremena poluraspada zbog masne acilacije ili PEGilacije. Koagonist GLP-1/GIP koji se daje jednom tjedno, nazvan tripeptid (LY3298176), bio je bolji od dulaglutida u smislu gubitka tjelesne težine i poboljšane razine HbA1c u studiji faze 2 bolesnika s T2DM [96]. Klinička ispitivanja faze 1 za lijekove trostruke kombinacije GLP-1/glukagon/GIP proveli su Hanmi Pharmaceuticals (HM15211) i Novo Nordisk (NNC9204-1706).

Utvrđeno je da kombinirane terapije koje se temelje na GLP-u-1- nude metaboličke koristi veće od onih koje se postižu liječenjem bilo kojim spojem pojedinačno. Na temelju poboljšane učinkovitosti GLP-1/glukagona i GLP-1/GIP koagonista, razumno je utvrditi mogu li dvostruki ili trostruki agonisti pružiti veću učinkovitost od odgovarajućih monoagonista. Razne moguće kombinacije su GLP-1 s GLP-2 [97], leptin [98], gastrin [99], amilin [100], peptid YY [101], kolecistokinin [102], inzulin [103 ], adrenomedulin [104], faktor rasta fibroblasta 21 [105], estrogen [106], deksametazon [107], antitijelo subtilizin/keksin tipa 9 proprotein konvertaze [108], agonist melanokortina-4 [109], farnezoid -x [110] ili inhibitor SGLT2 [111]. Potrebne su buduće studije kako bi se procijenilo ima li bilo koja od ovih kombinacija sredstava bolje nefroprotektivne učinke od monoagonista GLP-1 kod bolesnika s DKB-om.

Standardizirani Cistanche

Zaključci i buduće perspektive

Agonisti GLP{0}} receptora obećavajuće su terapijske opcije za pacijente s DKD-om, s prednostima izvan njihove aktivnosti snižavanja glukoze u krvi. Čini se da ti lijekovi pretežno utječu na makroalbuminuriju, dok su njihovi učinci na teške bubrežne krajnje točke manje jasni. Iako se ovi lijekovi mogu koristiti u pacijenata s kroničnom bubrežnom bolesti s eGFR do 15 mL/min/1,73 m2, potrebno je ispitati sigurnost agonista GLP-1 receptora u pacijenata s kroničnom bubrežnom bolesti u stadiju 5 KBB-a. Što se tiče budućeg smjera istraživanja, potrebno je provesti više studija sličnih ispitivanju FLOW koje je u tijeku kako bi se procijenili primarni ishodi liječenja agonistom GLP-1 receptora za bubrege. Osim toga, potrebno je istražiti hoće li kombinirano liječenje agonistima GLP-1 receptora i drugim klasama sredstava s korisnim učincima na bubrege imati sinergističke renoprotektivne učinke u bolesnika s DKD-om.

Reference

1. Alicia RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Dijabetička bolest bubrega: izazovi, napredak i mogućnosti. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2032-2045.

2. Jung CH, Son JW, Kang S, et al. Informativni listovi o dijabetesu u Koreji, 2020.: procjena trenutnog statusa. Diabetes Metab J 2021;45:1-10.

3. Baik I. Projekcija prevalencije dijabetesa u odraslih Korejaca za 2030. godinu koristeći čimbenike rizika identificirane iz nacionalnih podataka. Diabetes Metab J 2019;43:90–96.

4. Hong YA, Ban TH, Kang CY, et al. Trendovi u epidemiološkim karakteristikama završnog stadija bubrežne bolesti iz 2019. Korejskog sustava podataka o bubrezima (KORDS). Kidney Res Clin Pract 2021;40:52–61.

5. Jin DC, Han JS. Nadomjesna bubrežna terapija u Koreji, 2012. Kidney Res Clin Pract 2014;33:9–18.

6. Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, et al. Svjetski pristup liječenju završne faze bubrežne bolesti: sustavni pregled. Lancet 2015;385:1975–1982.

7. Li S, Wang J, Zhang B, Li X, Liu Y. Dijabetes melitus i uzročno specifična smrtnost: populacijska studija. Diabetes Metab J 2019;43:319–341.

8. Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, et al. Bolest bubrega i povećan rizik od smrtnosti kod dijabetesa tipa 2. J Am Soc Nephrol 2013;24:302-308.

9. Yamazaki T, Mimura I, Tanaka T, Nangaku M. Liječenje dijabetičke bolesti bubrega: sadašnje i buduće. Diabetes Metab J 2021;45:11–26.

10. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, et al. Kardiovaskularni ishodi, smrtnost i bubrežni ishodi s agonistima GLP-1 receptora u bolesnika s dijabetesom tipa 2: sustavni pregled i meta-analiza ispitivanja kardiovaskularnih ishoda. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:776–785.

11. Neuen BL, Young T, Heerspink HJ, et al. Inhibitori SGLT2 za prevenciju zatajenja bubrega u bolesnika s dijabetesom tipa 2: sustavni pregled i meta-analiza. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:845–854.

12. Oh TJ, Moon JY, Hur KY, et al. Inhibitor kotransportera-2 natrij-glukoza za očuvanje bubrežne funkcije u bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 2: konsenzusna izjava Korejskog udruženja za dijabetes i Korejskog nefrološkog društva. Kidney Res Clin Pract 2020;39:269–283.

13. Hur KY, Moon MK, Park JS, et al. 2021. Smjernice kliničke prakse za dijabetes melitus Korejskog udruženja za dijabetes. Diabetes Metab J 2021;45:461–481.

14. Američka udruga za dijabetes. 9. Farmakološki pristupi liječenju glikemije: standardi medicinske skrbi u šećernoj bolesti-2021. Skrb za dijabetes 2021; 44 (dodatak 1): S111–S124.

15. Elrick H, Stimmler L, Hlad CJ Jr, Arai Y. Odgovor inzulina u plazmi na oralnu i intravenoznu primjenu glukoze. J Clin Endocrinol Metab 1964;24:1076-1082.

16. Eissele R, Göke R, Willemer S, et al. Glukagonu sličan peptid -1 stanice u gastrointestinalnom traktu i gušterači štakora, svinja i ljudi. Eur J Clin Invest 1992;22:283–291.

17. Orskov C, Wettergren A, Holst JJ. Izlučivanje inkretinskih hormona peptida sličnog glukagonu-1 i želučanog inhibitornog polipeptida korelira s izlučivanjem inzulina u normalnih muškaraca tijekom dana. Scand J Gastroenterol 1996;31:665-670.

18. Kuhre RE, Wewer Albrechtsen NJ, Hartmann B, Deacon CF, Holst JJ. Mjerenje hormona inkretina: peptida sličnog glukagonu-1 i inzulinotropnog peptida ovisnog o glukozi. J Diabetes Complications 2015;29:445-450.

19. Rask E, Olsson T, Söderberg S, et al. Poremećeni inkretinski odgovor nakon miješanog obroka povezan je s inzulinskom rezistencijom u muškaraca bez dijabetesa. Diabetes Care 2001;24:1640–1645.

20. Elliott RM, Morgan LM, Tredger JA, Deacon S, Wright J, Marks V. Glucagon-like peptide-1 (7-36)amid and glucose-dependent insulinotropic polypeptide secretion in response to nutrient ingestion in muškarac: akutni obrasci sekrecije nakon obroka i 24-h. J Endocrinol 1993;138:159-166.

21.Roberge JN, Brubaker PL. Regulacija izlučivanja peptida izvedenog iz crijevnog proglukagona inzulinotropnim peptidom ovisnim o glukozi u novoj enteroendokrinoj petlji. Endocrinology 1993;133:233-240.

22. Lim GE, Brubaker PL. Izlučivanje peptida 1 sličnog glukagonu od strane L-stanica: pogled iznutra. Diabetes 2006;55(Suppl_2):S70–S77.

23. Plaisancie P, Bernard C, Chayvialle JA, Cuber JC. Regulacija izlučivanja amida peptida -1-(7-36) nalik glukagonu pomoću intestinalnih neurotransmitera i hormona u izoliranom vaskularno prokrvljenom debelom crijevu štakora. Endocrinology 1994;135:2398–2403.

24. Meier JJ, Nauck MA, Kranz D, et al. Izlučivanje, razgradnja i eliminacija glukagonu sličnog peptida 1 i želučanog inhibitornog polipeptida u bolesnika s kroničnom bubrežnom insuficijencijom i zdravih kontrolnih subjekata. Dijabetes 2004;53:654–662.

25. Deacon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Razgradnja peptida sličnog glukagonu -1 u ljudskoj plazmi in vitro daje N-terminalno skraćeni peptid koji je glavni endogeni metabolit in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952-957.

26. Kieffer TJ, McIntosh CH, Pederson RA. Razgradnja inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi i skraćenog peptida 1 sličnog glukagonu in vitro i in vivo dipeptidil peptidazom IV. Endocrinology 1995;136:3585–3596.

27. Wei Y, Mojsov S. Tkivno specifična ekspresija ljudskog receptora za peptid-I sličan glukagonu: oblici mozga, srca i gušterače imaju iste izvedene sekvence aminokiselina. FEBS Lett 1995;358:219–224.

28. Doyle ME, Egan JM. Mehanizmi djelovanja peptida 1 sličnog glukagonu u gušterači. Pharmacol Ther 2007;113:546-593.

29. Wang Y, Egan JM, Raygada M, Nadiv O, Roth J, Montrose-Rafizadeh C. Peptid sličan glukagonu-1 utječe na transkripciju gena i stabilnost glasničke ribonukleinske kiseline komponenti inzulinskog sekretornog sustava u RIN-u {{ 4}} ćelija. Endocrinology 1995;136:4910-4917.

30. Buteau J. GLP{1}} receptor signalizacija: učinci na proliferaciju i preživljavanje beta-stanica gušterače. Diabetes Metab 2008;34 Suppl 2:S73–S77.

31. Li Y, Hansotia T, Yusta B, Ris F, Halban PA, Drucker DJ. Signalizacija receptora peptida-1 sličnog glukagonu modulira apoptozu beta-stanica. J Biol Chem 2003;278:471-478.

32. Hare KJ, Knop FK, Asmar M, et al. Očuvana inhibicijska moć GLP-1 na izlučivanje glukagona kod dijabetes melitusa tipa 2. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4679–4687.

33. Little TJ, Pilichiewicz AN, Russo A, et al. Učinci intravenskog peptida sličnog glukagonu-1 na pražnjenje želuca i intragastričnu distribuciju u zdravih subjekata: odnosi s postprandijalnim glikemijskim i inzulinskim odgovorom. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1916–1923.

34. Toft-Nielsen MB, Madsbad S, Holst JJ. Kontinuirana supkutana infuzija peptida 1 sličnog glukagonu snižava glukozu u plazmi i smanjuje apetit u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Diabetes Care 1999;22:1137-1143.

35. Asmar A, Cramon PK, Simonsen L, et al. Ekspanzija volumena izvanstanične tekućine otkriva natriuretsko djelovanje GLP-1: funkcionalna GLP-1-bubrežna os kod čovjeka. J Clin Endocrinol Metab 2019;104:2509-2519.

36. Crajoinas RO, Oricchio FT, Pessoa TD, et al. Mehanizmi koji posreduju u diuretičkom i natriuretskom djelovanju peptida sličnog glukagonu hormona inkretina-1. Am J Physiol Renal Physiol 2011;301:F355–F363.

37. Trujillo JM, Nuffer W. Agonisti receptora GLP-1 za dijabetes melitus tipa 2: nedavni razvoj i agensi u nastajanju. Pharmacotherapy 2014;34:1174–1186.

38. Drucker DJ, Nauck MA. Sustav inkretina: agonisti receptora za peptid-1 sličan glukagonu i inhibitori dipeptidil peptidaze-4 u dijabetesu tipa 2. Lancet 2006;368:1696-1705.

39. Meier JJ. Agonisti GLP-1 receptora za individualizirano liječenje dijabetes melitusa tipa 2. Nat Rev Endocrinol 2012;8:728–742.

40. Neumiller JJ. Farmakologija inkretina: pregled učinka inkretina i trenutne terapije temeljene na inkretinu. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 2012;10:276–288.

41. Jespersen MJ, Knop FK, Christensen M. GLP{1}} agonisti za dijabetes tipa 2: farmakokinetička i toksikološka razmatranja. Stručno mišljenje o lijeku Metab Toxicol 2013;9:17–29.

42. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Liksisenatid u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i akutnim koronarnim sindromom. N Engl J Med 2015;373:2247-2257.

43. Muskiet MH, Tonneijck L, Huang Y, et al. Liksisenatid i bubrežni ishodi u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i akutnim koronarnim sindromom: eksplorativna analiza ELIXA randomiziranog, placebom kontroliranog ispitivanja. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:859– 869.

44. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutid i kardiovaskularni ishodi kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med 2016;375:311–322.

45. Mann JF, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutid i bubrežni ishodi kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med 2017;377:839-848.

46. ​​Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutid i kardiovaskularni ishodi u bolesnika s dijabetesom tipa 2. N Engl J Med 2016;375:1834–1844.

47. Mann JF, Hansen T, Idorn T, et al. Učinci supkutanog semaglutida jednom tjedno na funkciju bubrega i sigurnost u bolesnika s dijabetesom tipa 2: posthoc analiza SUSTAIN 1-7 randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8:880–893.

48. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Učinci eksenatida jednom tjedno na kardiovaskularne ishode kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med 2017;377:1228-1239.

49. Bethel MA, Mentz RJ, Merrill P, et al. Mikrovaskularni i kardiovaskularni ishodi prema bubrežnoj funkciji u bolesnika liječenih eksenatidom jednom tjedno: uvidi iz ispitivanja EXSCEL. Skrb za dijabetes 2020;43:446–452.

50. Muskiet MH, Bunck MC, Heine RJ, et al. Eksenatid dva puta dnevno ne utječe na funkciju bubrega ili albuminuriju u usporedbi s titriranim inzulinom glarginom u bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 2: posthoc analiza 52-tjednog randomiziranog ispitivanja. Diabetes Res Clin Pract 2019;153:14–22.

51. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutid i kardiovaskularni ishodi kod bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kardiovaskularnim bolestima (Harmony Outcomes): dvostruko slijepo, randomizirano placebom kontrolirano ispitivanje. Lancet 2018;392:1519-1529.

52. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, et al. Dulaglutid u odnosu na inzulin glargin u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i umjerenom do teškom kroničnom bubrežnom bolešću (AWARD-7): multicentrično, otvoreno, randomizirano ispitivanje. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:605–617.

53. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutid i bubrežni ishodi kod dijabetesa tipa 2: istraživačka analiza randomiziranog, placebom kontroliranog ispitivanja REWIND. Lancet 2019;394:131-138.

54. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutid i kardiovaskularni ishodi kod dijabetesa tipa 2 (REWIND): dvostruko slijepo, randomizirano placebom kontrolirano ispitivanje. Lancet 2019;394:121-130.

55. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Oralni semaglutid i kardiovaskularni ishodi u bolesnika s dijabetesom tipa 2. N Engl J Med 2019;381:841–851.

56. Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al. Kardiovaskularni i bubrežni ishodi s efpeglenatidom u dijabetesu tipa 2. N Engl J Med 2021;385:896–907.

57. Coca SG, Ismail-Beigi F, Haq N, Krumholz HM, Parikh CR. Uloga intenzivne kontrole glukoze u razvoju bubrežnih krajnjih točaka kod dijabetes melitusa tipa 2: sustavni pregled i meta-analiza intenzivne kontrole glukoze kod dijabetesa tipa 2. Arch Intern Med 2012;172:761–769.

58. Tuttle KR, Bruton JL, Perusek MC, Lancaster JL, Kopp DT, DeFronzo RA. Učinak stroge kontrole glikemije na bubrežni hemodinamski odgovor na aminokiseline i povećanje bubrega u dijabetes melitusu ovisnom o inzulinu. N Engl J Med 1991;324:1626-1632.

59. Blonde L, Jendle J, Gross J, et al. Dulaglutid jednom tjedno u usporedbi s inzulinom glarginom prije spavanja, oba u kombinaciji s prandijalnim inzulinom lispro, u bolesnika s dijabetesom tipa 2 (AWARD-4): randomizirana, otvorena studija faze 3, neinferiornosti. Lancet 2015;385:2057-2066.

60. Mosenzon O, Blicher TM, Rosenlund S, et al. Učinkovitost i sigurnost oralnog semaglutida u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i umjerenim oštećenjem bubrega (PIONEER 5): placebom kontrolirano, randomizirano ispitivanje faze 3a. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:515-527.

61. Lingvay I, Catarig AM, Frias JP, et al. Učinkovitost i sigurnost semaglutida koji se daje jednom tjedno u odnosu na dnevni kanagliflozin kao dodatak metforminu u bolesnika s dijabetesom tipa 2 (SUSTAIN 8): dvostruko slijepo, faza 3b, randomizirano kontrolirano ispitivanje. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:834–844.

62. Nauck M, Rizzo M, Johnson A, Bosch-Traberg H, Madsen J, Cariou B. Liraglutid jednom dnevno u odnosu na liksisenatid kao dodatak metforminu kod dijabetesa tipa 2: 26-tjedan randomizirani kontrolirani klinički suđenje. Skrb za dijabetes 2016;39:1501–1509.

63. Bolesti bubrega: Radna skupina za dijabetes za poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO). KDIGO 2020 kliničke smjernice za liječenje dijabetesa u kroničnoj bubrežnoj bolesti. Kidney Int 2020; 98 (4S): S1–S115.

64. Vitale M, Haxhi J, Cirrito T, Pugliese G. Zaštita bubrega pomoću agonista receptora glukagonu sličnog peptida-1. Curr Opin Pharmacol 2020;54:91–101.

65. Dalsgaard NB, Vilsbøll T, Knop FK. Učinci agonista receptora peptida -1 nalik glukagonu na čimbenike kardiovaskularnog rizika: narativni pregled direktnih usporedbi. Diabetes Obes Metab 2018;20:508–519.

66. Mosterd CM, Bjornstad P, van Raalte DH. Nefroprotektivni učinci agonista GLP-1 receptora: gdje smo mi? J Nephrol 2020;33:965–975.

67. Kamanna VS, Roh DD, Kirschenbaum MA. Hiperlipidemija i bolest bubrega: koncepti izvedeni iz histopatologije i stanične biologije glomerula. Histol Histopathol 1998;13:169–179.

68. Sun F, Wu S, Wang J, et al. Učinak agonista receptora peptida -1 nalik glukagonu na profile lipida kod dijabetesa tipa 2: sustavni pregled i mrežna meta-analiza. Clin Ther 2015;37:225–241.

69. Wøjdemann M, Wettergren A, Sternby B, et al. Inhibicija lučenja humane želučane lipaze peptidom sličnim glukagonu-1. Dig Dis Sci 1998;43:799–805.

70. Xiao C, Bandsma RH, Dash S, Szeto L, Lewis GF. Eksenatid, agonist receptora peptida -1 nalik glukagonu, akutno inhibira proizvodnju crijevnih lipoproteina u zdravih ljudi. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32:1513–1519.

71. Ben-Shlomo S, Zvibel I, Schnell M, et al. Peptid sličan glukagonu -1 smanjuje jetrenu lipogenezu putem aktivacije protein kinaze aktivirane AMP-om. J Hepatol 2011;54:1214-1223.

72. Ding X, Saxena NK, Lin S, Gupta NA, Anania FA. Exendin-4, agonist receptora proteina-1 (GLP-1) sličnog glukagonu, poništava steatozu jetre u ob/ob miševa. Hepatologija 2006;43:173-181.

73. Kooijman S, Wang Y, Parlevliet ET, et al. Središnja signalizacija GLP-1 receptora ubrzava klirens triacilglicerola i glukoze iz plazme aktiviranjem smeđeg masnog tkiva kod miševa. Diabetologia 2015;58:2637-2646.

74. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R, et al. Agonizam GLP-1 stimulira termogenezu smeđeg masnog tkiva i posmeđivanje putem AMPK hipotalamusa. Dijabetes 2014;63:3346-3358.

75. Pyke C, Heller RS, Kirk RK, et al. Lokalizacija GLP{1}} receptora u majmunskom i ljudskom tkivu: nova distribucija otkrivena opsežno validiranim monoklonskim antitijelima. Endokrinologija 2014;155:1280–1290.

76. Schlatter P, Beglinger C, Drewe J, Gutmann H. Ekspresija receptora peptida 1 sličnog glukagonu u primarnim svinjskim proksimalnim tubularnim stanicama. Regul Pept 2007;141:120–128.

77. Fujita H, Sakamoto T, Komatsu K, et al. Smanjenje aktivnosti cirkulirajuće superoksid dismutaze u bolesnika s dijabetesom tipa 2 s mikroalbuminurijom i njezina modulacija terapijom telmisartanom. Hypertens Res 2011;34:1302-1308.

78. Yin W, Jiang Y, Xu S, et al. Protein kinaza C i protein kinaza A uključene su u zaštitu rekombinantnog ljudskog peptida sličnog glukagonu -1 na glomerulima i tubulima u dijabetičkih štakora. J Diabetes Investig 2019;10:613–625.

79. Hendarto H, Inoguchi T, Maeda Y, et al. GLP-1 analogni liraglutid štiti od oksidativnog stresa i albuminurije kod štakora s dijabetesom izazvanih streptozotocinom putem inhibicije bubrežnih NAD(P)H oksidaza posredovane protein kinazom A. Metabolizam 2012;61:1422-1434.

80. Wang C, Li C, Peng H, et al. Aktivacija puta Nrf2-ARE ublažava ozljede posredovane hiperglikemijom u mišjim podocitima. Cell Physiol Biochem 2014;34:891–902.

81. Zhou T, Zhang M, Zhao L, Li A, Qin X. Aktivacija Nrf2 doprinosi zaštitnom učinku eksendina-4 protiv starenja vaskularnih glatkih mišićnih stanica izazvanih angiotenzinom II. Am J Physiol Cell Physiol 2016;311:C572–C582.

82. Ye Y, Zhong X, Li N, Pan T. Zaštitni učinci liraglutida na glomerularne podocite u pretilih miševa inhibicijom upalnog faktora TNF- -posredovanog NF-κB i MAPK puta. Obes Res Clin Pract 2019;13:385–390.

83. Kodera R, Shikata K, Kataoka HU, et al. Agonist receptora peptida -1 sličnog glukagonu ublažava oštećenje bubrega svojim protuupalnim djelovanjem bez snižavanja razine glukoze u krvi u štakorskom modelu dijabetesa tipa 1. Diabetologia 2011;54:965–978.

84. Chaudhuri A, Ghanim H, Vora M, et al. Eksenatid ima snažan protuupalni učinak. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:198-207.

85. Bunck MC, Diamant M, Eliasson B, et al. Eksenatid utječe na cirkulirajuće biomarkere kardiovaskularnog rizika neovisno o promjenama u sastavu tijela. Skrb za dijabetes 2010;33:1734–1737.

86. Zhang H, Zhang X, Hu C, Lu W. Eksenatid smanjuje urinarni transformirajući faktor rasta- 1 i izlučivanje kolagena tipa IV u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i mikroalbuminurijom. Kidney Blood Press Res 2012;35:483–488.

87. Hogan AE, Gaoatswe G, Lynch L, et al. Analogna terapija peptida 1 sličnog glukagonu izravno modulira urođenu imunološki posredovanu upalu kod osoba s dijabetesom tipa 2. Diabetologia 2014;57:781–784.

88. Rizzo M, Abate N, Chandalia M, et al. Liraglutid smanjuje oksidativni stres i obnavlja razine hem oksigenaze-1 i grelina u bolesnika s dijabetesom tipa 2: prospektivna pilot studija. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:603-606.

89. Yip KP, Tse CM, McDonough AA, Marsh DJ. Preraspodjela Na plus /H plus izmjenjivača izoforme NHE3 u proksimalnim tubulima izazvana akutnom i kroničnom hipertenzijom. Am J Physiol 1998; 275: F565– F575?

90. Ronn J, Jensen EP, Wewer Albrechtsen NJ, Holst JJ, Sorensen CM. Peptid sličan glukagonu-1 akutno utječe na protok krvi kroz bubrege i brzinu protoka mokraće kod štakora sa spontanom hipertenzijom unatoč značajno smanjenoj ekspresiji GLP{3}} receptora u bubrezima. Physiol Rep 2017; 5: e13503.

91. Skov J, Dejgaard A, Frøkiær J, et al. Peptid sličan glukagonu-1 (GLP-1): učinak na hemodinamiku bubrega i renin-angiotenzin-aldosteronski sustav u zdravih muškaraca. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E664-E671.

92. Skov J, Pedersen M, Holst JJ, et al. Kratkoročni učinci liraglutida na funkciju bubrega i vazoaktivne hormone kod dijabetesa tipa 2: randomizirano kliničko ispitivanje. Diabetes Obes Metab 2016;18:581-589.

93. von Scholten BJ, Hansen TW, Goetze JP, Persson F, Rossing P. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist (GLP-1 RA): dugoročni učinak na funkciju bubrega kod pacijenata s dijabetesom tipa 2. J Diabetes Complications 2015;29:670–674.

94. Pocai A, Carrington PE, Adams JR, et al. Glukagonu sličan peptid 1/receptor glukagona dvostruki agonizam poništava pretilost kod miševa. Dijabetes 2009;58:2258-2266.

95. Capozzi ME, Svendsen B, Encisco SE, et al. Stanični tonus definiran je proglukagonskim peptidima putem cAMP signalizacije. JCI Insight 2019;4:e126742.

96. Frias JP, Nauck MA, Van J, et al. Učinkovitost i sigurnost LY3298176, novog dvostrukog agonista GIP i GLP-1 receptora, u bolesnika s dijabetesom tipa 2: randomizirano, placebom kontrolirano i aktivnim komparatorom kontrolirano ispitivanje faze 2. Lancet 2018;392:2180-2193.

97. Madsen KB, Askov-Hansen C, Naimi RM, et al. Akutni učinci kontinuiranih infuzija peptida sličnog glukagonu (GLP)-1, GLP-2 i kombinacije (GLP-1 plus GLP-2) na intestinalnu apsorpciju kod sindroma kratkog crijeva (SBS) pacijenti: placebom kontrolirana studija. Regul Pept 2013;184:30–39.

98. Müller TD, Sullivan LM, Habegger K, et al. Obnavljanje reakcije na leptin kod pretilih miševa izazvanih dijetom korištenjem optimiziranog analoga leptina u kombinaciji s eksendinom-4 ili FGF21. J Pept Sci 2012;18:383-393.

99. Suarez-Pinzon WL, Power RF, Yan Y, Wasserfall C, Atkinson M, Rabinovitch A. Kombinirana terapija s peptidom sličnim glukagonu-1 i gastrinom obnavlja normoglikemiju kod dijabetičkih NOD miševa. Dijabetes 2008;57:3281-3288.

100. Trevaskis JL, Mack CM, Sun C, et al. Poboljšana kontrola glukoze i smanjena tjelesna težina kod glodavaca s dvostrukim mehanizmom djelovanja peptidnih hibrida. PLoS One 2013;8:e78154.

101. Neary NM, Small CJ, Druce MR, et al. Peptid YY3-36 i peptid sličan glukagonu-17-36 aditivno inhibiraju unos hrane. Endokrinologija 2005;146:5120-5127.

102. Gutzwiller JP, Degen L, Matzinger D, Prestin S, Beglinger C. Interakcija između GLP-1 i CCK-33 u inhibiciji unosa hrane i apetita kod muškaraca. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004;287:R562–R567.

103. Balena R, Hensley IE, Miller S, Barnett AH. Kombinirana terapija s agonistima GLP-1 receptora i bazalnim inzulinom: sustavni pregled literature. Diabetes Obes Metab 2013;15:485–502.

104. Bech EM, Voldum-Clausen K, Pedersen SL, et al. Adrenomedulin i peptid sličan glukagonu-1 imaju dodatne učinke na unos hrane kod miševa. Biomed Pharmacother 2019;109:167–173.

105. Pan Q, Lin S, Li Y, et al. Novi dvostruki agonist GLP-1 i FGF21 ima terapeutski potencijal za dijabetes i nealkoholni steatohepatitis. EBioMedicine 2021;63:103202.

106. Finan B, Yang B, Ottaway N, et al. Ciljana isporuka estrogena poništava metabolički sindrom. Nat Med 2012;18:1847–1856.

107. Quarta C, Clemmensen C, Zhu Z, et al. Molekularna integracija djelovanja inkretina i glukokortikoida poništava imunometaboličku disfunkciju i pretilost. Cell Metab 2017;26:620–632.

108. Chodorge M, Celeste AJ, Grimsby J, et al. Inženjering spoja GLP- 1 analognog peptida/anti-PCSK9 protutijela za liječenje dijabetesa tipa 2. Sci Rep 2018; 8:17545.

109. Clemmensen C, Finan B, Fischer K, et al. Dvostruki agonizam melanokortin-4 receptora i GLP-1 receptora pojačava metaboličke prednosti kod pretilih miševa izazvanih prehranom. EMBO Mol Med 2015;7:288–298.

110. Jouihan H, Will S, Guionaud S, et al. Vrhunska smanjenja steatoze jetre i fibroze uz istodobnu primjenu agonista receptora peptida -1 sličnog glukagonu i obetikolne kiseline u miševa. Mol Metab 2017;6:1360–1370.

111. Frías JP, Guja C, Hardy E, et al. Eksenatid jednom tjedno plus dapagliflozin jednom dnevno u odnosu na eksenatid ili samo dapagliflozin u bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji nije adekvatno kontroliran monoterapijom metforminom (TRAJANJE-8): 28-tjedan, multicentrično, dvostruko slijepo, faza 3, randomizirano kontrolirano ispitivanje. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:1004–1016.

Ji Hee Yu, So Young Park, Da Young Lee, Nan Hee Kim, Ji A Seo

Odjel za endokrinologiju i metabolizam, Odjel za internu medicinu, Korejska sveučilišna bolnica Ansan, Korejski sveučilišni koledž medicine, Ansan, Republika Koreja