Inhibitor farneziltransferaze LNK-754 ublažava aksonalnu distrofiju i smanjuje amiloidnu patologiju kod miševa 4. dio

LNK-754 i lonafarnib pojačavaju aksonalni endolizosomalni promet u kultiviranim neuronima

Kako bismo istražili mehanizam LNK-754 za smanjenje nakupljanja LAMP1, BACE1 i LT u distrofičnim neuritima kod 5XFAD miševa, proveli smo in vitro studije koristeći primarno uzgojene neurone divljeg tipa miša. Prvo smo konfokalnom imunofluorescentnom mikroskopijom procijenili uzorak distribucije endolizosomalnih organela u neuronima tretiranim nosačem, LNK-754 ili lonafarnibom. U neuronima tretiranim nosačem, LAMP1 fluorescentne vezikule bile su koncentrirane uglavnom u tijelima stanica i proksimalnim neuritima, dok su u neuronima tretiranim LNK-754 i lonafarnibom, LAMP1 vezikule bile povećane u proksimalnim i distalnim područjima neurita u usporedbi s neuronima tretiranim nosačem ( sl. 6A-F).

Slično našim rezultatima in vivo i u skladu s prethodnim izvješćima [9], povećani ukupni LAMP1 također je bio prisutan u kulturama tretiranim LNK-754 i lonafarnibom (Slika 6F-H). Liječenje lonafarnibom značajno je povećalo ukupni LAMP1 i lokalizaciju LAMP1 na neurite, dok je trend primijećen za tretman LNK-754 (Slika 6D, F). LAMP1 nespecifično obilježava razne endosomske i autofagne vezikule, pa smo zatim analizirali lokalizaciju i acidifikaciju kasnih endosoma i lizosoma u kulturama živih neurona tretiranih LysoSensor Greenom, fluorescentnom bojom koja pokazuje povećanje intenziteta fluorescencije ovisno o pH u zakiseljenim odjeljcima.

Neurit je jedna od važnih funkcionalnih struktura u živčanim stanicama, koja može prenositi živčane signale i komunicirati s drugim stanicama. U neuritima, LAMP1 je važan membranski protein koji sudjeluje u transportnom procesu unutarstaničnog membranskog sustava i sudjeluje u autofagiji i formiranju vezikula. Osim toga, istraživanje pokazuje da je LAMP1 također usko povezan s imunitetom.

Neke studije su otkrile da LAMP1 igra važnu ulogu u bolestima kao što su tumori, infekcije i upale. Ekspresija LAMP1 usko je povezana s invazijom tumora, metastazama i prognozom. U isto vrijeme, LAMP1 također može sudjelovati u imunološkom odgovoru tijela. Istraživači su otkrili da LAMP1 može potaknuti aktivaciju T stanica i prirodnih stanica ubojica te povećati njihovu sposobnost ubijanja. Osim toga, LAMP1 također može pospješiti čišćenje tijela od patogena i poboljšati imunološki odgovor.

Osim toga, LAMP1 je povezan i s pojavom nekih autoimunih bolesti. Na primjer, razina ekspresije LAMP1 značajno je povećana u autoimunim bolestima kao što je sistemski eritematozni lupus. Osim toga, istraživači su također otkrili da neki pacijenti s autoimunim bolestima također imaju više razine anti-LAMP1 protutijela, što ukazuje da bi LAMP1 mogao biti povezan s pojavom autoimunih reakcija.

Ukratko, uloga LAMP1 u neuritima nije ograničena na funkciju živčanog sustava, već uključuje i imunološki odgovor tijela. Iako su istraživanja povezana s LAMP1 još uvijek u povojima, mogla bi postati nova meta za prevenciju i liječenje nekih bolesti u budućnosti. Daljnja istraživanja odnosa između LAMP1 i imuniteta pružit će nove ideje i prilike za razvoj novih lijekova. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje. Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola također može regulirati ravnotežu neurotransmitera, poput povećanja razine acetilkolina i faktora rasta. Ove tvari su vrlo važne za pamćenje i učenje. Osim toga, meso također može poboljšati protok krvi i pospješiti opskrbu kisikom, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Pritisnite Know za poboljšanje kratkoročnog pamćenja

Ukupni intenzitet fluorescencije LysoSensor Greena bio je nepromijenjen u neuronima tretiranim nosačem, LNK-754 ili lonafarnibom (Slika 6I, J). U skladu s našim nalazima za LAMP1, lokalizacija LysoSensor vezikula se povećala u distalnim neuritima kultura tretiranih LNK-754 ili lonafarnibom (slika 6I, strelice).

Značajan postotak LAMP{0}}pozitivnih vezikula lokaliziran je na proksimalnim i distalnim neuritima u neuronima tretiranim FTI, što sugerira da inhibicija FTase utječe na pokretljivost endolizosomalnih organela. Procijenili smo učinke tretmana FTI-jem na dinamiku kasnih endosoma i lizosoma pomoću snimanja vremenskim intervalom živih primarnih neuronskih kultura divljeg tipa obojenih LT-om (slika 7A).

Kymograph analiza aksonalnih LT vezikula otkrila je da je, u svim uvjetima liječenja, većina aksonalnih LT vezikula bila stacionarna ili je putovala malom brzinom, u retrogradnom smjeru (Slika 7B). Međutim, došlo je do snažnog pomaka u postotku stacionarnih, retrogradnih i anterogradnih aksonalnih LT vezikula u neuronima liječenim LNK-754 i lonafarnibom. Postotak retrogradnih LT vezikula u neuronima tretiranim LNK-754 (36%) ili lonafarnibom (36%) bio je značajno veći nego u neuronima tretiranim nosačem (19%), dok je postotak stacionarnih LT vezikula u LNK{{7 }} (62%) ili lonafarnibom (60%) liječenih neurona bio je niži u usporedbi s neuronima liječenim nosačem (74%) (Slika 7C).

Značajno povećanje broja LT vezikula po duljini aksona primijećeno je u neuronima tretiranim lonafarnibom i primijećen je trend za liječenje LNK-754 (Slika 7D), kao u distribuciji LAMP1 (Slika 6A-D ) i LysoSensor (Sl. 6I, J). Udaljenost koju su priješle LT vezikule značajno je povećana u LNK-754 i neuronima tretiranim lonafarnibom (Slika 7E, G), a prosječna brzina LT vezikula bila je značajno brža u LNK{{10}} (0.17μm/s) i lonafarnibom (0.18μm/s) tretiranih neurona nego kod neurona tretiranih nosačem (0.11μm/s) (Slika 7F, H; film S1, S2, S3 ). Zajedno s našim rezultatima iz FTI-tretiranih 5XFAD miševa, ovi podaci podupiru ulogu FTase u regulaciji stvaranja i pokretljivosti aksona kasnih endosoma i lizosoma.

Rasprava

Mnoge neurodegenerativne bolesti karakteriziraju oštećeni lizosomski sustavi i nakupljanje proteinskih agregata specifičnih za bolest. AD mozgovi posebno pokazuju opsežnu disfunkciju lizosoma i mogu se razlikovati od drugih neurodegenerativnih bolesti po nakupljanju autofagijskih i endolizosomalnih organela u povećanim distrofičnim neuritima koji okružuju amiloidne plakove [54].

FTI su obećavajući terapijski kandidat za prenamjenu prema liječenju neurodegenerativnih bolesti koje dijele patologije disfunkcije lizosoma i nakupljanja proteina. Povećanjem lizosomske funkcije, FTI bi mogli imati značajne terapeutske učinke na distrofične neurite u AD mozgu. Međutim, do sada, utjecaj FTI-a na A patologiju i aksonsku distrofiju tek treba ispitati in vivo.

Odredili smo učinak LNK754 i lonafarniba koji prodiru u mozak na patologiju relevantnu za AD u 5XFAD mišjem modelu i predstavili smo nove podatke koji pokazuju da je kronično liječenje 5XFAD miševa s LNK-754 smanjilo opterećenje amiloidnim plakovima i oslabilo stvaranje distrofičnih neurita. Iako nije izravan fokus ove studije, liječenje LNK-754 i lonafarnibom također je smanjilo tau hiperfosforilaciju u mozgu 5XFAD miševa. Za razliku od naših otkrića za LNK-754, 5XFAD miševi liječeni lonafarnibom pokazali su samo neznatna poboljšanja u ADrelevantnoj patologiji, a dosljedno, markeri inhibicije FTase bili su uglavnom nepromijenjeni u mozgovima miševa lonafarniba.

LNK-754 i lonafarnib bili su učinkoviti in vitro; broj i brzina prometa endolizosomalnih organela aksona u retrogradnom smjeru bili su dramatično povećani u živim uzgojenim primarnim neuronima. LNK-754 i lonafarnib također su povećali razine endolizosomskog markera LAMP1 u primarnim neuronskim kulturama i mozgovima 5XFAD miševa. Dakle, tretman FTI-jem stimulirao je endolizosomalnu biogenezu i retrogradni aksonalni promet kasnih endosoma i lizosoma in vitro, što je moglo usporiti degeneraciju aksona i inhibirati distrofično stvaranje neurita i taloženje plaka u 5XFAD miševa. Značajno je da je LNK-754 smanjio nakupljanje BACE1 u distrofičnim neuritima i blokirao povratni put aksonske distrofije, generacije A 42 i taloženja plaka. Naši se rezultati slažu s prethodnim izvješćima koja ukazuju na FTase kao terapeutsku metu za liječenje proteinopatija i sugeriraju da FTI ciljaju distrofične neurite pojačavanjem funkcije lizosoma i promicanjem trgovine endolizosomima.

Usporedili smo FTI koji prodiru u mozak LNK-754 i lonafarnib jer je poznato da oba aktiviraju lizosome i autofagiju u mišjim modelima proteinopatija i klinički su ispitani za liječenje raka [8, 9, 41, 55-57]. Lonafarnib je bio od posebnog interesa jer značajno smanjuje tau inkluzije [9], FDA ga je odobrila za liječenje progerije i ima poznatu sigurnost i profil nuspojava kod ljudi [57]. Usprkos tome, otkrili smo da je LNK-754 bio znatno učinkovitiji od lonafarniba u poboljšanju AD patologije 5XFAD miša.

Dokazi da i LNK{{0}} i lonafarnib prolaze krvno-moždanu barijeru potječu iz kliničkih ispitivanja raka kod ljudi [41, 57], ali usporedba krvno-moždane propusnosti LNK{-754 i lonafarniba u 5XFAD miševa tek treba provesti, pa je moguće da lonafarnib nije prošao krvno-moždanu barijeru tako učinkovito kao LNK-754. Razlika između LNK-754 i lonafarniba također bi mogla biti posljedica razlika u jačini LNK-754 i lonafarniba, budući da je IC50 za inhibiciju H-Ras 0,57 nM za LNK-754 [41] i 1,9 nM za lonafarnib [51]. Lako smo otkrili promjene u poznatim markerima inhibicije FTase u mozgovima LNK754-liječenih 5XFAD miševa, ali ne i kod miševa s lonafarnibom, podupirući ideju da bi za postizanje terapeutskog učinka mogla biti potrebna veća doza lonafarniba.

Visoke doze FTI su potrebne za maksimalno suzbijanje farnezilacije Ras kao i drugih kanonskih proteina supstrata CAAX FTase. U ovoj studiji primijenjen je režim liječenja niskim dozama (1 mg/kg/dan) jer dokazi pokazuju da niske doze FTI mogu aktivirati nekanonske proteinske supstrate koji su uključeni u puteve čišćenja proteina [8, 28]. Nadalje, liječenje niskim dozama kod pacijenata može izbjeći nuspojave koje se obično vide kod visokih razina inhibicije Ras. Liječenje LNK-754 (0.9mg/kg/dan) smanjilo je -syn u mozgovima PD transgenih miševa i povećalo aktivnost lizosoma iznad početnih razina u miševa divljeg tipa [8]. Suprotno tome, intermitentno liječenje lonafarnibom oralnom sondom u dozi koja je bila znatno viša (80 mg/kg/dan) bilo je potrebno za inhibiciju tau agregacije [9].

Možda će biti potrebna viša doza lonafarniba kako bi se poboljšala endolizosomalna funkcija i promet aksonima budući da smo pronašli povišene razine LAMP1 u mozgu miševa liječenih lonafarnibom, ali minimalne učinke na distrofije i opterećenje plakom. Testirali smo samo jedno doziranje FTI-a i bit će potrebna daljnja istraživanja kako bi se odredilo doziranje i način primjene koji je potreban za postizanje optimalnog smanjenja A i distrofičnih neuritnih patologija. In vitro učinci LNK-754 i lonafarniba bili su dosljedni, što sugerira da bi lonafarnib generirao slične fenotipove u 5XFAD miševa ako bi se postigla usporediva aktivnost inhibitora na FTase.

Moguće je da je izloženost lijeku u kulturama stanica bila sličnija za dva spoja u usporedbi s modelom in vivo.

Ako se usporediva inhibicija FTase dogodila in vivo, druga je mogućnost da su LNK-754 i lonafarnib promijenili farnezilirani proteom u 5XFAD mozgu na različite načine. To je primijećeno u staničnim linijama leukemije, gdje su prijavljene jasne razlike u farneziliranim proteinima nakon tretmana s FTI BMS241,662 i L-778,123 [24]. Osim toga, ova je studija pokazala jedinstvene obrasce farnezilacije u različitim staničnim linijama, što ukazuje da bi specifični farnezilirani proteom mogao postojati u svakoj vrsti stanice, što bi moglo pogoršati male razlike u inhibiciji farnezilacije proteina između LNK-754 i lonafarniba. Stoga je moguće da su farnezilirani proteini koje specifično inhibira LNK754, ali ne i lonafarnib, odgovorni za posredovanje u smanjenju plaka i distrofije.

Alternativna je mogućnost, iako malo vjerojatna [58], da je ciljna inhibicija geranil-geranil transferaze (GGTase) pomoću LNK-754 ili lonafarniba mogla rezultirati različitom inhibicijom supstrata reguliranih GGTaseom. Konačno, putevi prenilacije za supstrate uključene u smanjenje plaka mogli bi se aktivirati kod miševa liječenih lonafarnibom, ali ne i kod LNK-754 miševa. Vjerojatno je da je istovremena inhibicija višestrukih supstrata pomoću LNK-754 dovela do smanjenja plaka u 5XFAD miševa, a neki ili svi ti supstrati nisu bili inhibirani u lonafarnib miševa. Kako bi se identificirali mehanizmi farneziliranih supstrata u regulaciji rasta i sjetve plaka, budući bi eksperimenti trebali biti izvedeni kako bi se utvrdilo koji su supstrati najviše smanjeni u hipokampalnim i kortikalnim regijama mozga i koreliraju sa smanjenim opterećenjem plaka i distrofijama u mozgu LNK-754 i lonafarnibom liječenim 5XFAD miševima.

Tijekom naše kronične studije primijećen je trend gdje su nađene značajne razlike između vehikuluma i LNK-754 u korteksu te između lonafarniba i LNK-754 u hipokampusu. Uočili smo značajno smanjenje plakova i distrofije u kortikalnim regijama mozga između miševa tretiranih nosačem i LNK-754, dok su značajne razlike između LNK-754 i lonafarniba pronađene u hipokampusu. Patologija amiloida počinje u sloju 5 kortikalnih neurona i najteža je u ovoj regiji mozga [36] pa sumnjamo da je do toga došlo zbog malog broja plakova u hipokampusu i varijabilnosti u opterećenju plakovima u 5XFAD miševa. Očekujemo da će naši rezultati postići statističku značajnost između LNK754 i nosača za sve ishode produljenjem trajanja tretmana ili procjenom miševa u poodmakloj dobi kada bi se u hipokampusu našlo više plakova. Međutim, mogu se pojaviti različiti mehanizmi između hipokampusa i korteksa kod miševa liječenih LNK-754-. Na primjer, razlike u fiziološkim razinama FTase u stanicama koncentriranim u hipokampusu u usporedbi s korteksom ili različita ekspresija supstrata FTase mogu postojati između hipokampusa i korteksa.

Kako bismo istražili mehanizam LNK-754 za smanjenje amiloidne patologije kod 5XFAD miševa, našu smo studiju usmjerili posebno na distrofične neurite. Distrofični neuriti sadrže visoke razine LAMP1 i BACE1 i značajno pridonose taloženju izvanstaničnog plaka i distrofiji aksona, što dovodi do sinaptičkog gubitka, neurodegeneracije i kognitivnog deficita [14, 16, 18]. Procjenom višestrukih markera distrofičnih neurita, uključujući LAMP1, BACE1 i LT, otkrili smo da plakovi jednake veličine imaju manje distrofija u LNK-754 miševa u usporedbi s miševima liječenim nosačem ili lonafarnibom. Primijećeno je umjereno smanjenje omjera LAMP1:A 42 po plaku u usporedbi s većim smanjenjem drugih markera distrofičnih neurita u miševa tretiranih s LNK-754, vjerojatno zato što je dio LAMP1 povezanog s plakom prisutan u mikrogliji [59]. ].

LT se akumulirao u distrofijama oko plakova u tkivima mozga živih miševa (slika 4A), pokazujući da su visoko zakiseljeni kasni endosomi i lizosomi prisutni u distrofičnim neuritima. Nadalje, pokazali smo da je liječenje LNK-754 imalo dramatičan učinak na smanjenje omjera LT:TR, u usporedbi s omjerom LAMP1:A 42. Na temelju naših nalaza s LT bojenjem, pretpostavljamo da je podskup LAMP 1-pozitivne vezikule koje su smanjene u LNK-754 miševa koji su kronično liječeni bili su zakiseljeni kasni endosomi i lizosomi.

Što je najvažnije, LNK-754 je spriječio abnormalno nakupljanje BACE1 kod distrofija. Inhibicija aktivnosti BACE1 u distrofičnim neuritima u ranim fazama taloženja A suzbija stvaranje novih plakova, umjesto rasta izvornog plaka [18], tako da bi se sličan mehanizam mogao dogoditi u miševa liječenih LNK-754. U mišjem modelu APP/PS1, distrofični neuriti se penju nakon što plakovi dosegnu radijus od 10 μm, što se može objasniti potpunim gubitkom aksona u ravnoteži s distrofičnim stvaranjem neurita [18]. Pozitivne korelacije između LAMP1 i opterećenja plakom nakon kroničnog liječenja LNK-754, te LT i veličine plaka nakon akutnog liječenja LNK-754, mogle bi biti uzrokovane pomakom u ravnoteži gubitka i stvaranja distrofije, povećanjem u broju ili veličini živih aksona i neurona koji okružuju plakove, ili smanjenjem broja velikih plakova.

Ključno otkriće naše studije bilo je da su LNK-754 i lonafarnib dramatično pojačali retrogradni aksonski promet endolizosomalnih odjeljaka. Zabilježeno je da FTI, uključujući lonafarnib, povećavaju acetilaciju MT i stabilnost u staničnim linijama raka [31, 32, 60]. Stoga je pojačana trgovina endolizosomskim odjelima u našoj studiji potencijalno posredovana preko supstrata odgovornih za MT-stabilizirajući učinak FTI-ja. Zanimljivo je da je sinergistički učinak između tradicionalnih sredstava za stabilizaciju MT i FTI-a dobro dokumentiran u uvjetima raka [32, 33, 61], što otvara intrigantnu mogućnost da bi sličan tretman mogao spriječiti stvaranje distrofičnog neurita u mozgu s AD-om. Dodatni učinci povećanja sposobnosti razgradnje lizosoma i trgovine tim odjeljcima vjerojatno su potaknuli ciljanje BACE1 na zrele lizosome za razgradnju.

Važno je napomenuti da je akutno liječenje LNK-754 oslabilo distrofične neurite u starih 5XFAD miševa i poboljšalo prostorno učenje i pamćenje u hAPP/PS1 miševa. Ovo podupire dvostruku ulogu FTI-a u liječenju AD-a, inhibicijom A generacije i zaštitom od distrofičnih neurita i kognitivnog pada nakon uznapredovalog taloženja plaka. U skladu s tim, haplodeficijencija FTase posebno u APP/PS1 miševa spasila je kognitivno oštećenje, dok je manjak FTase ili GGTase smanjio taloženje A [62]. Nadalje, pokazalo se da razina farnezilacije regulira sinaptičku plastičnost i gustoću kralježnice u rezovima hipokampusa kod miševa divljeg tipa [63], tako da farnezilirani proteini specifično mogu promijeniti sinaptičku plastičnost i stabilnost mikrotubula, a ti supstrati mogu funkcionirati neovisno o drugim preniliranim supstratima koji utječu taloženje plaka.

Iako pretpostavljamo da farnezilirani supstrati koji reguliraju stabilnost mikrotubula i funkciju endoliosoma poboljšavaju distrofične neurite i ponašanje spašavanja u APP/PS1 mišu, mogući su i drugi mehanizmi. Na primjer, Rhes je mala GTPaza koja je podvrgnuta farnezilaciji i poznato je da inducira autofagiju [64]. Rhes-posredovano poboljšanje ponašanja kod tau transgenih miševa snižavanjem razina fosfo-tau [9], a slično bi Rhes mogao biti odgovoran za poboljšanje pamćenja u hAPP/PS1 miševa tretiranih LNK754 smanjenjem tau fosforilacije (npr. p-tau ser404), kao što je uočeno u LNK-754 liječenih 5XFAD miševa, neovisno o poboljšanju distrofičnog neurita.

Farneslyation je kritičan za pravilno funkcioniranje višestrukih fiziološki relevantnih proteina koji bi mogli biti odgovorni za posredovanje korisnih učinaka opaženih u našoj studiji. Preko 32 farnezilirana supstrata nedavno su identificirana putem metaboličkog označavanja u humanoj endotelnoj staničnoj liniji [65], a u drugoj nedavnoj studiji, 11 farneziliranih proteina je obogaćeno u FTase nokautiranih miševa specifičnih za neurone prednjeg mozga [63]. Glavna obitelj proteina zahvaćenih farnezilacijom u neuronima prednjeg mozga su Ras GTPaze [63], koje posreduju u mnogim staničnim funkcijama uključujući endosomsku trgovinu. Ras proteini uključeni su u patogenezu AD; u postmortalnom moždanom tkivu pacijenata s AD-om i blagim kognitivnim oštećenjem, povećana aktivacija Ras signalizacije korelira s amiloidnom patologijom i povišenim razinama njegove nizvodne signalne molekule ERK [30].

Nadalje, član obitelji Ras Rhes identificiran je kao meta lonafarniba za aktiviranje lizosoma i smanjenje mutantnih tau agregata [9]. Transkriptomika nokauta neuronske FTase u APP/PS1 miševa identificirala je mTORC1 signalizaciju i promicanje neamiloidogene obrade kao najvećeg doprinositelja korisnim učincima na kogniciju i amiloidnu patologiju, vjerojatno posredovanu smanjenjem Ras ili Rheb signalizacije [30]. Promjene u aktivnosti Rhe ili Rheb mogle bi smanjiti opterećenje A kod 5XFAD miševa, iako je malo vjerojatno da je Ras bio potpuno inaktiviran u koncentracijama LNK-754 i lonafarniba korištenim u ovoj studiji. Nekoliko nekanonskih ne-Ras FTase supstrata moglo bi umjesto toga posredovati u promatranim učincima. Na primjer, SNARE protein ykt6 pospješuje promet lizosomalnih hidrolaza i mogao bi promicati lizosomsku funkciju [8]. Izravan učinak FTase također bi mogao biti odgovoran, budući da FTase može izravno vezati mikrotubule i utjecati na aktivnost histon deacetilaze HDAC6, čime se sprječava deacetilacija tubulina [33].

Zaključci

Čini se da je pojačana regulacija FTase signalizacije i farnezilacije proteina rani početni događaj u patogenezi AD [30]. U ovoj studiji koristimo farmakološki pristup inhibiciji FTase in vivo u modelu miša 5XFAD. U mišjim modelima sinukleinopatija i tauopatija, toksični proteinski agregati su izravno uklonjeni pojačanom lizosomalnom razgradnjom induciranom tretmanom FTI [8, 9]. Suprotno tome, pretpostavljamo da je generacija A bila inhibirana neizravnim mehanizmom gdje je pojačana trgovina aksonima inhibirala stvaranje distrofičnih neurita i povišenje BACE1. Nakon pojave patologije plaka, kratkotrajno liječenje LNK-754 smanjilo je distrofične neurite u 5XFAD miševa i poboljšalo pamćenje i prostorno učenje kod hAPP/PS1 miševa.

Naši rezultati pružaju studiju s dokazom koncepta upotrebe FTI-a za sprječavanje nakupljanja A i doprinose značajnom opusu rada koji je pokazao da genetsko rušenje FTase poboljšava patologiju amiloida i spašava kognitivne funkcije u mišjim modelima AD [30, 62, 66]. ]. Specifični supstrati FTase i nizvodni putevi odgovorni za fenotipove opažene u našoj studiji trebali bi se dodatno razjasniti u budućim studijama. Smanjenje nakupljanja BACE1 u distrofičnim neuritima s FTI tretmanom može usporiti taloženje A 42 dok nudi terapijsku strategiju kojom se izbjegavaju nuspojave izvan cilja koje se obično vide pri korištenju BACE1 inhibitora [67, 68]. Nadalje, smanjenje opterećenja amiloidnog plaka u mozgu vjerojatno će predvidjeti kliničku korist pacijenata s AD [67], i kao takvi, FTI bi mogli imati važne terapeutske implikacije za AD.

Priznanja

Zahvaljujemo D. Kirchenbuechleru, P. Dluhyju i C. Arvanitisu iz Centra za naprednu mikroskopiju na Sveučilištu Northwestern na stručnim savjetima o kvantifikaciji imunofluorescentnih slika i korisnim raspravama, te financijskoj potpori NIH R01 AG030142. Na kraju, zahvaljujemo S. Kemalu i J. Popovicu iz laboratorija Vassar na njihovoj stručnosti i pomoći u eksperimentima sa slikama uživo i perfuzijama miševa.

Podaci o autoru

Odjel za neurologiju Kena i Ruth Davee, Medicinski fakultet Feinberg Sveučilišta Northwestern, Chicago, IL 60611, SAD. 2 BioEnergetics, Boston, MA 02115, SAD. 3 Bial Biotech, Cambridge, MA 02139, SAD. 4 Odjel za neurologiju, Harvard Medical School, Cambridge, MA 02139, SAD. 5 Mesulam centar za kognitivnu neurologiju i Alzheimerovu bolest, Medicinski fakultet Feinberg Sveučilišta Northwestern, Chicago, IL 60611, SAD.

Reference

1. Hardy J, Allsop D. Taloženje amiloida kao središnji događaj u etiologiji Alzheimerove bolesti. Trends Pharmacol Sci. 1991;12(10):383–8.

2. Hardy J, Selkoe DJ. Amiloidna hipoteza Alzheimerove bolesti: napredak i problemi na putu do terapije. Znanost. 2002;297(5580):353–6.

3. Selkoe DJ. Molekularna patologija Alzheimerove bolesti. Neuron. 1991;6(4):487–98.

4. Liu PP, Xie Y, Meng XY, Kang JS. Povijest i napredak hipoteza i kliničkih ispitivanja za Alzheimerovu bolest. Signal Transduct Target Ther. 2019;4:29.

5. Sevigny J, Chiao P, Bussière T, Weinreb PH, Williams L, Maier M, et al. Antitijelo adukanumab smanjuje A plakove kod Alzheimerove bolesti. Priroda. 2016;537(7618):50–6.

6. Cuddy LK, Prokopenko D, Cunningham EP, Brimberry R, ​​Song P, Kirchner R, et al. A - ubrzana neurodegeneracija uzrokovana Alzheimerovom bolešću. Sci Transl Med. 2020;12(563):eaaz2541.

7. Cummings J, Lee G, Ritter A, Sabbagh M, Zhong K. Plan razvoja lijekova za Alzheimerovu bolest: 2020. Alzheimerova dementnost (NY). 2020;6(1):e12050.

8. Cuddy LK, Wani WY, Morella ML, Pitcairn C, Tsutsumi K, Fredriksen K, et al. Stanično čišćenje izazvano stresom posredovano je SNARE proteinom ykt6, a poremećeno -Synuclein. Neuron. 2019;104(5):869–84.e11.

9. Hernandez I, Luna G, Rauch JN, Reis SA, Giroux M, Karch CM, et al. Inhibitor farneziltransferaze aktivira lizosome i smanjuje tau patologiju kod miševa s tauopatijom. Sci Transl Med. 2019;11(485):eaat3005.

10. Mazzulli JR, Zunke F, Tsunemi T, Toker NJ, Jeon S, Burbulla LF, et al. Aktivacija -Glukocerebrozidaze smanjuje patološki -Sinuklein i obnavlja lizosomsku funkciju u neuronima srednjeg mozga bolesnika s Parkinsonovom bolešću. J Neurosci. 2016;36(29):7693–706.

11. Nixon RA. Uloga autofagije u neurodegenerativnim bolestima. Nat Med. 2013;19(8):983–97. 12. Bonam SR, Wang F, Muller S. Lizosomi kao terapeutski cilj. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(12):923–48.

For more information:1950477648nn@gmail.com