Pregled imunoterapije Inosin Pranobex za cervikalne HPV-pozitivne pacijentice

Sažetak:

Svrha ovog pregleda bila je ispitati i sažeti podatke o imunoterapiji inozin pranobex (IP) u cervikalnih HPV pozitivnih pacijenata. Perzistentna ili ponavljajuća infekcija cervikalnim humanim papiloma virusom (HPV) glavni je uzrok raka vrata maternice. Samočišćenje i blokiranje cervikalne HPV infekcije ovisi o statusu imunološkog sustava domaćina. Imunoterapija pomaže ubrzati eliminaciju infekcije.

Imunitet domaćina uključen je u razvoj HPV infekcije. Otkriveno je nekoliko mehanizama interakcije između virusa i imunološkog sustava; međutim, mehanizmi nisu do kraja razjašnjeni. Pravilno funkcioniranje imunološkog sustava sprječava napredovanje HPV-a i pomaže u uklanjanju patogena iz tijela. IP ima antivirusnu učinkovitost jer modulira i stanični i humoralni imunitet. IP je na tržištu od 1971. Ipak, rijetko se primjenjivao za liječenje cervikalnih HPV infekcija.

Inosin Prano je važan nutrijent koji daje energiju tijelu i pomaže u oporavku mišića. Ali osim toga, inosin Prano također može poboljšati tjelesni imunitet, koji igra važnu ulogu u zaštiti zdravlja tijela.

Prvo, panel inozina može pojačati aktivnost limfocita T, čime se pojačava stanični imunitet. Limfociti T su važna komponenta ljudskog imunološkog sustava i imaju snažno antivirusno i antibakterijsko djelovanje. Povećanjem aktivnosti limfocita T, Inosin Prano može omogućiti stanicama da učinkovitije identificiraju i napadaju viruse i bakterije, čime se poboljšava otpornost organizma.

Drugo, inosin Prano također može ubrzati sintezu proteina i oporavak mišića, čime pomaže tijelu da se bolje odupre bolestima. Imunološki sustav tijela treba određene proteine ​​i podršku mišićima, a inozin Prano može osigurati te hranjive tvari kako bi se tijelo brzo oporavilo.

Ukratko, inozin Prano može učinkovito ojačati tjelesni imunitet, čime štiti zdravlje tijela. Stoga bismo u svakodnevnom životu trebali razumno uzimati inosin Prano kako bismo osigurali opskrbu tijela hranjivim tvarima, pomogli tijelu da se bolje suoči s izazovima virusa i bakterija i održali zdravlje. S ove točke gledišta, moramo poboljšati svoj imunitet. Cistanche djeluje na značajno poboljšanje imuniteta. Mesna pasta bogata je raznim antioksidativnim tvarima, poput vitamina C, vitamina C, karotenoida itd. Ovi sastojci mogu uhvatiti slobodne radikale i smanjiti oksidaciju. Stres, poboljšati otpornost imunološkog sustava.

Click cistanche deserticola dodatak

U ovom pregledu Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Scopus, Cochrane Library i Research Gate pretraženi su za razdoblje od 1971. do 2021. godine. Istražena su prospektivna kontrolirana ispitivanja, opservacijske i retrospektivne studije, meta-analize i pregledi imunoterapije protiv HPV infekcije vrata maternice. Prethodne studije pokazale su snažnu kliničku učinkovitost kombinirane i samostalne IP terapije u poništavanju HPV-om izazvanih promjena na vratu maternice, sprječavanju progresije bolesti i uklanjanju patogena. IP tretman pojačao je antivirusnu aktivnost domaćina protiv HPV-a, odgodio ili zaustavio cervikalnu onkogenezu i brzo uklonio HPV iz tijela.

Ključne riječi:

Cervikalna neoplazija, klirens, humoralni imunitet, urođeni imunitet, onkogeneza, inozin pranobeks.

Uvod

To date, >Otkriveno je 200 tipova humanog papiloma virusa (HPV).1-3 Najčešći put prijenosa HPV-a je spolni kontakt.2 Seksualno aktivne osobe će u nekom trenutku svog života dobiti genotip veći od ili jednak 1 anogenitalnog HPV-a.4 Osjetljivo PCR praćenje pokazalo je da većinu infekcija HPV-om riješi imunološki sustav i nestanu unutar 1-2 godine bez kliničkih komplikacija.5,6 Epidemiološke dokaze o karcinogenosti HPV-a prvi je predstavio zurHausen 1983., a 1995. prihvatila Međunarodna agencija za istraživanje raka ( IARC) Svjetske zdravstvene organizacije (WHO).4

Karcinogenost HPV-a prvo je utvrđena za prekanceroze i karcinome vrata maternice. Karcinogeneza vrata maternice je proces u više koraka koji počinje HPV infekcijom epitela vrata maternice. Međutim, do pojave raka dolazi nakon perzistentne ili ponavljajuće infekcije HPV-om.7 Postoji dovoljno dokaza koji podupiru hipotezu da su imunološki status domaćina i imunološke promjene izazvane HPV-om odgovorne za trajnu HPV infekciju i kasniji razvoj cervikalne neoplazije.7-9

Imunološki sustav eliminira virus i prepoznaje tumorski antigen povezan s karcinogenezom vrata maternice.7,9 I stanični i humoralni imunitet vitalni su za uklanjanje HPV infekcije vrata maternice.8,9

Do danas nijedan antivirusni lijek ne ubija ili sprječava napredovanje cervikalnog HPV-a. 10 Stoga se samo imunitet domaćina mora obraniti i očistiti od genitalnog HPV-a. 11 Međutim, imunološki odgovor domaćina može biti neadekvatan i zahtijevati modulaciju.12 Supresivne modulacije mogu biti potrebne kada je imunološki odgovor domaćina prejak. Nasuprot tome, imunostimulacija je potrebna kada je imunitet domaćina slab.12

Imunoterapija je bitan način liječenja mikrobnih infekcija, zloćudnih bolesti i drugih oblika patogeneze.13 Imunoterapijski agensi mogu biti specifični i nespecifični.14 Imunomodulatori su nespecifični imunoterapijski agensi i mogu biti imunostimulansi ili imunosupresivi.15 Prvi inducira nespecifične humoralne i stanične imunološke odgovore .

Inozin pranobeks (IP), poznat i kao inozin acedobendimepranol (INN) ili metizoprinol, antivirusni je lijek koji se sastoji od omjera inozina i dimepranolacedobena u omjeru 1:3. Potonji je sol acetamido benzojeve kiseline i dimetilaminoizopropanola.16 Od 1971. godine, IP je licenciran za liječenje stanično posredovane imunodeficijencije povezane s humanim papiloma virusom (HPV), herpes simplex virusom (HSV), varicella-zoster virusom (VZV) , citomegalovirus (CMV) i Epstein-Barr virus (EBV).16

Svrha ovog pregleda bila je ispitati i sažeti podatke o IP imunoterapiji za cervikalne HPV pozitivne pacijentice.

Materijali i metode

Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Scopus, Cochrane Library i Research Gate pretraživani su od 1971. kada je IP prvi put licenciran do 2021. Glavni pojmovi korišteni tijekom pretraživanja baze podataka bili su infekcija cervikalnim humanim papiloma virusom, klirens, postojanost, onkogeneza, imunitet, inozin pranobex i imunomodulacija.

Ispitana su prospektivna kontrolirana ispitivanja, opservacijske i retrospektivne studije, meta-analize i pregledi imunoterapije protiv HPV infekcije vrata maternice. Primarni ishodi bili su postojanost i nestanak cervikalnih genotipova HPV-a u žena koje su podvrgnute IP terapiji i pojava cervikalne intraepitelne neoplazije niskog ili visokog stupnja (CIN) ili LSIL/HSIL (niske/visoke skvamozne intraepitelne lezije) u pacijentica koje su bile praćene na određeno razdoblje. Procijenjena je ukupna kvaliteta dokaza za imunoterapiju protiv HPV infekcije vrata maternice. Od 108 identificiranih sažetaka, 62 cjelovita članka su recenzirana, a 41 studija uključena je u sintezu.

Cervikalna HPV infekcija: samočišćenje i postojanost

Postojanost HPV infekcije ključna je za razvoj prekanceroznih lezija vrata maternice i raka. Glavna neriješena pitanja u vezi s prirodnom poviješću HPV-a su u kojoj se mjeri virusna infekcija samoočisti i vrijeme potrebno za taj proces.17 Za razliku od samoočišćenja, postojanost ili vrijeme tijekom kojeg se HPV infekcija može otkriti nije jasno. . 17,18 Perzistentnost je duža za visokorizične nego za niskorizične tipove HPV-a.5,19,20 Samo ~10 posto svih HPV infekcija koje traju nekoliko godina bilo je čvrsto povezano s visokim apsolutnim rizikom od dijagnoze prekanceroze.21-23

Rositch i suradnici24 proveli su meta-analizu objavljenih studija o postojanosti i samočišćenju HPV infekcije i rizicima razvoja CIN-a i raka vrata maternice povezanih s njom.24 Oni su saželi podatke za 86 studija koje su uključivale > 100 ,000 pacijenata.24 Autori su zaključili da je ~50 posto HPV infekcija perzistiralo unutar zadnjih 6-12 mjeseci.24 Cervikalni HPV testovi u 12-mjesečnim intervalima mogu identificirati žene s povećanim rizikom od visokog CIN -stupnja kao rezultat perzistentne HPV infekcije.24 Studija PATRICIA obuhvatila je 4825 žena s cervikalnim HPV infekcijama.25 To je ispitivanje imalo za cilj odrediti udio HPV infekcija koje su nestale ili napreduju do CIN.25 Perzistentna infekcija visokorizičnim HPV-om genotipova češće dovodi do CIN-a u usporedbi s perzistentnim infekcijama niskorizičnim genotipovima HPV-a.25 Najmanje je vjerojatno da će se izliječiti visokorizične infekcije tipom HPV-a.25 Miranda i suradnici26 ispitali su 569 žena u Brazilu na postojanost i uklanjanje HPV infekcije tijekom 24 mj. Osamdeset devet od ovih pacijenata bilo je pozitivno na HPV.26 Nakon 24 mjeseca, perzistencija i uklanjanje HPV-a primijećeni su u 59,6 posto, odnosno 40,4 posto žena. 26 Visokorizični genotipovi HPV-a perzistiraju tijekom duljeg razdoblja i igraju glavnu ulogu u CIN-u i patogenezi raka vrata maternice.26

Klirens i postojanost cervikalnog HPV-a ovise o imunitetu domaćina. 7,27–30 Adekvatan imunološki odgovor ključan je za samočišćenje brojnih cervikalnih tipova HPV-a.27,28,30 Neučinkoviti imunološki odgovor povezan je s nedovoljnom aktivacijom kongenitalnog imuniteta, neuključenjem adaptivnog imunološkog odgovora ili jakom perzistencijom virusa. 7,29,31,32 Nguyen i suradnici pratili su sistemske i mukozne imunološke odgovore na cervikalni HPV kod žena koje su bile podvrgnute radikalnoj histerektomiji zbog raka vrata maternice (HCC) ili konizaciji petlje za cervikalnu displaziju.8 Analizirali su antitijela specifična za HPV pomoću ELISA testa i testova citokina provedeno metodom Linco cytokine multiplex korištenjem Luminex tehnologije na vaginalnim ispiranjima.8 Pronašli su relativno niže razine HPV16 E7- specifičnog imunoglobulina A (IgA) u vaginalnom ispirku žena s rakom vrata maternice i cervikalnom displazijom u usporedbi s kontrolom . Indukcija citokina Th1-ni Th2-tipa nije otkrivena u skupini s rakom vrata maternice.8 Stoga je došlo do selektivne regulacije lokalnog HPV-specifičnog IgA odgovora u pacijenata s rakom vrata maternice.8

U karcinogenezi izazvanoj HPV-om, interakcije između keratinocita inficiranih virusom i cervikalnog lokalnog imunološkog odgovora mogu odrediti tijek bolesti.30 Razjašnjavanje ovih interakcija moglo bi pomoći u razvoju inovativnih dijagnostičkih imunoloških testova za određivanje progresije raka vrata maternice i dizajniranju novih pristupa imunoterapiji usmjerenih na mehanizmi i putovi uključeni u karcinogenost izazvanu HPV-om. 30

Cervikalna HPV infekcija i imunološki odgovor domaćina

HPV je epiteliotropni virus koji napada isključivo epitelne stanice te se prvenstveno širi i djeluje lokalno u ovoj vrsti tkiva. U cerviksu HPV inficira keratinocite u bazalnom sloju cervikalnog epitela u zoni transformacije cerviksa.27,30,33,34 Virusne replikacije značajno se povećavaju u diferenciranim epitelnim slojevima koji su nedavno prošli deskvamaciju.27,35 Virusne čestice skupljaju se kada diferencirani keratinociti umru i virus se oslobađa tijekom deskvamacije u okoliš.35 Snižena ekspresija proteina u nižim slojevima epitela, visoka ne-citolitička genomska replikacija i odsutnost viremijske faze omogućuju virusu da izbjegne prepoznavanje imunološkog sustava .33,34

Keratinociti zaraženi HPV-om pokreću adaptivni imunološki odgovor36 jer su dio urođene imunosti. Antigeni možda nisu u potpunosti zastupljeni u keratinocitima, ali stanice unatoč tome pojačavaju citokine TH1 i TH2 i citotoksične odgovore u CD4 plus i CD8 plus memorijskim T stanicama. 7,30,36 CD4 plus T pomagački (Th1 i Th2) i CD8 plus T-stanični odgovori identificirani su u pacijenata s genitalnim HPV-om izazvanim bradavicama.37 Usporedbe HPV6 i HPV11 antigen specifičnih T-staničnih odgovora između pacijenata s veneralnim bradavicama i zdravih kontrolnih osoba otkrili su niske učestalosti IFN- -koje proizvode CD4 plus i CD8 plus T stanice u žena zaraženih HPV-om.37 Relativan broj IL4-ekspresije CD4 plus T stanica bio je znatno viši u zaraženih žena nego u normalnih žena .37 Uočena promjena s Th1 na Th2 kod pacijenata zaraženih HPV-om bila je posljedica oslabljenog imunološkog odgovora uzrokovanog HPV infekcijom.

Izravan učinak smanjene aktivnosti CD8 T stanica je odgođeno ili slabo čišćenje genitalnih bradavica.37 U ženskom genitalnom traktu, keratinociti izražavaju nekoliko Toll-like receptora (TLR) na površini stanica (TLR-1, TLR{{4 }}, TLR-4, TLR-5 i TLR-6) i u endosomima (TLR-3 i TLR-9).7,30,38 TLR su obitelj imunoloških receptora koji prepoznaju molekularne obrasce povezane s patogenom (PAMP) i induciraju kongenitalne i adaptivne imunološke odgovore.7,28 TLR prepoznaju virusne nukleinske kiseline. TLR-3 prepoznaje jednostranolančanu RNK (dsRNA), dok TLR-7 i TLR-8 prepoznaju jednolančanu RNK (ssRNA), a TLR-9 prepoznaje DNK bogatu CGG-om .28 Aktivirani TLR receptori induciraju proizvodnju citokina i snažne protuupalne reakcije.39 Uključivanje TLR-9 u keratinocitima pokreće proizvodnju TNF-a, IL-8, CCL2, CCL20, CXCL9 i IFN-a tipa 1. 40,41 Druga razina je adaptivna imunost putem citotoksičnih T limfocita (CTL) koji ciljaju HPVE2 i HPVE6 i eliminiraju stanice zaražene HPV-om.41 CD4 plus i CD8 plus T limfociti prevladavaju u cervikalnom epitelu.33 Langerhansove stanice nalaze se na površinskom epitelu slojeva.33 Kada HPV napadne epitel, Langerhansove stanice se uključuju i aktiviraju limfocite T.42 Adekvatni imunološki odgovori T-stanica povlače lezije izazvane HPV-om i uklanjaju lokalnu HPV infekciju.43 Neaktivni imunološki odgovori T-stanica povezani su s dugotrajnim virusnim perzistentnost i indukcija raka vrata maternice.33

HPV može izbjeći susrete s imunološkim sustavom.28,33,41 Budući da HPV nema viremijsku fazu, imunološke stanice ne mogu lako stupiti u kontakt s njim.28,33 HPV napada bazalne epitelne slojeve cerviksa jer se imunokompetentne Langerhansove stanice pojavljuju samo u površinske epitelne slojeve i izbjegavanje pozivanja na imuni odgovor T stanica.33,44 HPV ne citolizira cervikalni epitel. Na taj način smanjuje upalne i imunološke signalne odgovore i može postojati inkognito.41,44 HPV također izbjegava imunološki odgovor regulacijom svojih onkogena tijekom početnog životnog ciklusa i samo sintetiziranjem imunogena kao što su L1 i L2 kapsidni proteini u površinskim epitelnim slojevima koji podliježu deskvamaciji.33,34,41

Za razvoj uspješne cervikalne HPV infekcije potrebno je izbjegavanje lokalnog imunološkog odgovora.33,44 Stoga primjena terapijskih sredstava koja stimuliraju urođenu imunost može učinkovito spriječiti nastanak lokalnih HPV infekcija.

Inosin Pranobex: Imunomodulacijski mehanizam

Inozin acedobendimepranol (IAD) sintetski je derivat purina koji se sastoji od omjera 3:1 soli p-acetamido benzojeve kiseline N,N-dimetil-amino-2-propanola (DiP.PAcBA) i polimorfa anomera inozina. IAD ima imunomodulirajuća i antivirusna svojstva15 i registriran je u brojnim zemljama pod markama Immunovir, Isoprinosine, Viruxan, Inosiplex, Methisoprinol i Inosin Pranobex.15

IP je uveden 1971. godine, a nekoliko studija iz 1970-ih i 1980-ih pokazalo je da ne uzrokuje ozbiljne nuspojave i da su ga pacijenti dobro podnosili.45,46 U visokim dozama i nakon dugotrajne uporabe, metaboliti IP-a mogu uzrokovati reverzibilna povećanja u serumu mokraćna kiselina i mučnina.45,46

Nekoliko je studija pokazalo da je IP antivirusno i imunomodulatorno. Međutim, njegovi točni mehanizmi nisu u potpunosti shvaćeni.47 IP utječe na staničnu i humoralnu imunost i djeluje antivirusno putem imunomodulacije.47

IP stimulira odgovor Th1 stanica karakteriziran pojačanom regulacijom proupalnih citokina (IL-2 i IFN-c) u stanicama aktiviranim mitogenom i antigenom.48,49 Indukcija IL-2 i IFN-c aktivira T limfocit sazrijevanje i diferencijaciju te limfoproliferativni odgovor.49,50 Slično tome, IP modulira citotoksičnost limfocita T i prirodnih stanica ubojica i funkciju T8 supresora i T4 pomoćnih stanica te povećava broj imunoglobulina G (IgG) i površinskih markera komplementa.47 Istražene su određene studije utjecaj IP-a na Th1- i Th2- povezane citokine. Kad su limfociti mirovali, razine citokina ostale su konstantne.49,51 Stimulacija limfocita s IP-om povećala je IL-2, interferon c (IFN-c) i faktor nekroze tumora-alfa (TNF-a) i smanjila IL -4, IL-5 i IL-10.49,51

Ekspresija IFN-c i IP blokiraju proizvodnju IL-10. Štoviše, IP smanjuje druge protuupalne citokine i može blokirati njihove učinke na imunološki odgovor.52 Primjena IP-a povećava broj i aktivnost prirodnih stanica ubojica (NK).47,53 Aktivnost NK u eozinofilima raste kao odgovor na povećanje broja lgG i površinskih markera komplementa, kao i kemotaksije i fagocitoze makrofaga, monocita i neutrofila.51,53

IP suprimira sintezu i sposobnost translacije mRNA limfocita i inhibira sintezu virusne RNA na:

1) uključivanje orotske kiseline u poliribosome posredovano inozinom;

2) suzbijanje hvatanja poliadenilne kiseline virusnom mRNA; i

3) molekularna reorganizacija i gotovo trostruko povećanje gustoće intramembranskih čestica plazme (IMP).54

Humoralni imunološki odgovor sastoji se od aktiviranja transformacije limfocita B u plazma stanice i pokretanja proizvodnje protutijela.55 Transformacija limfocita B može biti odgovor na djelovanje IP-a, ali također i posljedica učinaka IP-a na makrofage i T-pomoćne stanice.47 IP stimulira određene imunološke medijatora, promovira Th1 stanice, a inhibira Th2 stanice.50

Većina od 21 zdravog pacijenta podvrgnutog dnevnoj primjeni 4 g IP u bugarskoj studiji pokazala je brze imunološke odgovore, povećanje broja limfocita i cirkadijalne fluktuacije ovih parametara u njihovoj perifernoj krvi.56 U drugoj bugarskoj studiji, serumski citokin razine su izmjerene u 10 zdravih dobrovoljaca tijekom i nakon IP tretmana (1 g IP, 3x dnevno, 3 tjedna).48 Uočeno je povećanje razine proupalnih citokina.48 Drugo ispitivanje je procijenilo podskupine limfocita [CD19 plus B stanice, CD3 plus T stanice, CD4 plus T pomoćne stanice, FoxP3hi/CD25hi/CD127lo regulatorne T stanice (Tregs), CD3-/CD56 plus NK stanice i CD3 plus /CD56 plus NKT stanice], serumski imunoglobulini i podklase IgG u deset zdravih dobrovoljaca primijenjeno 4 g IP dnevno tijekom 14 dana.15 Broj NK stanica porastao je tijekom vremena i ponovio se na kraju ispitivanja. Nadalje, različite visoke/niske frakcije Treg i T pomoćnika otkrivene su tijekom razdoblja istraživanja.15

Također su istraživani učinci IP-a na imunološki sustav bolesnika s različitim bolestima. Pacijenti zaraženi virusom herpesa imali su veće stope transformacije limfocita nego zdrave kontrolne skupine.57 U bolesnika s autoimunim bolestima i kroničnim aktivnim hepatitisom B, IP terapija je povećala broj aktivnih rozeta T stanica i pojačala odgovore na aktivaciju mitogena.58,59 Visoka aktivnost NK stanica i povišen broj CD4 plus T pomoćnih stanica primijećen je kod pacijenata sa sindromom kroničnog umora koji su podvrgnuti IP terapiji. 60

Unatoč prethodnim studijama i njihovim nalazima, precizan imunomodulacijski mehanizam IP-a tek treba razjasniti.

Cervikalna HPV infekcija i IP imunoterapija

Prve studije o primjeni IP-a kod pacijenata s genitalnim HPV infekcijama objavljene su 1970-ih i 1980-ih, ubrzo nakon što je lijek lansiran. Većina izvješća procijenila je kliničku učinkovitost IP-a u kombinaciji s krioterapijom, kirurgijom ili elektrokirurgijom genitalnih kondiloma. U većini slučajeva, klinička učinkovitost kombiniranih terapija nadmašila je učinkovitost same IP primjene. Sadoul i Beuret pratili su dvije skupine pacijenata s cervikalnim ili vulvovaginalnim kondilomima.61 Oni su liječeni ili CO2 laserom ili CO2 laserom plus IP. 61

Monoterapija je bila manje učinkovita od kombiniranih tretmana.61 Kombinirana terapija koja se sastoji od CO2 lasera i IP-a značajno je smanjila broj ponavljajućih šiljastih kondiloma.61 Mohanty i Scott usporedili su učinkovitost IP-a, konvencionalne terapije i njihovih kombinacija u 165 pacijenata s genitalnim bradavicama.62 Dok je sama konvencionalna terapija imala 41 posto učinkovitosti, kombinacija IP plus konvencionalne terapije povećala je učinkovitost na 94 posto.62 Pacijenti podvrgnuti IP terapiji u ovoj studiji imali su relativno veći broj B stanica.62 U multicentričnom, prospektivnom, randomiziranom, placebo ispitivanju -kontrolirana studija, Davidson-Parker i suradnici davali su 3 g IP dnevno tijekom 4 tjedna na 55 pacijenata s genitalnim bradavicama.63 IP terapija poboljšala je relativnu kliničku učinkovitost konvencionalnog liječenja (podofilin ili trikloroctena kiselina).63 Nejmark i suradnici procijenili su učinkovitost kombinirane terapije uključujući IP za liječenje muških genitalnih bradavica.64 Kombinirana terapija imala je dugotrajnu učinkovitost i samo je 7 posto postotak recidiva. Nasuprot tome, destruktivna terapija bila je povezana sa stopom recidiva od 32 posto.64

Autori su preporučili IP (izoprenalin) i za kompleksnu terapiju i za prevenciju ponovne pojave genitalnih bradavica.64 Tay je proveo randomiziranu, placebom kontroliranu studiju o učinkovitosti IP imunoterapije. Oni su oralno davali 1 g IP triput dnevno tijekom 6 tjedana na 55 pacijenata s vulvarnim HPV infekcijama. Bilo je 22 bolesnika u IP skupini i 24 u placebo skupini.65 Nakon 2 mjeseca, IP monoterapija se pokazala učinkovitom kod 14 (63,5 posto) pacijenata. Međutim, samo 4 pacijentice (16,7 posto) u placebo skupini imale su značajno poboljšanje morfologije vulvarnog epitela (P=0.005).65 Autori su zaključili da je IP terapija prikladna za liječenje vulvarnih HPV infekcija.65

IP je na tržištu od 1971. Usprkos tome, naša znanstvena literatura i pretraživanja elektroničkih baza podataka otkrili su da je samo nekoliko studija, uglavnom u posljednjih 20 godina, usredotočeno na upotrebu IP-a u liječenju pacijenata s cervikalnim HPV infekcijama. Tek je 1983. godine zurHausen otkrio vezu između HPV infekcije vrata maternice i karcinogeneze. Štoviše, ovo je otkriće globalna medicinska zajednica prihvatila kao nepobitnu znanstvenu činjenicu tek 1990-ih. Nije utvrđeno zašto se IP imunoterapija rijetko primjenjivala u liječenju cervikalnog HPV-a. Nadalje, neki od karcinogenetskih mehanizama HPV-a su istraženi, ali neke detalje treba potpuno razjasniti. Naposljetku, odnosi između cervikalne HPV infekcije, imunološkog odgovora domaćina i imunološkog sustava tek treba utvrditi. Iz tih razloga, IP imunoterapija nije u potpunosti prihvaćena za liječenje cervikalne HPV infekcije.

Većina studija o IP primjeni za cervikalne HPV infekcije potječe iz istočne Europe, posebno Rusije.10,66-70 Čini se da je IP primjena za imunoterapiju protiv virusnih bolesti široko rasprostranjena u istočnoeuropskim zemljama. Tablica 1 daje sažetak studija o učinkovitosti IP-a u HPV genitalnim infekcijama.

Bitsadze i suradnici izvijestili su da je kombinirana terapija uključujući IP eliminirala HPV u 98 posto svih slučajeva i smanjila relativnu stopu recidiva za tri puta.68 Rakhmatulina je pregledala brojne ruske studije i zaključila da IP protiv HPV infekcije ima 87,5-97 posto kliničke učinkovitosti u kombiniranoj terapiji i 72,4–95 posto kliničke učinkovitosti u monoterapiji. 66

Eliseeva i suradnici procijenili su 5650 žena s genitalnim HPV infekcijama iz 33 grada u Ruskoj Federaciji prije i nakon IP monoterapije i kombiniranog liječenja.71 Nakon 6 mjeseci, HPV samočišćenje bez liječenja dogodilo se u 22,6 posto svih slučajeva.71 Stope HPV-negativni slučajevi bili su 35,5 posto, 54,8 posto i 84,2 posto nakon konvencionalnog, jednog IP tretmana, odnosno kombiniranog IP tretmana. 71 Stoga je kombinirana IP terapija imala najveću učinkovitost u smislu uklanjanja genitalne HPV infekcije i regresije s njom povezanih bolesti.71 Pestrikova i Pushkar procijenili su učinkovitost IP liječenja kod 123 pacijentice s cervikalnom HPV patologijom. HPV16 i HPV18 bili su najčešće izolirani tipovi virusa u ovoj studiji. 72 IP liječenje zaustavilo je napredovanje CIN1 u 96,23±2,62 posto svih pacijenata.72 Uklanjanje HPV-a iz vrata maternice i potpuni oporavak primijećeni su u 91,06 posto svih pacijenata koji su primili IP. 72

Pestrikova i suradnici koristili su kolposkopiju i PAP i cervikalne PCR testove za HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 i 59 za procjenu učinkovitosti IP liječenja u 39 žena s cervikalnom HPV infekcijom .73 Terapijski režim sastojao se od tri ciklusa od 3000 mg IP dnevno u 10-d intervalima između ciklusa.73 Na kraju ispitivanja, virusno opterećenje palo je na klinički beznačajnu razinu u 17,95 posto svih žena, a bilo je 74,36 postotak cervikalnog uklanjanja HPV-a.73 Tijekom 3 godine, Ordiyants i suradnici pratili su 80 pacijentica s trajnom cervikalnom HPV infekcijom i displazijom. Bili su podvrgnuti kombinaciji radiovalne konizacije i tri ciklusa od 1000 mg IP tri puta dnevno tijekom 10 dana s intervalima od 14 dana između ciklusa.74 Na kraju studije, uklanjanje cervikalne HPV infekcije potvrđeno je za 97,5 posto sve pacijentice.74 Budanov i suradnici procijenili su cervikalnu HPV infekciju u 100 žena u dobi od 19-35 god. 67 Četrdeset četiri pacijenta bila su isključena jer su imali mješovite infekcije. Preostalih 56 svi su bili HPV-pozitivni i podijeljeni su u dvije skupine.67

Prva se sastojala od 25 žena (44,6 posto) kojima je davana 1000 mg oralne IP monoterapije tri puta dnevno tijekom 10 dana i podvrgnute cervikalnom HPV PCR-u nakon 60 dana.67 Druga se sastojala od 31 žene (55,4 posto) s potvrđenim CIN1 liječenih elektroablacijom plus 1000 mg oralne IP monoterapije tri puta dnevno tijekom 10 dana. Podvrgnute su cervikalnim HPV PCR, PAP testovima i kolposkopiji nakon 60 dana.67 U prvoj skupini utvrđeno je uklanjanje cervikalne HPV infekcije kod 17 pacijentica (68 posto), a postojanost kod osam pacijentica (32 posto). Potonjoj su primijenjena dva dodatna IP ciklusa.67 Cervikalni HPV PCR otkrio je 88-postotno uklanjanje cervikalne HPV infekcije nakon 6 mjeseci.67 U drugoj skupini, kombinirano liječenje omogućilo je 93,5-postotno uklanjanje HPV-a iz vrata maternice nakon 6 mjeseci.67

Stoga su i IP monoterapija i kombinirana terapija imale snažnu učinkovitost uklanjanja cervikalnog HPV-a. 67 Kedrova i suradnici procijenili su učinkovitost kombiniranog IP liječenja u žena s cervikalnom HPV16 i HPV18 infekcijom i CIN-om.75 Nakon IP liječenja, HPV16 i HPV18 su uklonjeni u 77,8 posto odnosno 50 posto žena. 75 Nekoliko pacijenata zahtijevalo je bilo kakvo dodatno IP liječenje.75 U naknadnoj studiji, 128 pacijentica s cervikalnom HPV infekcijom i LSIL-om podijeljeno je u tri skupine i praćeno do 6 mjeseci. U prvoj skupini, 48 žena liječeno je 28 dana sa šest 0.500-mg IP tableta koje su uzimane u intervalima od 8-h. U drugoj skupini, 41 žena je liječena istom IP dozom tijekom 14-d razdoblja. U trećoj skupini, 39 žena nije primilo IP. 76 Nakon 6 mjeseci, nije bilo dokaza o cervikalnoj HPV infekciji u 93,7 posto, 78,0 posto i 43,6 posto žena u prvoj, drugoj odnosno trećoj skupini. 76 Na temelju prethodno navedenih rezultata, autori su preporučili IP monoterapiju za brzo uklanjanje cervikalne HPV infekcije.76

U našem 6-pokusu, 32 žene s cervikalnom HPV infekcijom podvrgnute su elektrooksidaciji (elektrokirurška ekscizija petljom) cerviksa maternice radi utvrđenog HSIL-a i nasumično su podijeljene u dvije skupine. U prvoj skupini deset pacijenata (31,2 posto) nije primilo postoperativnu IP imunoterapiju, dok su je 22 bolesnika u drugoj skupini (68,8 posto) primili. Sve su žene podvrgnute cervikalnim testovima nakon 24 mjeseca i 48 mjeseci kako bi se provjerila postojanost HPV-a.11

Bolesnici u drugoj skupini dobivali su 1 g IP tri puta dnevno u intervalima od 8- h tijekom 1 mjeseca. Sljedećih 5 mjeseci pacijenticama je davano 500 mg IP tri puta dnevno u intervalima od 8- h.11 Na kraju ispitivanja, pet pacijentica u prvoj skupini (15,6 posto) imalo je cervikalnu HPV infekciju, dok je dvoje pacijenata u drugoj skupini (6,3 posto) imalo je trajnu HPV infekciju koja se sastojala od mješavine HPV16 i drugih visokorizičnih genotipova.11 Tri pacijenta (9,3 posto) iz druge skupine imale su nove HPV infekcije koje su se sastojale od različitih genotipova.11 Na Na kraju razdoblja istraživanja samo su četiri pacijentice (12,5 posto) u drugoj skupini imale cervikalne HPV infekcije.10 Dvije pacijentice (6,2 posto) u drugoj skupini imale su novootkrivene cervikalne HPV infekcije koje su uključivale različite genotipove, dok su druge dvije pacijentice (6,2 posto) ) u drugoj skupini imali su trajne HPV infekcije uključujući HPV16 i druge visokorizične genotipove.11

Do kraja ispitivanja, postojale su značajne razlike između skupina u pogledu učestalosti HPV-a. Dakle, dugotrajna IP terapija smanjuje recidiv HSIL-a kod HPV pozitivnih žena koje su bile podvrgnute kirurškom zahvatu. 11 Adjuvantna IP imunoterapija povećala je uklanjanje cervikalne HPV infekcije i smanjila recidive cervikalne displazije kod pacijenata koji su bili pozitivni na cervikalni HPV i koji su bili podvrgnuti HSIL operaciji. 11

Zaključak

● Genitalna intraepitelna neoplazija i odgovarajući karcinomi uzrokovani HPV-om povezani su s visokim stopama morbiditeta i mortaliteta. Stoga su potrebna stalna istraživanja HPV infekcije, epidemiologije, patogeneze, liječenja i profilakse kako bi se smanjila učestalost i ozbiljnost ovih bolesti. Postoji jasna veza između HPV-a i ljudskog imuniteta, ali temeljni mehanizmi nisu u potpunosti razjašnjeni.

●IP terapija je pokazala dobru kliničku učinkovitost u poticanju urođenog imuniteta, jačanju imunološkog sustava domaćina i poticanju uklanjanja HPV-a iz vrata maternice.

●IP terapija obećava u smanjenju recidiva cervikalne displazije i prekanceroza uzrokovanih kroničnom cervikalnom HPV infekcijom.

Kratice

CCL, kemokin ligand; CXCL, CXC kemokin ligand; dsRNA, dvolančana ribonukleinska kiselina; HPV, humani papiloma virus; IAD, inozin acedobendimepranol; IFN, interferon; IgA, imunoglobulin A; IgC, imunoglobulin C; IL, interleukin; IMP, intramembranska čestica plazme; IP, inozin pranobeks; NK, prirodni ubojica; PAMP, molekularni uzorak povezan s patogenom; ssRNA, jednolančana ribonukleinska kiselina; TLR, Toll-like receptor; TNF, faktor nekroze tumora.

Financiranje

Autor potvrđuje da nisu primljena sredstva za potporu ovom radu.

Razotkrivanje

Autor nije imao nikakvih suprotstavljenih interesa za deklarirati.

Reference

1. Farahmand M, Moghoofei M, Dorost A, et al. Prevalencija i distribucija genotipa infekcije genitalnim humanim papiloma virusom u seksualnih radnica u svijetu: sustavni pregled i meta-analiza. BMC javno zdravstvo. 2020;20:1455.

2. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L, Castellsagué X. Poglavlje 1: HPV u etiologiji raka kod ljudi. Cjepivo. 2006;24(Suppl3):1–10.

3. Bzhalava D, Guan P, Franceschi S, Dillner J, Clifford G. Sustavni pregled prevalencije mukoznih i kožnih tipova humanog papiloma virusa. Virologija. 2013;445(1–2):224–231.

4. TKO. Međunarodna agencija za istraživanje raka (IARC). Monografija IARC-a. Svezak 100-B. Biološki agensi. "Humani papiloma virusi – epidemiologija". Izdaje Međunarodna agencija za istraživanje raka. Geneva 27, Švicarska: WHO Press, Svjetska zdravstvena organizacija; 2012: 255–313.

5. Muñoz N, Méndez F, Posso H, et al. za Instituto Nacional de Cancerologia HPV Study Group (2004). Učestalost, trajanje i determinante infekcije humanim papiloma virusom vrata maternice u kohorti kolumbijskih žena s normalnim citološkim rezultatima. J Infect Dis. 2004;190:2077-2087.

6. Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP, et al. Epidemiologija dobivanja i uklanjanja infekcije humanim papiloma virusom vrata maternice u žena iz područja visokog rizika za rak vrata maternice. J Infect Dis. 1999;180:1415-1423.

7. Dugué PA, Rebolj M, Garred P, Lynge E. Imunosupresija i rizik od raka vrata maternice. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13 (1):29–42.

8. Conesa-Zamora P. Imunološki odgovori protiv virusa i tumora u karcinogenezi vrata maternice: strategije liječenja za izbjegavanje HPV-om induciranog imunološkog bijega. Gynecol Oncol. 2013;131 (2):480–488.

9. Nguyen HH, Broker TR, Chow LT, et al. Imunološki odgovori na humani papiloma virus u genitalnom traktu žena s rakom vrata maternice. Gynecol Oncol. 2005;96(2):452–461.

10. Zhou C, Tuong ZK, Frazer IH. Strategije izbjegavanja imunološkog sustava papilomavirusa ciljaju na zaraženu stanicu i lokalni imunološki sustav. Prednja onkol. 2019;9:682.

11. Kovachev S. Imunoterapija u bolesnika s lokalnom HPV infekcijom i skvamoznom intraepitelnom lezijom visokog stupnja nakon konizacije cerviksa maternice. Imunofarmakol Imunotoksikol. 2020;42 (4):314–318.

12. Nacionalno istraživačko vijeće. Liječenje zaraznih bolesti u mikrobnom svijetu: izvješće o dvjema radionicama o novim antimikrobnim terapeuticima. Washington, DC: The National Academies Press; 2006.

13. Maus M, Fraietta J, Levine B, Kalos M, Zhao Y, June C. Adoptivna imunoterapija za rak ili viruse. Ann Rev Immunol. 2014;32 (1):189–225. doi:10.1146/Annu rev-Immunol-032713-120136

14. Monjazeb A, Hsiao HH, Sckisel G, Murphy W. Uloga antigen-specifične i nespecifične imunoterapije u liječenju raka. J Immunotoxicol. 2012;9(3):248–258.

15. Bascones-Martinez A, Mattila R, Gomez-Font R, Meurman JH. Imunomodulacijski lijekovi: oralni i sistemski nuspojave. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2014;19(1):e24–e31.

For more information:1950477648nn@gmail.com