Mjerenje uloge i utjecaja interakcija lijekova i prenamjene u neurodegenerativnim poremećajima, 7. dio

6.5.2. Alzheimerova bolest

AD predstavlja razornu ND koja dovodi do nepovratnog, progresivnog oštećenja kognitivnih funkcija, gubitka pamćenja i neovisnosti te neobičnog ponašanja (Vargas i sur., 2018.).

Naš je mozak nevjerojatan i složen organ sposoban obraditi ogromne količine informacija i stvoriti nevjerojatna sjećanja. Međutim, ponekad možemo zaboraviti važne stvari ili naše pamćenje počne slabiti, što može utjecati na naš život i rad. Stoga je kako poboljšati pamćenje problem o kojem trebamo razmisliti i riješiti ga.

Neurorazvoj (ND) je pristup koji doprinosi razvoju ljudskog mozga. Kako starimo, naš mozak postupno usporava, ali to ne znači da se ne može oporaviti. Neurorazvoj nam može pomoći da poboljšamo pamćenje i fokus vježbanjem i treniranjem mozga.

Prvo, neurorazvojni pristup može poboljšati fleksibilnost i prilagodljivost mozga. Kroz niz stimulativnih treninga, naši mozgovi mogu postati fleksibilniji, učinkovitiji i brži u obradi i pamćenju informacija. Na primjer, čitanje, slušanje glazbe, sviranje glazbenih instrumenata i učenje novih jezika mogu potaknuti promjene u morfologiji i strukturi mozga, čime se poboljšava pamćenje.

Drugo, neuralni razvoj može poboljšati koncentraciju. Koncentracija je jedna od važnih sposobnosti ljudskog mozga za obradu i pamćenje informacija. Nedostatak pažnje može oslabiti pamćenje, ali putem neurorazvojnih pristupa možemo poboljšati svoju sposobnost usredotočivanja. Primjerice, meditacija, Tai Chi, joga i druge metode mogu učinkovito poboljšati učinkovitost koncentracije.

Osim toga, neurorazvoj može povećati kognitivne pragove. Kognitivni prag odnosi se na proces kojim prenosimo informacije iz kratkoročnog pamćenja u dugoročno pamćenje. Kroz neurorazvojne pristupe, možemo poboljšati sposobnosti pamćenja treniranjem našeg mozga da učinkovitije pretvara informacije u dugoročno pamćenje.

Općenito, neurološki razvoj usko je povezan s pamćenjem. Neurorazvojnim pristupom možemo poboljšati svoje pamćenje povećanjem fleksibilnosti mozga, poboljšanjem koncentracije i podizanjem kognitivnih pragova. U stvarnom životu možemo koristiti razne metode za treniranje i vježbanje neuralnog razvoja kako bismo postigli učinak poboljšanja pamćenja. Prihvatimo izazov poboljšanja pamćenja s pozitivnim stavom! Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, a jedno od njih je i poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola proizlazi iz brojnih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide itd. Ovi sastojci mogu promicati zdravlje mozga na različite načine.

Pritisnite Know Short-term Memory kako poboljšati

Molekularna obilježja AD su izvanstanično taloženje amiloid-beta (A) plakova i unutarstanična pojava neurofibrilarnih čvorova koji se sastoje od hiperfosforiliranog tau (Parihar i Hemnani, 2004; Kumar i Singh, 2015).

Svjetska prevalencija AD-a je 4-8% i procjenjuje se da će broj pojedinaca pogođenih AD-om dosegnuti 100 milijuna do 2050. godine (Association, 2012). To pokazuje neuspjeh dostupnih opcija liječenja, velike nezadovoljene kliničke potrebe, a time i potrebu za sredstvima koja modificiraju bolest za izlječenje AD-a.

Neuspjeh pokušaja da se razviju superiorniji lijekovi u odnosu na postojeće zajedno s neuspjelim kliničkim ispitivanjima za AD potaknuli su korištenje strategije prenamjene lijekova u AD. Ovi prenamijenjeni lijekovi kandidati s visokim prioritetom na temelju više razine potpornih dokaza mogu se podijeliti na antihipertenzive, antibiotike, antidijabetike, i antidepresive (Corbett i sur., 2012.).

6.5.2.1. Antihipertenzivi. Različite studije su izvijestile o odnosu između hipertenzije i povećanog rizika od razvoja AD-a, što pokazuje mogućnost ciljane terapije protiv hipertenzije i time smanjenja rizika od AD-a (Shih i sur., 2018.; Carnevaleet sur., 2016.).

Iako postoji odnos između hipertenzije i AD-a u isto vrijeme, također je objavljeno da se ovaj rizik povezan s hipertenzijom ne čini značajnim u kasnijim fazama života (Qiu et al., 2005.).

Predloženo je da antihipertenzivi pokazuju neku vrstu neovisnih mehanizama za neuroprotekciju protiv AD zajedno s njihovim izravnim djelovanjem na krvni tlak. Ovi antihipertenzivi, blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) i blokatori kalcijevih kanala (CCB) uglavnom su odgovorni za neuroprotektivne učinke (Corbett i sur., 2012.).

ARB-i pokazuju neuroprotekciju izravnim djelovanjem na mozak ili pokazivanjem perifernih učinaka. Središnji učinci ARB na mozak uključuju blokiranje receptora angiotenzina II tipa 1 (AT1R) unutar mozga ili blokiranje AT1R izvan mozga.

Različiti ARB-ovi kao što su losartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan, valsartan i candesartan ispitani su kako bi se proučavali njihovi neuroprotektivni učinci u AD-u, i na način ovisan o dozi, pokazali su slabljenje središnjih učinaka angiotenzina II (Culman et al., 2002; Royea i Hamel, 2020).Wang et al. pregledali su 55 klinički odobrenih antihipertenzivnih lijekova za njihovu neuroprotektivnu aktivnost u AD-u uz pomoć primarne neuronske kulture stvorene iz Tg2576 AD miša.

In vitro analiza pokazala je valsartan kao jedinog potencijalnog kandidata za slabljenje oligomerizacije A peptida u oligomerne peptide velike molekularne težine koji su odgovorni za pogoršanje kognitivne funkcije. Utvrđeno je da je ovo slabljenje oligomerizacije peptida A pri 2-puta nižoj dozi u usporedbi s dozom koja se koristi za terapiju hipertenzije (Wang et al., 2007.).

Studija je dalje eskalirana na Tg2576 ADmiševi model gdje su davali valsartan u dozama od 10 mg/kg/dan 6-mjesečnim starima ili 40 mg/kg/dan 11.5-mjesecima. -stari miševi.

Rezultati studije su uočili tu potencijalnu korist pri dozi od 40 mg/kg/dan (Wang i sur., 2007.). Najznačajniji ishod primijećen je u studiji koju su proveli Danielyan i sur., gdje su promatrali zaštitu valsartanina od APP/ PS1 transgenični mišji model AD nakon njegove intranazalne primjene.

U ovoj su studiji davali valsartan intranazalno u dozi od 10 mg/kg/dan APP/PS1 miševima tijekom 2 mjeseca, što je dovelo do 37-strukog smanjenja A plakova u usporedbi s miševima koji su tretirani vozilom.

Miševi liječeni valsartanom također su pokazali smanjenje serumskih razina različitih upalnih citokina i pokazali su povećane serumske razine IL-10 koji je odgovoran za suzbijanje upale.

Dodatno, losartan je također povećao ekspresiju tirozin hidroksilaze u striatumu kao i locus coeruleusu (Danielyan et al., 2010). Obećavajući predklinički rezultati ARB-a kao neuroprotektivnih sredstava u AD-u doveli su do kliničkog ispitivanja nekih od tih ARB-a. Kompilacija dovršenih, kao i kliničkih ispitivanja koja su u tijeku sažeta je u tablici 2.

U pogledu različitih in vivo i in vitro pretkliničkih modela pokazali su obećavajuće terapijske mogućnosti losartana i valsartana kao potencijalnih kandidata za neuroprotekciju kod AD. Ipak, klinički rezultati različitih ARB-ova su proturječni u usporedbi s njihovim in vitro rezultatima pretkliničkih studija.

Blokatori kalcijevih kanala (CCB) druga su klasa antihipertenziva koji se uglavnom koriste za kontrolu krvnog tlaka i angine (Eisenberg i sur., 2004.). Utvrđeno je da ovi lijekovi lako prolaze krvno-moždanu barijeru, izazivajući tako cerebralnu vazodilataciju i uzrokujući povećani protok krvi u mozgu (Landmark i sur., 1995.; Hanyu i sur., 2007.; Forsman i sur., 1990.).

Anekonda i sur. proučavali su učinak četiri blokatora kalcijevih kanala L-tipa uključujući diltiazem, isradipin, verapamil i nimodipin za istraživanje njegovih terapijskih učinaka na AD.

Ova studija je provedena na staničnoj liniji ljudskog neuroblastoma/MC65. Sva četiri spoja pokazuju zaštitne učinke na ove stanične linije protiv neurotoksičnosti izazvane C-terminalnim fragmentom prekursora amiloidnog proteina (APP-CTF).

Utvrđeno je da je isradipin snažniji u usporedbi s ostala tri spoja koji su pokazali zaštitne učinke protiv neurotoksičnosti APP-CTF-a u nanomolarnoj koncentraciji (Anekonda et al., 2011.). U drugoj studiji Paris et al. proučavali su učinak antihipertenziva poput dihidropiridinskih i nedihidropiridinskih CCB na proizvodnju A.

Ova studija je provedena na stanicama jajnika kineskog hrčka koje su transficirane ljudskim APP751. Rezultati in vitro studije pokazali su da su od svih testiranih dihidropiridina (DHP), amlodipin, nitrendipin i nilvadipin pokazali inhibiciju proizvodnje A, dok drugi nisu smanjili razine A niti povećali razine.

In vivo, studije nitrendipina i nilvadipina na transgeničnom mišjem modelu AD (TgPS1/APPsw) pokazale su akutno smanjenje razine A u mozgu zajedno s poboljšanim uklanjanjem A kroz krvno-moždanu barijeru.

Među ostalim DHP-ima, utvrđeno je da je nilvadipin najučinkovitiji lijek koji je pokazao smanjeno opterećenje A u Tg APPsw (Tg2576) i Tg PS1/APPsw mišjih mozgova bočno poboljšavajući sposobnosti učenja i prostornu memoriju (Paris et al., 2011.).

Obećavajući in vitro i in vivo rezultati nekih CCB-a potaknuli su uključivanje ovih CCB-a u humane pacijente s AD-om. Tablica 3 prikazuje sažetak kliničkih ispitivanja CCB-a provedenih na pacijentima s AD-om.

Različite studije o CCB protiv AD-a pokazale su snažan potencijal ovih kandidata u smanjenju AD-a ili demencije. Postoji samo jedno kliničko ispitivanje CCB-a, tj. s nilvadipinom, za koje je utvrđeno da su učinkoviti protiv AD-a.

Pretkliničke i kliničke studije pokazale su učinkovitost nitrendipina, nilvadipina i nimodipina u dozama propisanim u klinici. Ovi dokazi pokazuju obećavajući potencijal CCB za liječenje, kao i za prevenciju AD.

6.5.2.2. Lijekovi protiv dijabetesa. Jedan od faktora rizika za razvoj AB je dijabetes melitus tipa 2. Odnos između dijabetes melitusa tipa 2 prilično je složen, a ključne komponente su inzulinska rezistencija kao i upalni signalni putovi (Mittal i Katare, 2016.).

Dostupna literatura otkrila je da su različiti slučajevi AD povezani sa šećernom bolešću tipa 2 pokazali hiperfosforilaciju tau proteina, povećanu koncentraciju kortikalnog IL-6 i abnormalnu regulaciju u uklanjanju razina A u usporedbi s osobama bez dijabetesa (Kulstad et al., 2006; Freude i sur., 2005).

Ovi rastući dokazi koji pokazuju višestruke veze između dijabetes melitusa tipa 2 i AD-a potaknuli su upotrebu antidijabetičkih lijekova za liječenje AD-a. Razne studije su izvijestile o mogućim vezama između inzulinskog signaliziranja i razvoja AD-a. Čini se da je ovo povezivanje toliko ključno da se AD često naziva neuroendokrini poremećaj ili dijabetes melitus tipa 3.

Studije su otkrile oštećenje ekspresije inzulina, kao i inzulinu sličnog faktora rasta tipa I i II, te signalizaciju u mozgu bolesnika s AD-om (Steen et al., 2005.). Inzulin i inzulinu slični faktori rasta pokazuju neuroprotekciju i odgovorni su za regulaciju fosforilacije tau proteina koji su glavne komponente neurofibrilarnih čvorova koji se pojavljuju u AD (Carro i Torres-Aleman, 2004.).

Intraventrikularna primjena dugodjelujućeg inzulina (detemir) u streptozotocinskom (STZ) modelu AD-a kod štakora pokazala je neuroprotektivne učinke u AD-u poboljšanjem kognitivnog ponašanja i sposobnosti učenja (Shingo et al., 2013.).

Nekoliko predkliničkih studija intranazalnog inzulina na životinjskim modelima AD pokazalo je obećavajuće rezultate (Chapman i sur., 2018.). Uspjeh pretkliničkih studija doveo je do testiranja kliničkih ispitivanja inzulina za liječenje AD.

Trenutačno postoji 57 studija kliničkih ispitivanja o neuroprotektivnim učincima različitih analoga inzulina u bolesnika s AD-om, od kojih je 30 studija dovršeno, a preostale su u tijeku (Odjel za zdravstvo). Često propisivani lijek protiv dijabetesa, metformin koji je abiguanid, pokazao je povećanje inzulinska osjetljivost.

Međutim, uporaba metformina u AD-u ostaje kontroverzna zbog pretkliničkih studija koje su otkrile slabljenje tau proteina metforminom (Kicksteinet sur., 2010.; Li et al., 2012.), dok su neka od kliničkih ispitivanja primijetila blagi porast rizika od AD nakon liječenja metforminom (Imfeldet sur., 2012.; Moore i sur., 2013.).

Druga klasa sintetičkih antidijabetika koja se istražuje za prenamjenu u AD su tiazolidindioni. Obrazloženje za upotrebu ovih lijekova u AD je zbog znakova povećane ekspresije peroksisomeproliferator-aktiviranog receptora gama (PPAR) u bolesnika s AD (Kitamura et al., 1999).

Pretkliničke studije s ovim agensima pokazale su slabljenje nekih od patoloških mehanizama AD, uglavnom smanjujući ekspresiju upalnih gena i opterećenje amiloidnim plakom (Jiang et al., 2008).

Ovi lijekovi ne samo da djeluju na PPAR receptor, već imaju i nekoliko drugih mehanizama djelovanja čime poboljšavaju neurodegeneraciju (Perez i Quintanilla, 2015.). Ishod kliničkih ispitivanja rosiglitazona i pioglitazona otkrio je obećavajući ishod samo za pioglitazon u bolesnika s blagim do umjerenim AD (Cheng i sur., 2016.).

GLP{0}} peptidi kao što su eksenatid i liraglutid daljnja su klasa antidijabetika koji poboljšavaju oslobađanje inzulina. Različite studije su izvijestile o potencijalu ovih peptida kao neuroprotektivnih sredstava za AD (Cheng et al., 2016.). Pretkliničke studije pokazale su neurozaštitno ponašanje ovih peptida smanjenjem patoloških markera AD kao što je opterećenje A plakom, smanjenjem aktivacije mikroglije i poboljšanjem ponašanja pamćenja (McClean et al., 2011; Li et al., 2010b).

Pilot studija (NCT01255163) na pacijentima s AD-om pokazala je sigurnost i podnošljivost eksenatida u bolesnika s AD-om.

Ali eksenatid nije pokazao nikakvu značajnu razliku u usporedbi s placebom u kliničkim i kognitivnim mjerama, kortikalnom volumenu i debljini u MRI snimkama i serumu, plazmi, CSF-u i plazma neuronskim izvanstaničnim vezikulama (EV), osim smanjenja A 42 u EV (Mullins et. al., 2019). Kliničko ispitivanje liraglutida (NCT01843075) na velikoj populaciji pacijenata s AD-om trenutno je u tijeku na Imperial College London.

6.5.2.3. Antibiotici.

Nedavni dokazi ukazuju na povezanost između disbioze mikroba u crijevima i razvoja AD (Jianget sur., 2017.). Sve više dokaza o povezanosti crijevnih mikroba i mozga dovelo je do istraživanja antibiotika u liječenju AD-a.

Međutim, samo su neki antibiotici pokazali neku nadu da smanjenje neuroupale povezane s disbiozom može pružiti korisne učinke kod AD. Antibiotici poput rifampicina (Yulug i sur., 2018), minociklina (Budni i sur., 2016) i rapamicina (Wang i sur., 2014) u ADanimal modelu pokazali su smanjenje razine A u mozgu, upalnih citokina i aktivacije mikroglije.

Iako su ovi antibiotici pokazali protuupalne učinke i poboljšanje kognitivnih funkcija u životinjskim modelima AD, ali su pokazali kontroverzne rezultate kod AD (Angelucci et al., 2019).

6.5.2.4. Antidepresivi. Različite studije su pokazale da je depresija rizični čimbenik za razvoj AD-a, posebno kada se depresija primijeti unutar dvije godine od dijagnoze demencije (Ownby i sur., 2006.).

Uočeno je da je 30-50% prevalencija komorbiditeta depresije uz AD (Aboukhatwa et al., 2010.). Pretpostavljeno je nekoliko patoloških mehanizama koji su omogućili mehanički odnos između ove dvije bolesti. To uključuje depleciju neurona locus coeruleusa i središnje gornje jezgre raphe (Aboukhatwa i sur., 2010.; Zweig i sur., 1988.).

U slučaju depresije dolazi do oslobađanja velikih količina glukokortikoida koji imaju negativan učinak na hipokampus i uzrokuju razvoj simptoma demencije (Sapolsky, 2000).

Depresija i stres mogu biti odgovorni za smanjenje neurogeneze (Warner-Schmidt i Duman, 2006.). Smanjenje neurogeneze dovodi do razvoja simptoma sličnih AD-u kao što je prikupljanje i pohranjivanje informacija (Verret et al., 2007).

Nekoliko je studija pokazalo ulogu antidepresiva u neurogenezi u mozgu, posebice u dva područja dentatnog girusa hipokampusa; subgranularna zona i subventrikularna zona koje igraju vitalnu ulogu u učenju i pamćenju (Abrous et al., 2005; Pechnick et al., 2011; Dumanet et al., 2001; Malberg et al., 2000).

Antidepresivi su podijeljeni u različite klase kao što su inhibitori monoaminooksidaze, triciklički antidepresivi, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitori ponovne pohrane serotonina i norepinefrina. Različiti lijekovi iz svake klase antidepresiva pokazali su neurogenezu u različitim životinjskim modelima kroz različite mehanizme djelovanja (Kim et al., 2013.).

SSRI predstavljaju zanimljivu klasu antidepresiva u usporedbi s drugim antidepresivima zbog uključenosti serotonergičkog sustava u zadržavanje pamćenja kao i poboljšanja sposobnosti učenja. Pokazalo se da lijekovi iz skupine SSRI-a odgađaju početak AD (Mdawar i sur., 2020.).

For more information:1950477648nn@gmail.com