Istraživanje uloge APRIL-a u patogenezi IgA nefropatije

S velikim teretom bolesti i ograničenim mogućnostima liječenja, IgA nefropatija hitno treba rješenje.

Za početak, profesor Lu Jicheng je prvo elaborirao teret bolesti i status liječenja IgA nefropatije iz trenutnog statusa bolesti. Spomenuo je da je IgA nefropatija najčešća primarna glomerularna bolest u svijetu, s taloženjem IgA u glomerularnom mezangijalnom području kao patološkom značajkom [1-4]. Iako je IgA nefropatija često klinički asimptomatska, otprilike 25-30% bolesnika polako napreduje do zatajenja bubrega unutar 20-25 godina [5]. U mojoj zemlji postoji oko 4,59 milijuna odraslih pacijenata s IgA nefropatijom, od kojih je oko 570,000 dijagnosticirano. Bolest se uglavnom javlja u mlađih odraslih osoba, s oko 80% bolesnika u dobi od 20 do 59 godina. Prosječna dob prve dijagnoze je između 30,5 i 40 godina. , nema značajne razlike u omjeru spolova [6,7].

Kliknite na Cistanche za bolest bubrega

Što se tiče liječenja, trenutačno ne postoji liječenje IgA nefropatije i potporne mjere se uglavnom koriste u kliničkoj praksi. Na temelju rezultata studije TESTING, rizik od zatajenja bubrega u bolesnika s IgA nefropatijom koji primaju suportivnu skrb povećava se za 7,8% godišnje, a gotovo 80% pacijenata može razviti zatajenje bubrega unutar 1{{17 }} godine. Hormonska terapija može smanjiti rizik od zatajenja bubrega za 40%, ali 50% pacijenata još uvijek može razviti završni stadij bubrežne bolesti (ESKD) unutar 10 godina [8]. Osim toga, profesor Lu Jicheng naglasio je da je razina proteinurije ključni faktor koji utječe na prognozu bolesti. Za svakih 20% povećanja razine proteinurije, rizik od zatajenja bubrega ili smrti povećava se za 26%, a za svakih 40% povećanja, rizik se povećava za 58% [9]. U usporedbi s bolesnicima s razinama proteinurije ispod 0,3 g/dan, bolesnici s razinama proteinurije iznad 2,0 g/dan imaju 38-struko veći rizik od bubrežnih kompozitnih krajnjih događaja [10].

Obratite jednaku pozornost teoriji i istraživanju kako biste istražili ulogu APRIL-a u patogenezi IgA nefropatije

Posljednjih godina istraživanja patogeneze IgA nefropatije nastavila su napredovati. Trenutno, međunarodno najpriznatija patogeneza IgA nefropatije je teorija "četiri pogotka". Ovaj prikaz sažima čimbenike nastanka, proces razvoja, čimbenike pogoršanja, proces prognoze i prognozu ove bolesti te učinkovito vodi kliničku praksu i praksu.

Profesor Lu Jicheng dao je detaljno tumačenje ove teorije [11]. Prvi od "četiri udarca" je cirkulacija visoke razine Gd-IgA1 u tijelu bolesnika, što je pokretački čimbenik u tijeku bolesti. Drugi udarac uključuje Gd-IgA1 kao autoantigen, potičući proizvodnju autoantitijela u tijelu. Treći udarac je da stvorena protutijela protiv šećera i IgA1 s nedostatkom galaktoze stvaraju cirkulirajuće imunološke komplekse i talože se u bubrezima. Četvrti udarac je da ovi patogeni imunološki kompleksi prolaze kroz prozore glomerularnih endotelnih stanica i talože se u glomerularnom mezangiju, čime aktiviraju put komplementa i uzrokuju oštećenje glomerula [11].

Godine 1998. znanstvenici su identificirali APRIL kao 13. člana superobitelji faktora nekroze tumora (TNF), a njegov kodirajući gen je TNFSF13 [12]. Nakon toga, u analizi genomske asocijacijske studije (GWAS), utvrđeno je da je TNFSF13 ključni lokus kandidata povezan s glomerularnim lezijama u bolesnika s IgA nefropatijom [13]. Osim toga, iz perspektive "četiri udarca", TRAVANJ uglavnom ima ključnu ulogu u prvoj fazi, odnosno utječe na cijeli proces bolesti uzvodno. Konkretno, APRIL značajno povećava proizvodnju Gd-IgA1 u tijelu potičući aktivaciju B stanica. Gd-IgA1 je glavni autoantigen u IgA nefropatiji, a njegova prekomjerna proizvodnja i abnormalna agregacija inicijacijski su čimbenici koji pokreću kasnije stvaranje imunoloških kompleksa i oštećenje bubrega [14].

Osim teorijske potpore, relevantne studije također podržavaju važnu ulogu APRIL-a u patogenezi IgA nefropatije. Studija koju je provela Prva bolnica Sveučilišta u Pekingu prikupila je uzorke od 166 pacijenata s IgA nefropatijom i 77 zdravih kontrolnih ispitanika između siječnja i kolovoza 2014. Razina APRIL-a u njihovoj plazmi detektirana je ELISA tehnologijom, a ekspresija mRNA APRIL-a i njegovog receptora detektirana je pomoću relativna kvantitativna PCR metoda. Rezultati istraživanja pokazuju da su razine APRIL-a u bolesnika s IgA nefropatijom znatno više nego kod zdravih ljudi, a njihove razine pozitivno koreliraju s omjerom Gd-IgA1/IgA1. Nadalje, analiza podataka pokazala je da pacijenti s višim razinama APRIL-a često pokazuju više razine proteina u mokraći i niži eGFR, što sugerira da bi mogli biti u uznapredovalim stadijima kronične bubrežne bolesti (stadij 4-5 CKD) [15]. Ovi nalazi naglašavaju potencijal APRIL-a kao novog terapeutskog cilja, a njegova inhibicija može otvoriti nove putove za sprječavanje progresije IgA nefropatije.

Objavljeni su rezultati istraživanja lijekova usmjerenih na APRIL koji pokazuju impresivnu učinkovitost

Na temelju teorije "četiri udarca", polje liječenja IgA nefropatije dovelo je do novog otkrića. Profesor Lu Jicheng je na konferenciji predstavio da su ciljani lijekovi za imunitet crijevne sluznice, inhibitori BAFF/APRIL i tretmani koji ciljaju terminalni put komplementa postali trenutna žarišta istraživanja. Trenutačno su razvijena četiri lijeka usmjerena na APRIL za liječenje IgA nefropatije, među kojima Sibeprenlimab (VIS-649) posebno privlači pažnju.

Sibeprenlimab je humanizirano IgG2 monoklonsko protutijelo koje blokira proizvodnju patogenog IgA1 vežući se i neutralizirajući aktivnost APRIL-a, pružajući novu terapijsku mogućnost za liječenje IgA nefropatije. U pokusima na životinjama, 16 6-tjedne stare ženke IgA nefropatijskih miševa podijeljene su u dvije skupine. Jedna skupina primala je liječenje sibeprenlimabom, a druga skupina primala je liječenje izotipskim kontrolnim protutijelima, koja su ubrizgavana intravenozno jednom tjedno tijekom ukupno 4 tjedna. Rezultati su pokazali da sibeprenlimab može značajno smanjiti razinu IgA u serumu i smanjiti imunološke naslage u bubrezima [16].

U kliničkoj studiji, Sibeprenlimab klinička faza 2b studije nasumično je podijelila 155 bolesnika s IgA nefropatijom u 4 skupine. Tri skupine primale su terapiju sibeprenlimabom u dozama od 2 mg/kg (38 osoba), 4 mg/kg (41 osoba) i 8 mg/kg (38 osoba), a posljednja skupina od 38 osoba primala je placebo, primijenjen jednom mjesečno putem intravenske infuzije tijekom 12 mjeseci, a vrijeme praćenja bilo je 16 mjeseci.

Rezultati su pokazali da su u pogledu učinkovitosti, nakon 12 mjeseci liječenja, 24-satni omjeri proteina/kreatinina u mokraći u skupinama koje su primale 2 mg/kg, 4 mg/kg, 8 mg/kg sibeprenlimaba i placebo skupini bile su u prosjeku u usporedbi s osnovnom vrijednošću. Smanjen je za 47,2±8,2%, 58,8±6,1%, 62.0±5,7% i 20,0±12,6%, pokazujući odnos ovisan o dozi.

Nakon 12 mjeseci liječenja, prosječna brzina glomerularne filtracije smanjila se za 7,4 ml/min/1,73 ㎡ u usporedbi s placebom. Međutim, prosječna brzina glomerularne filtracije pacijenata u skupini koja je primala Sibeprenlimab 4 mg ne samo da nije brzo pala, nego se čak i povećala. Prosječna brzina glomerularne filtracije dviju skupina razlikovala se za 7,6 ml/min/1,73 ㎡.

U smislu farmakodinamike, sibeprenlimab je gotovo potpuno i dosljedno potisnuo razine APRIL u serumu na način ovisan o dozi u obje skupine koje su primale sibeprenlimab od 4 mg i 8 mg. Nakon prekida sibeprenlimaba, srednje razine APRIL vratile su se na početnu vrijednost s farmakokinetičkim profilom ovisnim o dozi. Što se tiče sigurnosti, Sibeprenlimab ima dobar sigurnosni profil, s niskom učestalošću ozbiljnih nuspojava i bez povećanog rizika od infekcije [17].

Profesor Lu Jicheng istaknuo je da su trenutno mogućnosti liječenja IgA nefropatije ograničene. Stoga napredak istraživanja Sibeprenlimaba ne samo da može promijeniti trenutni status liječenja, već također može pružiti novu znanstvenu osnovu za buduće strategije upravljanja bolešću. Trenutačno je u tijeku treća faza kliničkih ispitivanja lijeka s ciljem sveobuhvatne procjene njegove sigurnosti i učinkovitosti u široj populaciji pacijenata. Ova opsežna studija planira uključiti ukupno 470 pacijenata s IgA nefropatijom, uključujući kineske pacijente, kako bi se osigurala raznolikost i reprezentativnost podataka. Profesor Lu je rekao da se jako veseli konačnim rezultatima ovog istraživanja. Vjeruje da ovi rezultati istraživanja pokazuju važnost medicinskog istraživanja u poboljšanju ishoda i kvalitete života pacijenata, te također nadahnjuju globalna istraživanja da nastave istraživati ​​još nepoznatih područja.

Na kraju sastanka, profesor Liu Hong održao je završni govor. Istaknula je kako je strateška primjena "izvornih meta" ključna za liječenje mnogih bolesti. Posebno u liječenju IgA nefropatije, kliničke studije Sibeprenlimaba pokazale su da može intervenirati u početnim fazama razvoja bolesti, čime se postižu dobri klinički terapijski učinci. Prema podacima kliničkog istraživanja, Sibeprenlimab ne samo da smanjuje 24-satni omjer protein/kreatinin u urinu, već i učinkovito odgađa pad brzine glomerularne filtracije. U isto vrijeme, mjesečna učestalost doziranja Sibeprenlimaba i dobar sigurnosni profil pružaju pogodnost za kliničku primjenu. Ukratko, Sibeprenlimab ima veliki potencijal u liječenju IgA nefropatije, a za očekivati ​​je da će se precizno liječenje IgA nefropatije dalje provoditi u budućnosti.

Kako Cistanche liječi bubrežne bolesti?

Cistancheje tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje raznih zdravstvenih stanja, uključujućibubregbolest. Dobiva se iz osušenih stabljikaCistancheDeserticola, biljka porijeklom iz pustinja Kine i Mongolije. Glavne aktivne komponente cistanhe sufeniletanoidglikozidi, ehinakozid, iakteozid, za koje je utvrđeno da imaju blagotvoran učinak nabubregzdravlje.

Bolest bubrega, također poznata kao bolest bubrega, odnosi se na stanje u kojem bubrezi ne funkcioniraju ispravno. To može rezultirati nakupljanjem otpadnih tvari i toksina u tijelu, što dovodi do raznih simptoma i komplikacija. Cistanche može pomoći u liječenju bolesti bubrega kroz nekoliko mehanizama.

Prvo, otkriveno je da cistanche ima diuretička svojstva, što znači da može povećati proizvodnju urina i pomoći u uklanjanju otpadnih tvari iz tijela. To može pomoći u smanjenju opterećenja bubrega i sprječavanju nakupljanja toksina. Poticanjem diureze, cistanche također može pomoći u smanjenju visokog krvnog tlaka, česte komplikacije bolesti bubrega.

Štoviše, pokazalo se da cistanche ima antioksidativne učinke. Oksidativni stres, uzrokovan neravnotežom između proizvodnje slobodnih radikala i tjelesne antioksidativne obrane, igra ključnu ulogu u napredovanju bolesti bubrega. pomažu neutralizirati slobodne radikale i smanjuju oksidativni stres, čime štite bubrege od oštećenja. Feniletanoidni glikozidi pronađeni u cistanči bili su posebno učinkoviti u hvatanju slobodnih radikala i inhibiciji peroksidacije lipida.

Osim toga, otkriveno je da cistanche ima protuupalno djelovanje. Upala je još jedan ključni čimbenik u razvoju i napredovanju bolesti bubrega. Protuupalna svojstva Cistanche pomažu u smanjenju proizvodnje proupalnih citokina i inhibiraju aktivaciju obaveznih putova upale, čime se ublažava upala u bubrezima.

Nadalje, pokazalo se da cistanche ima imunomodulatorne učinke. Kod bolesti bubrega, imunološki sustav može biti disreguliran, što dovodi do pretjerane upale i oštećenja tkiva. Cistanche pomaže regulirati imunološki odgovor modulirajući proizvodnju i aktivnost imunoloških stanica, poput T stanica i makrofaga. Ova imunološka regulacija pomaže smanjiti upalu i spriječiti daljnje oštećenje bubrega.

Štoviše, utvrđeno je da cistanche poboljšava funkciju bubrega promicanjem regeneracije bubrežnih cijevi stanicama. Epitelne stanice bubrežnih tubula igraju ključnu ulogu u filtraciji i reapsorpciji otpadnih produkata i elektrolita. Kod bolesti bubrega te se stanice mogu oštetiti, što dovodi do oštećenja bubrežne funkcije. Sposobnost Cistanche da promiče regeneraciju ovih stanica pomaže vratiti ispravnu funkciju bubrega i poboljšati cjelokupno zdravlje bubrega.

Osim ovih izravnih učinaka na bubrege, utvrđeno je da cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sustave u tijelu. Ovaj holistički pristup zdravlju posebno je važan kod bolesti bubrega, jer stanje često utječe na više organa i sustava. dokazano je da che ima zaštitne učinke na jetru, srce i krvne žile, koji su obično pogođeni bolešću bubrega. Promicanjem zdravlja ovih organa, cistanche pomaže poboljšati cjelokupnu funkciju bubrega i spriječiti daljnje komplikacije.

Zaključno, cistanche je tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje bolesti bubrega. Njegove aktivne komponente imaju diuretičko, antioksidativno, protuupalno, imunomodulatorno i regenerativno djelovanje, što pomaže u poboljšanju funkcije bubrega i štiti bubrege od daljnjeg oštećenja. , cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sustave, što ga čini holističkim pristupom liječenju bolesti bubrega.