Francisella i antitijela 2. dio

4.2. Pokretanje imunološkog odgovora

Ako je ključ za vezanje komponenti komplementa na površinu F. tularensis doista posljedica prethodne interakcije između bakterije i antitijela, tada antitijela već utječu ili kontroliraju primarnu interakciju bakterije sa stanicom domaćina. Ako se uzmu u obzir samo stvarne primarne interakcije domaćin-patogen, tada će izotipovi prirodnih protutijela kontrolirati prirodu infekcije.

Veza između bakterija i imuniteta vrlo je bliska. Dok bakterije često smatramo zastrašujućim patogenima, nisu sve bakterije loše. S druge strane, neke bakterije su dobre i pomažu nam u održavanju dobrog imunološkog zdravlja.

Prvo, bakterije igraju ključnu ulogu u našim crijevima. U našim crijevima postoji veliki broj bakterija. S jedne strane, mogu nam pomoći u probavi hrane, as druge strane mogu ojačati naš imunitet. Te bakterije stupaju u interakciju s našim imunološkim sustavom kako bi nam pomogle pronaći i uništiti patogene kako bismo ostali zdravi.

Drugo, neke bakterije imaju antibiotska svojstva koja nam pomažu u borbi protiv nekih bolesti. Na primjer, određene bakterije mliječne kiseline mogu nam pomoći u zaštiti od prehlade, gripe i drugih bolesti. Ove bakterije će proizvoditi antibakterijske tvari, koje mogu spriječiti rast loših bakterija, kako bi održale naše zdravlje.

Stoga ne možemo sve bakterije jednostavno smatrati nepovoljnim. Trebali bismo biti zahvalni za te za nas dobre bakterije. Moramo poticati rast ovih korisnih bakterija zdravom prehranom i načinom života kako bismo ojačali svoj imunitet.

Zaključno, odnos između bakterija i imuniteta vrlo je važan. Razumijevanje korisnih bakterija i kako potaknuti njihov rast ključno je za naše zdravlje. Aktivno prihvatimo bakterije, razvijajmo odnos s njima i održavajmo dobro imunološko zdravlje. Dakle, s ove točke gledišta, moramo poboljšati svoj imunitet kako bismo se oduprli virusima. Cistanche može značajno poboljšati naš imunitet jer polisaharidi u Cistancheu mogu regulirati imunološki odgovor ljudskog imunološkog sustava i poboljšati imunitet imunoloških stanica. Sposobnost stresa, pojačava baktericidni učinak imunoloških stanica.

Kliknite zdravstvene prednosti cistanche

Ovo se mišljenje odnosi na raspodjelu receptora komplementa (CR) i Fc receptora tipova stanica sisavaca. Dok makrofagi i monociti izražavaju komplementarne CR1, CR3 i CR4 receptore na svojim površinama, folikularne dendritične stanice izražavaju CR1, CR2 i CR3 receptore, a B stanice izražavaju samo CR1 i CR2 receptore [108]. Slično, tipovi Fc-receptora (FcR) za IgG i za druge zamijenjene izotipove Ig dominantno su izraženi na fagocitnim stanicama, uključujući neutrofile i eozinofilne granulocite, ali FcµR koji veže IgM se selektivno izražava samo na T i B limfocitima i prirodnim ubojicama (NK) stanicama kod ljudi i isključivo na B stanicama kod miševa [109,110]. FcµR signalizacija je kritična ne samo za preživljavanje i aktivaciju B-stanica, homeostazu IgM i regulaciju humoralnog imunološkog odgovora, već i za rješavanje infekcija [109,111-113].

Prirodna protutijela izotipa IgM kritične su komponente tijekom primarne interakcije Franciselle s ljudskim neutrofilima i makrofazima. Prirodni IgM veže se na površinske kapsularne polisaharide i polisaharide O antigena F. tularensis i aktivira klasičnu kaskadu komplementa putem C1q. Nakon toga slijedi C3-opsonizacija bakterije. Francisella opsonizirana fragmentima komplementa C3 konačno je fagocitirana ljudskim neutrofilima putem CR1 i CR3 koji djeluju usklađeno i makrofagima izvedenim iz ljudskih monocita putem CR3 i CR4 [114,115].

Receptor površinskog antigena IgM i CR1/2 B stanica potrebni su za internalizaciju Franciselle unutar B stanica [20]. Stoga, prirodna IgM antitijela koja opsoniziraju Francisella površinske komponente pokreću klasičnu kaskadu komplementa putem C1q i promiču internalizaciju Franciselle kroz različite receptore komplementa na način specifičan za fagocite. Internalizacija Franciselle u fagocitnu stanicu preduvjet je za diseminaciju i napredovanje infekcije s jedne strane i prezentaciju antigena T limfocitima s druge strane.

Važnost potpuno funkcionalnih B1a stanica koje proizvode prirodna IgM protutijela dokazana je uporabom µMT−/− miševa, kojima nedostaje µ lanac u razvoju B stanica [116]. µMT−/− miševi, bez zrelih B stanica, pokazuju povećanu osjetljivost na primarnu infekciju LVS-om, kao i smanjenu otpornost na sekundarnu infekciju i veću osjetljivost na infekciju virulentnim F. tularensis sojem SchuS4, nego miševi divljeg tipa [ 117,118].

Prema tome, protutijela IgM, kao prvi izotip protutijela koji se pojavio tijekom evolucije, kao i tijekom ontogeneze, te prvi izotip koji reagira na antigensku stimulaciju, mogu biti vodeći u imunološkom odgovoru. Pokazalo se, korištenjem mišjeg modela i klasičnog modela imunogena, da vezanje komplementa na IgM protutijelo specifično za imunogen pojačava humoralne, ali ne i T-stanice ovisne stanične odgovore [119]. IgM, sličan IgG3, budući da su oba dominantna prirodna izotipa protutijela, regulira odgovor protutijela preko komplementa i komplementnih receptora 1 i 2 (CR1/2) izraženih na B stanicama i folikularnim dendritskim stanicama [120].

Kao što je prethodno predstavljeno, Francisella stupa u izravnu interakciju s peritonealnim mišjim B stanicama [18-20,121] i, već 12 sati nakon infekcije, i miševi bez klica i miševi bez specifičnih patogena inficirani s F. tularensis proizvode klonove protutijela izazvane infekcijom koji reagiraju s proteinima F. tularensis i imaju karakter prirodnih antitijela. Prema literaturnim podacima njihov funkcionalni profil okarakterizirali smo kao induktore obnove homeostaze (Tablica 1). Također predlažemo da se filogenetski stabilizirani obrambeni mehanizam koji koristi specifičnosti antitijela izazvanih ranom infekcijom može aktivirati ne samo za uklanjanje patogena, već i za uklanjanje krhotina i molekularnih ostataka samostanica oštećenih infekcijom [98].

4.3. Adaptivni imunološki odgovor: Funkcije protutijela

Funkcije antitijela u okviru imunoloških mehanizama određene su strukturom molekule antitijela i staničnim receptorima za antitijela, koji osiguravaju prijenos signala i stanični odgovor. Molekule protutijela posjeduju dvije funkcionalne domene. Fragment koji veže antigen (Fab) daje specifičnost antigena. Fc fragment (fragment koji se kristalizira), općenito poznat i kao konstantni fragment, pokreće druge funkcije antitijela. Varijante Fc fragmenata, izotipovi IgM, IgD, IgG, IgA i IgE, imaju jedinstvene strukturne značajke koje utječu na funkciju antitijela.

Štoviše, izotip IgG ima četiri podrazreda (IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4), a izotip IgA ima dva podrazreda (IgA1 i IgA2) [122]. Specifične efektorske funkcije pokreću se vezanjem molekule protutijela na odgovarajući receptor na određenom tipu stanice, na koji se veže Fc domena protutijela [123,124]. Ovi senzori uključuju i klasične FcR i neklasične lektinske receptore tipa C (CLR), koji se različito izražavaju na podskupovima imunoloških stanica. Ciljanje funkcije protutijela dalje je specificirano posttranslacijskom modifikacijom FcRs [125].

Takva složena molekularna osnova ekspresije funkcije protutijela omogućuje odgovor na bezbrojne molekularne i stanične mete koje bi mogle ugroziti integritet organizma kralježnjaka. Ako prihvatimo jednostavnu klasifikaciju funkcija protutijela, onda su protutijela sposobna neutralizirati ulazak patogena u stanicu i njegovu replikaciju, neutralizirati čimbenike virulencije mikroba, osigurati unos antigena, inducirati aktivaciju komplementa posredovanu protutijelima ili staničnu citotoksičnost ovisnu o protutijelima i ostvariti protutijelo- ovisna stanična fagocitoza, kao i degranulacija granulocita posredovana protutijelima i otpuštanje vazoaktivnih medijatora, kemoatraktanata i citokina. Tamna strana njihovih učinaka može uključivati ​​pojačanje bolesti ovisno o antitijelima mijenjanjem ciljanja imunoloških obrambenih mehanizama [126].

Zajedno, podaci dobiveni iz različitih modela infekcije F. tularensis sugeriraju da antitijela protiv strukturnih komponenti F. tularensis sudjeluju tijekom urođene i adaptivne faze imunološkog odgovora. Funkcije protutijela izotipa IgM koje proizvode B1a stanice dominiraju tijekom urođenog imunološkog odgovora [96,127], dok se čini da su funkcije drugih izotipova potrebne tijekom adaptivne faze imunološkog odgovora protiv F. tularensis.

Rezultati studije Furuya et al. pokazalo je da su IgA−/− miševi osjetljiviji od IgA plus/plus miševa na intranazalnu infekciju LVS bakterijom F. tularensis koja je započela u drugom tjednu nakon infekcije, unatoč razvoju viših razina anti-LVS ukupnih, IgG i IgM izotipskih protutijela u bronhoalveolarnom ispiranju [128].

Nadalje, usporedba cijepljenja različitim putovima (intradermalno naspram intranazalnog) sugerira uključenost protutijela izotipa IgA u zaštitnu učinkovitost protiv letalnog učinka infekcije F. tularensis [129,130].

Čini se da zaštitna učinkovitost izotipa IgA protutijela uključuje složeni događaj koji uključuje, između ostalog, stanične IFN-odgovore [128]. Eksperimenti s lipopolisaharidom F. tularensis dodatno su pokazali ulogu IgA u promjeni klase IgG nakon cijepljenja lipopolisaharidom. Ovaj modulacijski učinak, pokazan na IgA−/− miševima, može se prevladati imunizacijom cijelim bakterijama [131].

Izotip IgG antitijela dominira tijekom adaptivnog odgovora na prirodnu infekciju F. tularensis (tj. od drugog tjedna nakon infekcije) kod ljudi. Takav zaključak podupiru brojne studije, o kojima se zajedno raspravlja u pregledu Maurina i sur. [63]. Među podrazredima IgG prevladava podrazred IgG2 koji je dijagnosticiran u 92,9 posto bolesnika sa serološki potvrđenom tularemijom.

Razina IgG2 u serumu prevladavala je nad onima IgG1 i IgG3, a razina IgG4 bila je ispod razine detekcije [66]. Učinci IgG protutijela tijekom adaptivne faze imuniteta proizvode se uglavnom preko receptora za njihove Fc fragmente. Prepoznavanje FcR-ciljanog imunogena ima značajan utjecaj na ekspresiju imunoloških obrambenih mehanizama. Ciljanje inaktiviranog soja F. tularensis živog cjepiva pomoću mišjeg IgG2a anti-F. tularensis LPS mAb na FcRs na mjestima sluznice (putem intranazalne imunizacije) pojačava imunogen-specifičnu proizvodnju IgA i daje zaštitu od naknadne infekcije na način ovisan o IgA. Štoviše, poboljšava zaštitu od visoko virulentnog SchuS4 soja F. tularensis.

Dva tipa FcR-a, posebno FcgammaR i neonatalni FcR, ključni su za ovu zaštitu [132]. Učinak sličan indukciji zaštitnog odgovora kao što je korištenje opsoniziranog inaktiviranog F. tularensis pokazao se nakon neovisne intranazalne primjene IgG2a anti-F. tularensis mAb i inaktivirani živi soj cjepiva F. tularensis [133]. Ovaj dizajn studije također je pokazao povećanje zaštite od naknadnih izazova F. tularensis koji je ovisan o FcR i zahtijeva fizičku vezu između monoklonskog antitijela i inaktiviranog imunogena F. tularensis [133].

Ako je uloga anti-F. tularensis tijekom mišje urođene faze imunološkog odgovora uglavnom ovise o aktivaciji komplementa, tada takva ovisnost nije dokazana korištenjem seruma dobivenih tijekom adaptivne faze imunološkog odgovora ili korištenjem rekonvalescentnih seruma. U ovom slučaju, zaštitni učinak anti-Francisella protutijela je neovisan o aktivaciji komplementa, ali je dokazana ovisnost o Fc receptorima i fagocitozi [134].

Studije o kombinaciji inaktiviranog imunogena F. tularensis i imunoloških seruma ili anti-F. tularensis mAb otkrilo je modulatorne učinke na adaptivne imunološke mehanizme, počevši od bolje zaštite od naknadnog izazivanja F. tularensis, također uz pojačano vezanje i internalizaciju inaktiviranog F. tularensis stanicama koje prezentiraju antigen kroz uključivanje različitih tipova FcR, pojačanih dendritičnih sazrijevanje stanica, produljeno razdoblje kroz koje stanice koje predstavljaju Ag stimuliraju T stanice i modulirana kinetika transporta inaktiviranog imunogena F. tularensis od periferije do limfoidnog tkiva [132-134].

Antibakterijska antitijela ovisna stanično posredovana citotoksičnost (ADCC) složen je imunološki mehanizam koji može ograničiti proliferaciju mikrobnih patogena unutar zaraženog organizma. Smanjenje mikrobne proliferacije postiže se ograničavanjem mikrobne proliferacije unutar stanica [135] ili izravno ubijanjem slobodnih bakterija [136]. Za razliku od komplementa, koji također lizira mete, ali ne zahtijeva nijednu drugu stanicu, ADCC zahtijeva efektorsku stanicu koja dominantno stupa u interakciju s IgG protutijelima vezanima za površinu ciljnih stanica. U tom smislu, ADCC, koji koristi antitijelo kao kritičnu komponentu, neovisan je o sustavu komplementa. Tipična efektorska stanica u ADCC je NK stanica koja eksprimira Fc receptor. Ipak, drugi tipovi stanica kao što su makrofagi, neutrofili ili eozinofili [137], kao i drugi izotipovi protutijela, također mogu posredovati u antibakterijskom ADCC [138].

NK stanice koje imaju odgovarajuće Fc receptore će se vezati na odgovarajuća antitijela i otpuštat će proteine, kao što su perforin i granzimi, koji uzrokuju lizu zaražene stanice. Jedan od Francisella modela, F. novicida ∆fopC, omogućio je dokumentiranje perforinom posredovane inhibicije replikacije LVS F. tularensis u makrofagima dok je identificirao NK stanice kao kritičnu vrstu stanice koja proizvodi perforine [139]. Ovo je jedan od primjera gdje anti-F. tularensis protutijela ograničavaju proliferaciju bakterija unutar tijela putem ADCC mehanizma. Naši neobjavljeni podaci iz 1980-ih sugeriraju postojanje ADCC-posredovanog ograničenja proliferacije F. tularensis u makrofagima. Neadherentne stanice slezene izolirane iz cijepljenih miševa 21 dan nakon cijepljenja ograničile su broj F. tularensis u kulturama in vivo zaraženih peritonealnih makrofaga naivnih miševa, ali samo kada su kulturama dodani serumi cijepljenih miševa.

4.4. Zaštitna vrijednost Anti-F. tularensis Antitijela

U ranim studijama doprinos antitijela zaštiti domaćina od F. tularensis činio se donekle dvosmislenim. Pokazalo se da pasivno prenesena antitijela daju zaštitu protiv F. tularensis subsp. holarctic, uključujući sojeve LVS, ali ne protiv F. tularensis subsp. tularensis sojevi. Ovo je uglavnom dokumentirano u SCHU S4 modelu infekcije. Trenutno, međutim, ostaje kontroverza o doprinosu B stanica na molekularnoj razini zaštitnom imunitetu protiv infekcija F. tularensis.

U obzir dolazi i proizvodnja citokina koji utječu na funkcionalni profil imunokompetentnih stanica i proizvodnja molekula protutijela sposobnih za modulaciju efektorskih mehanizama imuniteta. Nedavno je postalo jasno da su specifična protutijela protiv F. tularensis koja se koriste za pasivnu imunizaciju u određenoj mjeri sposobna zaštititi od smrtonosne infekcije F. tularensis. Rane studije koje su koristile imunološke serume već su pokazale neospornu zaštitnu učinkovitost humoralnih komponenti seruma [140-142]. Kasnije su studije pokazale da prirodna infekcija i cijepljenje izazvana dugotrajna humoralna i stanično posredovana zaštitna imunost; međutim, humoralni imunitet pružio je zaštitu samo protiv sojeva sa smanjenom virulencijom [143,144].

Iz tog razloga, interes se okrenuo proučavanju mehanizama imunosti posredovanih stanicama. Na prijelazu tisućljeća nekoliko je publikacija ponovno potaknulo zanimanje za daljnje proučavanje humoralne imunosti kod tularemije [145-148]. Različiti modeli eksperimentalne tularemije doveli su do osnovnih spoznaja o zaštitnoj vrijednosti anti-F. tularensis protutijela. Pasivni prijenos imuniteta pomoću specifičnih protutijela protiv F. tularensis pružio je izravne dokaze da će, zbog prisutnosti protutijela specifičnih za patogene, to koristiti domaćinu tijekom infekcije uzrokovane intracelularnim patogenima [149].

Međutim, u BALB/c miševa nije postignuta nikakva zaštita protiv plućne infekcije F. tularensis prijenosom seruma iz F. tularensis subsp. holarktičke životinje imune na LVS [150]. Pasivni prijenos imunoloških seruma također je u određenoj mjeri zaštitio imunokompromitirane miševe. Miševi ozračeni subletalnim gama zračenjem (3Gy) bili su zaštićeni od niskih smrtonosnih doza F. tularensis LVS, kao i od izvornog sovjetskog soja cjepiva 15, koji je virulentniji za miševe od soja LVS [151]. Zaštitni učinak anti-Francisella protutijela ovisi o proizvodnji IFN-gama i o opsonofagocitozi posredovanoj Fc R i neovisan je o aktivaciji komplementa. To bi moglo sugerirati dominantnu ulogu ADCC-a u zaštitnoj učinkovitosti protiv infekcije bakterijom F. tularensis [134].

4.5. Sekundarni imunološki odgovor: B stanice i protutijela

Pasivna zaštita subletalno ozračenih miševa od primarne infekcije F. tularensis LVS također je zaštitila one miševe koji su preživjeli primarnu infekciju LVS od daljnjih sekundarnih izazova s ​​visoko virulentnim sojem F. tularensis subsp. tularensis SchuS4. U međuvremenu je preživjelo znatno manje miševa koji su bili cijepljeni samo LVS-om bez početnog pasivnog prijenosa imuniteta [151,152]. Prema tome, čini se da početno sudjelovanje humoralnog imunološkog odgovora na infekciju bakterijom F. tularensis igra značajnu ulogu u učinkovitom zaštitnom sekundarnom odgovoru. Parenteralne intradermalne i intraperitonealne infekcije bakterijom F. novicida divljeg tipa miševa ili miševa s nokautom B-stanica nisu značajno utjecale na preživljavanje nakon naknadnog smrtonosnog izlaganja bakterijom F. novicida, pokazujući tako da B stanice, ako ne i antitijela u serumu, igraju glavnu ulogu u kontroli F. .novicida infekcije u miševa [153]. Studije su pokazale da se u konstruiranju cjepiva protiv tularemije mora staviti naglasak i na poticanje humoralnog imuniteta koji sudjeluje u zaštitnom imunološkom odgovoru. To dokazuje studija s kombiniranim cjepivom koje sadrži sastojke koji induciraju i humoralne i stanične grane imuniteta i štite od inače smrtonosnih intranazalnih i intradermalnih izazova s ​​divljim tipom F. tularensis sojeva Schu S4 /tip A/ i FSC 108 /tip B / [154].

5. Zaključci

Eksperimentalni podaci predstavljeni u gore citiranim studijama jasno dokumentiraju da antitijela moraju biti sastavni dio induciranog imuniteta ako on želi biti istinski zaštitni. Zaštita od infekcije F. tularensis zahtijeva nekoliko diskretnih događaja. Rana proizvodnja anti-F. tularensis [98], koje bi se moglo okarakterizirati kao pojačivač opsonofagocitoze patogena, jedan je od ključnih događaja u indukciji stečenog imuniteta protiv bakterijskih patogena. Drugi je urođeno imunološko prepoznavanje i aktivacija prezentacije antigena. Kao stanice koje predstavljaju antigen, dendritične stanice, makrofagi i B stanice opremljene su receptorima za prepoznavanje molekularnih uzoraka povezanih s patogenom koji posreduju u prepoznavanju urođenog imuniteta [4]. Druga karika u funkcionalnom lancu događaja koji osigurava zaštitni imunitet je aktivacija efektorskih stanica koje eliminiraju bakterije iz stanica i tkiva zaraženog domaćina. Posljednji poželjni zaštitni događaj je uspostavljanje imunološke memorije. Dostupni podaci pokazuju da protutijela mogu inicirati, regulirati ili izravno posredovati u tim događajima.

Postoji nekoliko pristupa iskorištavanju sposobnosti protutijela za stvaranje učinkovitih i sigurnih načina zaštite od visoko virulentnih sojeva F. tularensis. Najjednostavniji od njih je kombinacija pasivne i aktivne imunizacije, koja ne samo da eliminira nuspojave cijepljenja živim sojevima, već također pruža veću zaštitu od naknadnih virulentnih izazova. Drugi se sastoji od generacije patogen-specifičnih klonova IgM protutijela koje proizvode B1a B stanice, za koje se pokazalo da induciraju zaštitu uz pretpostavku međusobne interakcije staničnih i humoralnih imunoloških mehanizama [155], ili u pripremi klonova protutijela na temelju poznavanje epitopa koji aktiviraju B-stanice na proteinima F. tularensis [156].

Drugi sofisticiraniji pristup je konstruirati kombinirani bakterijski protein ili cijelu bakteriju s usmjeravanjem (homing) komponentama eukariotskih molekula, kao što su Fc fragmenti protutijela ili C3 komponenta komplementa, kako bi se osigurala usmjerena opsonofagocitoza tularemičnih antigena ili cijelih mikroba i pokrenula učinkovit zaštitni odgovor (vidi, na primjer, Holland-Tummillo et al. [157].

Ipak, treba još jednom ponoviti da o učinkovitoj imunoprofilaksi tularemije još uvijek imamo znatne praznine u našem znanju o djelotvornim imunološkim mehanizmima, njihovoj suradnji i preciznom tajmingu tijekom urođenih i adaptivnih faza imunološkog odgovora, te bakterijskih molekularnih mehanizama koji ometaju s induciranim imunološkim odgovorima. Stoga, unatoč nekoliko vrlo sofisticiranih studija o međusobnim interakcijama domaćina i patogena na staničnoj i molekularnoj razini, može biti korisno provesti daljnja ciljana istraživanja u vezi s pojedinačnim mehanizmima imuniteta koji omogućuju eliminaciju mikroba, uključujući ulogu B stanica i njihovih proizvoda.

Doprinosi autora:

Pisanje—priprema izvornog nacrta, KK i AM Oba su autora podjednako pridonijela radu. Oba su autora pročitala i složila se s objavljenom verzijom rukopisa.

Financiranje:

Ovaj je rad financiralo Ministarstvo unutarnjih poslova Češke Republike, grant broj VJ01030003.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju:

Za ovu se publikaciju odustaje od etičkog pregleda i odobrenja jer se radi o sažetom preglednom članku.

Izjava o informiranom pristanku:

Nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka:

Nije primjenjivo.

Sukob interesa:

Autori izjavljuju da nema sukoba interesa. Financijeri nisu imali nikakvu ulogu u dizajnu studije; u prikupljanju, analizi ili interpretaciji podataka; u pisanju rukopisa ili u odluci o objavi rezultata.

Reference

1. Elkins, KL; Cowley, SC; Bosio, CM Urođeni i adaptivni imunitet na Francisellu. Ann. NY Acad. Sci. 2007., 1105, 284–324. [CrossRef] [PubMed]

2. Meunier, E.; Novčanik, P.; Dreier, RF; Costanzo, S.; Anton, L.; Rühl, S.; Dussurgy, S.; Dick, M.; Kistner, A.; Rigard, M.; et al. Proteini koji vežu gvanilat potiču aktivaciju inflamasoma AIM2 tijekom infekcije s Francisella novicida. Nat. Immunol. 2015, 16, 476–484. [CrossRef]

3. Novčanik, P.; Lagrange, B.; Henry, T. Francisella Inflammasomes: Integrirani odgovori na citosolnu skrivenu bakteriju. Curr. Vrh. Microbiol. Immunol. 2016, 397, 229–256.

4. Krocova, Z.; Macela, A.; Kubelkova, K. Urođeno imunološko prepoznavanje: Implikacije za interakciju Francisella tularensis s imunološkim sustavom domaćina. Ispred. Cell Infect. Microbiol. 2017, 7, 446. [CrossRef]

5. Lagrange, B.; Benaoudia, S.; Novčanik, P.; Magnotti, F.; Provost, A.; Michal, F.; Martin, A.; Di Lorenzo, F.; Py, B.; Molinaro, A.; et al. Ljudska kaspaza-4 otkriva tetraacilirani LPS i citosolnu Franciselu i funkcionira drugačije od mišje kaspaze-11. Nat. Komun. 2018, 9, 242. [CrossRef]

7. Kubelkova, K.; Macela, A. Urođeno imunološko prepoznavanje: Problem složeniji od očekivanog [Internet]. Ispred. Cell Infect. Microbiol. 2019, 9, 241. [CrossRef]

7. Kinkead, LC; Allen, L.-AH Višestruki učinci Francisella tularensis na funkciju ljudskih neutrofila i životni vijek. Immunol. Rev. 2016, 273, 266–281. [CrossRef]

8. Kinkead, LC; Fayram, DC; Allen, LH Francisella novicida inhibira spontanu apoptozu i produljuje životni vijek ljudskih neutrofila. J. Leukoc. Biol. 2017, 102, 815–828. [CrossRef]

10. Pulavendran, S.; Prasanthi, M.; Ramachandran, A.; Grant, R.; Snider, TA; Chow, VTK; Malayer, JR; Teluguakula, N. Proizvodnja izvanstaničnih zamki neutrofila pridonosi patogenezi Francisella tularemije. Ispred. Immunol. 2020, 11, 679. [CrossRef]

10. Fink, A.; Hassan, MA; Okan, NA; Sheffer, M.; Camejo, A.; Saeij, JP; Kasper, DL Rane interakcije mišjih makrofaga s Francisella tularensis preslikavaju na mišji kromosom 19. mBio 2016, 7, e02243. [CrossRef]

11. Steiner, DJ; Furuya, Y.; Jordan, MB; Metzger, DW Zaštitna uloga makrofaga u respiratornoj infekciji Francisella tularensis. Zaraziti. Imun. 2017, 85, e00064-17. [CrossRef]

12. Steiner, DJ; Furuya, Y.; Metzger, DW Štetan utjecaj alveolarnih makrofaga na zaštitni humoralni imunitet tijekom plućne infekcije Francisella tularensis SchuS4. Zaraziti. Imun. 2018, 86, e00787-17. [CrossRef]

13. Bradford, MK; Elkins, KI Imunološki limfociti zaustavljaju replikaciju Francisella tularensis LVS unutar citoplazme zaraženih makrofaga. Sci. Rep. 2020, 10, 12023. [CrossRef]

15. Fabrik, I.; Härtlova, A.; Rehulka, P.; Stulik, J. Služenje novim gospodarima - Dendritičke stanice kao domaćini za skrivene intracelularne bakterije. Ćelija. Microbiol. 2013, 15, 1473–1483. [CrossRef] [PubMed]

15. Fabrik, I.; Link, M.; Putzova, D.; Plzakova, L.; Lubovska, Z.; Philimonenko, V.; Pavkova, I.; Rehulka, P.; Krocova, Z.; Hozak, P.; et al. Rana signalizacija dendritičnih stanica inducirana virulentnim sojem Francisella tularensis događa se u fazama i uključuje aktivaciju kinaza reguliranih izvanstaničnim signalom (ERK) i p38 u kasnijoj fazi. Mol. Ćelija. Proteom. MCP 2018, 17, 81–94. [CrossRef] [PubMed]

16. Nelson, NLJ; Zajd, CM; Lennartz, MR; Gosselin, EJ Fc receptori i toll-like receptor 9 u sinergiji pokreću sazrijevanje dendritičnih stanica izazvano imunološkim kompleksom. Ćelija. Immunol. 2019, 345, 103962. [CrossRef]

17. De Pascalis, R.; Rossi, AP; Mittereder, L.; Takeda, K.; Akue, A.; Kurtz, SL; Elkins, KL Proizvodnja IFN-a dendritičnih stanica slezene tijekom urođenog imunološkog odgovora protiv Francisella tularensis LVS ovisi o MyD88, ali ne i o TLR2, TLR4 ili TLR9. PLoS ONE 2020, 15, e0237034. [CrossRef] [PubMed]

19. Krocova, Z.; Härtlova, A.; Sučkova, D.; Živna, L.; Kroca, M.; Rudolf, E.; Marcela, A.; Stulik, J. Interakcija B stanica s intracelularnim patogenom Francisella tularensis. Microb. Pathog. 2008, 45, 79–85. [CrossRef] [PubMed]

20. Plzakova, L.; Kubelkova, K.; Krocova, Z.; Zarybnicka, L.; Šinkorova, Z.; Macela, A. Podskupovi B stanica se aktiviraju i proizvode citokine tijekom ranih faza infekcije LVS-om Francisella tularensis. Microb. Pathog. 2014, 75, 49–58. [CrossRef] [PubMed]

20. Plzakova, L.; Krocova, Z.; Kubelkova, K.; Macela, A. Ulazak Francisella tularensis u mišje B stanice: Uloga B staničnih receptora i receptora komplementa. PLoS ONE 2015, 10, e0132571. [CrossRef]

21. García-Gil, A.; Lopez-Bailon, LU; Ortiz-Navarrete, V. Izvan antitijela: B stanice kao meta bakterijske infekcije. J. Leukoc. Biol. 2019, 105, 905–913. [CrossRef]

22. Kelava., I.; Marečić, V.; Fucak, P.; Ivek, E.; Kolarić, D.; Ožanić, M.; Mihelčić, M.; Šantić, M. Optimizacija vanjskih čimbenika za rast vrste Francisella novicida unutar Dictyostelium discoideum. BioMed Res. Int. 2020, 2020, 6826983. [CrossRef]

23. Zellner, B.; Huntley, JF Krpelji i tularemija: Znamo li ono što ne znamo? Ispred. Ćelija. Zaraziti. Microbiol. 2019, 9, 146. [CrossRef]

25. Abdellahoum, Z.; Maurin, M.; Bitam, I. Tularemija kao bolest koju prenose komarci. Microorganisms 2020, 9, 26. [CrossRef]

25. Lewisch, E.; Menanteau-Ledouble, S.; Tichy, A.; El-Matbouli, M. Osjetljivost običnog šarana i sunčanice na soj Francisella noatunensis subsp. orientalis u izazovnom eksperimentu. Dis. Aquat. Orgulje. 2016, 121, 161–166. [CrossRef] [PubMed]

26. Mörner, T. Ekologija tularemije. Rev. Sci. tehn. Int. Isključeno. Epizoot. 1992., 11, 1123–1130. [CrossRef]

27. Hopla, CE Ekologija tularemije. Adv. Veterinar. Sci. Comp. Med. 1974, 18, 25–53. [PubMed]

29. Mörner, T.; Mattsson, R. Eksperimentalna infekcija pet vrsta grabljivica i kukuljastih vrana s Francisella tularensis biovar palaearctica. J. Wildl. Dis. 1988, 24, 15–21. [CrossRef]

29. McKeever, S.; Schubert, JH; Moody, dr. med.; Gorman, GW; Chapman, JF Prirodna pojava tularemije u tobolčara, mesoždera, lagomorfa i velikih glodavaca u jugozapadnoj Georgiji i sjeverozapadnoj Floridi. J. Zaraziti. Dis. 1958, 103, 120–126. [CrossRef]

30. Mätz-Rensing, K.; Floto, A.; Schrod, A.; Becker, T.; Finke, EJ; Seibold, E.; Splettstoesser, WD; Kaup, FJ Epizootija tularemije u skupini cynomolgus majmuna (Macaca fascicularis) smještenoj na otvorenom. Veterinar. Pathol. 2007., 44, 327–334.

For more information:1950477648nn@gmail.com