Endocitoza izazvana ekscitotoksičnošću kao potencijalna meta za neuroprotekciju moždanog udara 1. dio

Smanjeno neuronsko preživljavanje - signalizacija i oštećenje mozga: Moždani udar je vodeći uzrok smrti u cijelom svijetu, glavni uzrok invaliditeta kod odraslih, a drugi uzrok demencije. Unatoč društvenoj i ekonomskoj važnosti ovog poremećaja i nakon intenzivnih istraživanja, nijedan učinkovit lijek još nije stigao do klinike.

Demencija je progresivna neurodegenerativna bolest koja rezultira postupnim smanjenjem kognitivnih funkcija i sposobnosti obavljanja svakodnevnih aktivnosti zbog oštećenja mozga. Njegove kliničke manifestacije uglavnom uključuju simptome kao što su gubitak pamćenja, smanjena sposobnost razmišljanja i promjene u ponašanju.

Mnogo je čimbenika povezanih s gubitkom pamćenja, jednim od najčešćih simptoma pacijenata s demencijom: smanjena "plastičnost", neuspjeh integracije, smetnje koje dovode do zaboravljivosti pamćenja, itd. Međutim, to ne znači da osobe s demencijom potpuno gube pamćenje. Naprotiv, zadržavanje sjećanja ovisi o tragovima sjećanja koji su jednom urezani u mozak. Iako je demenciju teško izliječiti, rana dijagnoza može pomoći u kontroli napredovanja bolesti i otklanjanju simptoma. Održavanje pozitivnog stava prema životu i stvaranje smislenog i ugodnog životnog okruženja ili aktivnosti za pacijente s demencijom zaštitit će i poboljšati pamćenje u određenoj mjeri. Na primjer, različite aktivnosti poput čitanja, stvaranja umjetnosti, druženja i putovanja mogu pružiti pacijentima bolje psihičko stanje, a istovremeno poboljšati njihove sposobnosti.

Što je najvažnije, prema osobama s demencijom trebamo se odnositi s istim poštovanjem, pažnjom i društvom kao i prema bilo kojoj drugoj bolesti. Dobro psihološko stanje može učinkovito ublažiti simptome i posljedice koje se s vremenom postupno pogoršavaju te pomoći oboljeloj obitelji da se bolje suoči i nosi s bolešću.

Iako demencija u određenoj mjeri utječe na pamćenje pacijenta, to ne znači da je potpuno izgubio sve. Pozitivan stav prema životu, pravilne metode liječenja, dobro psihološko savjetovanje i druženje mogu pomoći pacijentima da poboljšaju pamćenje i olakšaju svoje stanje. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, a jedno od njih je i poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola dolazi od brojnih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide itd. Ovi sastojci mogu promicati zdravlje mozga na različite načine.

Kliknite na 10 načina za poboljšanje pamćenja

Blood reperfusion with the thrombolytic agent tissue plasminogen activator remains the only pharmacologic treatment currently available for ischemic stroke, the major type of brain infarction (>85% od ukupnog broja slučajeva).

Oštećenje u ovoj situaciji nastaje zbog trombotičke ili emboličke okluzije cerebralne arterije koja uzrokuje smanjenje protoka krvi u određeno područje moždanog parenhima, a neuroni su posebno osjetljivi na smanjenje opskrbe glukozom i kisikom.

Stoga je prioritet razviti neuroprotektivne strategije koje mogu sačuvati neurone od ishemijske ozljede i, na taj način, smanjiti oštećenje mozga i onesposobljenost pacijenta. Pristup koji obećava uključuje spašavanje područja penumbre koje okružuje infarkt, područja koje je funkcionalno tiho, ali strukturalno netaknuto.

Međutim, neuroni u penumbri mogu proći kroz proces odgođene smrti poznat kao ekscitotoksičnost, uzrokovan prekomjernom stimulacijom tipa N-metilD-aspartata ekscitatornih glutamatereceptora (NMDAR).

Kritična uloga koju ti receptori igraju u sinaptičkoj plastičnosti, učenju i pamćenju, zajedno s dvostrukim funkcijama u neuronskom preživljavanju i smrti (Hardingham i dr., 2002.), leži u osnovi prethodnog neuspjeha NMDAR blokade kao terapeutske mete kod moždanog udara.

Unatoč tome, nekompetitivni NMDAR antagonist memantin niskog afiniteta još uvijek može poboljšati kognitivne funkcije i poremećaje ponašanja kod umjerene do teške Alzheimerove bolesti, neurodegenerativnog poremećaja koji je također povezan s ekscitotoksičnošću.

U svakom slučaju, za liječenje moždanog udara, trenutno istražujemo alternativne strategije kao što je inhibicija neurotoksičnih proteina koji djeluju nizvodno prekomjerno aktiviranih NMDAR-ova ili su usmjereni na poboljšanje neuronskih putova preživljavanja.

Što se tiče potonjeg, nekoliko je laboratorija odlučilo analizirati promicanje puteva preživljavanja ovisnih o neurotrofinima liječenjem neurotrofnim faktorom izvedenim iz mozga (BDNF) kao moguću strategiju za neuroprotekciju kod moždanog udara, ali i drugih akutnih ili kroničnih poremećaja središnjeg živčanog sustava. Međutim, potencijalna zamjerka ovog pristupa je da je signalizacija posredovana BDNF-om dramatično potkopana ekscitotoksičnošću, procesom ne samo središnjim za moždani udar, već je, kao što je spomenuto, također povezan s mnogim drugim neurološkim poremećajima (Tejeda i Diaz-Guerra, 2017.).

U modelima moždanog udara i ljudskih uzoraka, ekscitotoksičnost inducira transkripcijske i proteolitičke mehanizme snažno povezane s neurodegeneracijom koji mijenjaju ekspresiju dva glavna moždana izoforma BDNF receptora, tropomiozin-srodne kinaze B (TrkB): katalitički aktivnog receptora pune duljine (TrkB-FL) i skraćeni receptor bez domene tirozin kinaze (TrkB-T1) (Vidaurre i sur., 2012.; Tejeda i sur., 2016.).

Unatoč tome, nedavni rad moje grupe pokazao je da je moguće ometati degradaciju TrkB-FL kod moždanog udara i na taj način smanjiti smrt neurona i oštećenje mozga (Tejeda et al., 2019.). Zanimljivo je da su ovi rezultati postignuti primarno sprječavanjem TrkB-FL endocitoze, koja je snažno inducirana ekscitotoksičnošću i prethodi procesiranju receptora (Slika 1).

U ovoj perspektivi, raspravljat ćemo o mogućnostima korištenja modulacije endocitoze inducirane ekscitotoksičnošću i naknadnog očuvanja proteina preživljavanja membrane kao neuroprotektivne terapijske strategije za akutne moždane inzulte (moždani udar, epilepsija ili trauma) i kronične poremećaje povezane s ekscitotoksičnošću (npr. Alzheimerova, Parkinsonova, Huntingtonova bolest).

Dvostruka uloga endocitoze u preživljavanju i smrti neurona: Endocitoza je sveprisutni fiziološki proces koji posreduje u unosu hranjivih tvari, internalizaciji receptora i signalizaciji te bitnim događajima za rast i preživljavanje stanica.

U neuronima, endocitoza je potrebna u sinaptičkoj pukotini nakon otpuštanja neurotransmitera za recikliranje membrana i površinskih proteina. U međuvremenu, u postsinaptičkim membranama glutaminergičkih neurona, endocitoza je središnja za smanjenje dugotrajne depresije površinskih glutamatnih receptora, uglavnom -amino{{2 obitelj }}hidroksi-5-metil4-izoksazolpropionske kiseline.

NMDAR također prolazi kroz internalizaciju kao odgovor na vezanje liganda, sazrijevanje sinapse ili dugotrajnu depresiju. Dok C-terminalne sekvence podjedinica GluN2A/B usmjeravaju endocitozirane NMDAR-e na recikliranje endosoma, očuvani motivi blizu jukstamembranske regije GluN1 i GluN2A/B pokreću receptore do kasnih endosoma i razgradnje (Scott et al., 2004.).

Naime, trgovina TrkB izoformama je na sličan način vrlo važna za signalizaciju neurotrofina u fiziološkim uvjetima. Nakon vezanja BDNF, obje se izoforme brzo i učinkovito internaliziraju na način ovisan o klatrinu i tvore signalne endosome.

Međutim, dok se TrkB-T1 pretežno reciklira natrag na staničnu površinu zadanim mehanizmom, recikliranje TrkB-FL je manje učinkovito, oslanja se na njegovu aktivnost tirozin kinaze i regulirano je vezanjem proteina Hrs (supstrat tirozin kinaze reguliran faktorom rasta hepatocita) na jukstamembransku regiju receptora koja se nalazi između transmembranske i tirozinkinazne domene (Huang et al., 2009).

Osim toga, endocitoza igra evolucijski očuvanu funkciju u uništavanju stanica nekrozom, oblikom smrti koji je središnji za moždani udar i druge bolesti koje pogađaju središnji živčani sustav (Troulinaki i Tavernarakis, 2012.).

Prolazna regulacija endocitičke PerspectiveMargarita Díaz-Guerra* aktivnosti primijećena je rano nakon indukcije stanične smrti, što je povezano s promjenama u homeostazi kalcija koje se odvijaju uz neurodegeneraciju.

NMDAR su učinkoviti kalcijski kanali i njihova prekomjerna aktivacija, između ostalih mehanizama, duboko mijenja unutarstaničnu regulaciju ovog iona. Sukladno tome, endocitoza je pojačana u ekscitotoksičnosti mehanizmom posredovanim klatrinom/dinaminom koji prethodi smrti neurona in vitro ili u modelima ishemije, gdje su pod stresom, ali održivi neuroni ishemijska regija je opisana kao visoko endocitna (Vaslin i dr., 2009.).

Također je opisano preslušavanje između endocitoze i aktivacije Ca2+ proteazekalpaina. Nakon prekomjerne stimulacije NMDAR-om, cijepanje različitih supstrata pomoću kalpaina pokreće višestruke mehanizme neurotoksičnosti, osobito povećanje preopterećenja kalcijem, poremećaj stanične strukture i poticanje signalizacije stanične smrti razgradnjom antiapoptotskih proteina ili onih uključenih u neuroprotektivnu signalizaciju kao što je TrkB-FL (Vidaurre i dr., 2012).

Trenutno se raspravlja o substaničnoj lokalizaciji aktivacije kalpaina. Aktivacija je poželjna u blizini plazme i endosomalnih membrana, ali se također može dogoditi u mikrodomenama s visokim lokalnim [Ca2+], kao i u drugim odjeljcima stanica (mitohondrije, jezgre ili golgimembrane).

Naime, nekoliko komponenti vezikula obloženih klatrinom, uključujući i 2-podjedinice adaptornog proteinskog kompleksa2 (AP-2), su supstrati kalpaina i rezultiraju hidrolizacijom u eksperimentalnoj ishemiji i mozgu pacijenata s Alzheimerovom bolešću ( Rudinskiyet sur., 2009). Pretpostavlja se da je cijepanje ovih AP-2 proteina mehanizam za smanjenje vezikula obloženih klatrinom i umjerenu endocitozu u kasnim fazama nekrotične stanične smrti.

For more information:1950477648nn@gmail.com