Mjerenje uloge i utjecaja interakcija lijekova i prenamjene u neurodegenerativnim poremećajima 9. dio

Studije su provedene kako bi se otkrila učinkovitost inhibitora fosfodiesteraze IV (roflumilast, rolipram i PF-06266047) na podtip CLN3juvenile batten koji se pokazao učinkovitim u poboljšanju kognitivnih i motoričkih sposobnosti zajedno s lizosomskim putem kod miševa koji se dijagnosticira pregledom uzorka krvi (Aldrich i sur., 2016.).

Fosfodiesteraza (PDE) je enzim u stanicama koji je uglavnom odgovoran za razgradnju cikličkog adenozin monofosfata (cAMP) i cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP). Ima važnu ulogu u mnogim biološkim procesima, uključujući stvaranje i održavanje pamćenja.

Velik broj studija pokazao je da PDE igra važnu ulogu u procesu formiranja pamćenja. Kada su ganglijske stanice stimulirane, one luče dva neurotransmitera, cAMP i cGMP, čineći veze između neurona bližima. Međutim, ova dva neurotransmitera razgrađuje PDE i postupno gube svoju učinkovitost. Stoga, ako je aktivnost PDE previsoka, ona će inhibirati stvaranje i održavanje pamćenja, što dovodi do slabljenja ili gubitka pamćenja.

Međutim, to ne znači da je PDE neprijatelj memorije. Nasuprot tome, umjerena PDE aktivnost je neophodna za zdravo pamćenje. Može pomoći u reguliranju sadržaja i trajanja djelovanja neurotransmitera, čineći veze između neurona stabilnijima i pouzdanijima. U isto vrijeme, PDE također može spriječiti prekomjernu aktivaciju neurona zbog kontinuiranog uzbuđenja.

Stoga bismo trebali biti svjesni umjerene PDE aktivnosti umjesto da je pokušavamo eliminirati. Ispravan način je regulirati aktivnost PDE-a kroz prehranu, tjelovježbu i druge promjene načina života, čime štitite i poboljšavate razinu pamćenja. Ako želite saznati više o odnosu između PDE-a i pamćenja, možete se obratiti profesionalnom liječniku ili neurologu. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola također može regulirati ravnotežu neurotransmitera, poput povećanja razine acetilkolina i faktora rasta. Te su tvari vrlo važne za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche deserticola također može poboljšati protok krvi i pospješiti opskrbu kisikom, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

Većina farmakoloških lijekova (imunomodulatori, antioksidansi, neuroprotektori, antagonisti NMDA i AMPA receptora) imaju minimalne učinke na stvarnu patofiziologiju bolesti i uglavnom su ograničeni na simptomatsko ublažavanje.

Mikofenolat mofetil pokrenut je za kliničko ispitivanje na miševima 2011. za liječenje podtipa CLN3 i pokazalo se da ima poboljšanje u motoričkim aktivnostima, ali nema učinkovit klinički ishod na modifikaciju bolesti (Augustine et al., 2018).

Teriflunomid, antagonist pirimidina imunomodulacijom smanjuje atrofiju mozga, gubitak neurona i stanjivanje retine. Prednizolon je smanjio razine autoantitijela GAD65 i poboljšao motoričke aktivnosti kod starijih pacijenata s CLN3 Battenovom bolešću, ali se nije činilo učinkovitim kod mlađih pacijenata (<13 years) (Åberg et al., 2008). 

Oksidativni stres je istaknuto obilježje Battenove bolesti gdje mutirani CLN3 smanjuje lizosomske razine arginina pokrećući različite metaboličke cikluse, što rezultira proizvodnjom reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) koje konačno oštećuju DNK.

N-acetil cistein je pokazao pozitivne rezultate kao antioksidans u smanjenju oksidativnog stresa kod ovih pacijenata. Resveratrol je imao utjecaj ovisan o dozi na apoptotičke markere, kao i na oksidativni stres kod pacijenata s Battenovom bolešću (Kauss et al., 2020.).

Drugi prenamijenjeni lijekovi koji pružaju simptomatsko olakšanje za Battenovu bolest su flupirtin, lijek protiv apoptoze, i N-(tert-butil)hidroksilamin, antioksidans koji je pokazao povećanje motoričkih i kognitivnih aktivnosti u Ppt1 mutantnih miševa (Dhar et al., 2002.). ; Sarkar i sur., 2013).

6.5.5.4. Enzimska nadomjesna terapija. Ovo je najučinkovitija strategija u liječenju poremećaja lizosomalnog skladištenja, gdje se manjkavi lizosomalenzimi zamjenjuju pročišćenim rekombinantnim enzimima primijenjenim intratekalno, intracerebroventrikularno ili intravenozno, koji se sada dostavljaju u odjeljak receptora unosom posredovanim receptorima.

CLN1, CLN2, CLN10 i CLN13 su podtipovi letvica koji su uglavnom uzrokovani nedostatkom lizosomskih enzima kao što su PPT1, TPP1, CTSD i katepsin F (Mole i Cotman, 2015.).

Rekombinantni TPP1 razvijen je za liječenje tipa CLN2 i primjenjuje se intracerebroventrikularno u dozi od 300 mg. Rezultati su pokazali da je u 78% bolesnika progresija bolesti znatno sporija, a neki se pacijenti prate kako bi se proučili dugoročni učinci ove terapije u pogledu sigurnosti i učinkovitosti (Schulz i sur., 2018.).

Osnovni klinički rezultati (uključujući i Hamburšku CLN2 ljestvicu (NCL-2 ljestvice ocjenjivanja) i Weill Cornell CNS ljestvicu, koja kvantificira gubitak govora, napadaje, vidne i motoričke sposobnosti), vitalni znakovi, nalazi elektrokardiografije, EEG-a i MRI-a zabilježeni su prije kirurška implantacija kanile i spremnika u lateralnu klijetku desne hemisfere.

Uzorci krvi i likvora se prikupljaju i prate na imunogenost, biofarmaceutske karakteristike i kinetički profil.

7. Zaključak

Neurodegeneracija je progresivan, složen i multifaktorijalan etiološki proces povezan sa značajnim morbiditetom i mortalitetom diljem svijeta. U trenutnom scenariju, Alzheimerova i Parkinsonova bolest su najčešći oblici ND koji pogađaju globalnu populaciju.

Početak takvog ND-a je nestalan i teško ga je predvidjeti budući da se temelji na kumulativnom učinku više čimbenika poput genetike, okoliša, prehrane, dobi itd. Kao rezultat toga, dijagnoza takve ND je odgođena i potvrđena tek nakon razvoja kliničkih simptoma.

Trenutna dokumentirana literatura u području ND pruža konkretne dokaze u prilog uključenosti višestrukih patofizioloških mehanizama u neurodegeneraciju.

Međutim, može se pretpostaviti da je tijekom početne faze progresije bolesti samo jedan patofiziološki mehanizam dominantan nad drugim i stoga bi rana dijagnoza i rana terapijska intervencija mogle produljiti napredovanje neurodegeneracije. Sadašnji terapijski režim sastoji se od različitih monociljanih liganda koji se primjenjuju ili sami ili u kombinaciji s drugima.

Takva mono-ciljana terapija lijekovima, kada se započne tijekom ranih faza, može modificirati ishod bolesti, ali to ne uspijeva u kasnijim fazama bolesti. Kao rezultat toga, došlo je do povećanog fokusa na multi-ciljane ligande lijekova koji su više nego sposobni ciljati više patoloških mehanizama u isto vrijeme.

Takvi bi lijekovi djelovanjem na višestruke mete mogli učinkovito odgoditi napredovanje bolesti nego jednociljani agens koji se koristi sam. Uz to, MTDL-ovi pokazuju bolju suradljivost pacijenata i mogu prevladati problem otpornosti na lijekove s kojim se suočava tradicionalni režim liječenja lijekovima.

Promjena namjene lijekova predstavlja novo polje za borbu protiv spomenutih ND-ova kako bi se pružile mogućnosti za modificiranje bolesti.

Takvi noviji terapijski režimi trenutno nude više opcija lijekova kao i pristupačne terapije. Prethodno navedena polja imaju svjetliju budućnost i također pružaju mogućnosti za šire istraživanje ovih polja kako bi se postigao klinički uspjeh u liječenju ND-a.

Izjava o autorskom doprinosu

Dharmendra Kumar Khatri: Konceptualizacija, pisanje – pregled i uređivanje, pregled i uređivanje, nadzor. Amey Kadbhane: Pisanje – pregled i uređivanje. Monica Patel: Pisanje – pregled i uređivanje. ShwetaNene: Pisanje – pregled i uređivanje.

Srividya Atmakuri: Pisanje – pregled i uređivanje. Saurabh Srivastava: Pisanje – pregled i uređivanje, pregled i uređivanje, nadzor, vizualizacija. Shashi Bala Singh: Nadzor, vizualizacija.

Izjava o konkurentskom interesu

Autori izjavljuju da nemaju poznatih financijskih interesa ili osobnih odnosa koji bi mogli utjecati na rad o kojem se izvještava u ovom radu.

Reference

1.Abdel Moneim, AE, 2015. Neuroprotektivni učinak berberina kod neurotoksičnosti izazvane živom u štakora. Metab. Brain Dis. 30 (4), 935-942.

2.Aberg, .., et al., 2008. Intermitentni prednizolon i autoantitijela na GAD65 u juvenilnoj neuronskoj ceroidnoj lipofuscinozi. Neurologija 70 (14),1218-1220.

3.Aboukhatwa, M., Dosanjh,L., Luo, Y., 2010. Antidepresivi su racionalna komplementarna terapija za liječenje Alzheimerove bolesti. Mol., Neurodegener.5 (1), 1 17.

4.Abrous, DN, Koehl, M., Le Moal, M., 2005. Neurogeneza odraslih: od prekursora do mreže i fiziologije. Physiol. Rev.85 (2), 523-569.

5.Aguiar, S., van der Gaag, B., Cortese, FAB, 2017. RNAi mehanizmi u terapiji Huntingtonove bolesti: siRNA nasuprot shRNA. Prijevod, Neurodegener.6 (1), 1-10.

6.Albertini, C., et al, 2020. Od kombinacija do višeciljano usmjerenih liganda: akontinuum u polifarmakologiji Alzheimerove bolesti. Med. Res. vlč.

7.Alcina, A., et al., 2012. Varijanta rizika od multiple skleroze HLA-DRB1*1501 povezana je s visokom ekspresijom gena DRBl u različitim ljudskim populacijama. PLoS One 7 (1), e29819.

8. Aldrich, A., Kielian, T., 2011. Fibroza središnjeg živčanog sustava povezana je s fibrocitima. poput infltrata.Am.J. Pathol.179 (6),2952-2962.

For more information:1950477648nn@gmail.com