Endogeni metabolizam fruktoze mogao bi objasniti Warburgov učinak i zaštitu SGLT2 inhibitora kod kronične bolesti bubrega
Feb 22, 2022
Kronična upala niskog stupnja u osnovi je patogeneze nezaraznih bolesti, uključujući kroničnebolesti bubrega(CKD). Upala je biološki aktivan proces praćen biokemijskim promjenama koje uključuju energiju, aminokiseline, lipide i nukleotide. Nedavno je uočeno da je glikoliza povećana kod nekoliko upalnih poremećaja, uključujući nekoliko vrstabolest bubrega. Međutim, čimbenici koji pokreću glikolizu ostaju nejasni. Dodani šećeri koji sadrže fruktozu prisutni su u gotovo 70 posto prerađene hrane i upleteni su u etiologiju mnogih nezaraznih bolesti. ububreg, fruktoza se prenosi u proksimalne tubule putem nekoliko transportera kako bi posredovala u patofiziološkim procesima. Fruktoza se može stvoriti ububregtijekom reapsorpcije glukoze (kao kod dijabetesa) kao i odintrarenalnihipoksija koja se javlja u CKD. Metabolizam fruktoze također osigurava biosintetske prekursore za upalu prebacivanjem unutarstaničnog metaboličkog profila s mitohondrijske oksidativne fosforilacije na glikolizu unatoč dostupnosti kisika, što je slično Warburgovom učinku kod raka. Važno je da mokraćna kiselina, nusproizvod metabolizma fruktoze, vjerojatno igra ključnu ulogu u pogodovanju glikolize stimuliranjem upale i supresijom akonitaze u ciklusu trikarboksilne kiseline. Posljedično nakupljanje glikolitičkih intermedijera povezuje se s proizvodnjom biosintetskih prekursora, proteina, lipida i nukleinskih kiselina, kako bi se zadovoljila povećana potražnja za energijom za lokalnu upalu. Ovdje raspravljamo o mogućnosti da fruktoza i mokraćna kiselina posreduju u metaboličkom prelasku prema glikolizi u CKD. Također sugeriramo da inhibitori kotransportera 2 natrij-glukoza (SGLT2) mogu usporiti napredovanje CKD smanjenjemintrarenalnirazine glukoze, a potom i fruktoze.
Ključne riječi:fruktoza, Warburgov učinak, CKD - kronična bubrežna bolest, upala, fifibroza, bubrežna
UVODKroničnobolest bubrega(CKD) je u porastu u posljednjim desetljećima i glavni je uzrok morbiditeta i mortaliteta. Središnje mjesto i za dijabetičku i nedijabetičku KBB jeintrarenalniupale i fifibroze. Ovdje predstavljamo novu hipotezu da bi fruktoza, bilo dobivena prehranom ili proizvedena endogeno, mogla igrati ključnu ulogu u izazivanju bolesti kroz svoju sposobnost da izazove upalu kroz Warburgov učinak. Također pretpostavljamo da bi to moglo objasniti zaštitnu korist inhibitora kotransportera-2 (SGLT2) natrij-glukoza. Dok su drugi sugerirali da inhibitori SGLT2 mogu pružitibubrežnizaštitu poništavanjem Warburgovog učinka (1), ovdje sugeriramo da bi endogeni metabolizam fruktoze mogao biti posrednik Warburgovog učinka u ovom rukopisu i predlažemo mehanizam kojim bi inhibitori SGLT2 mogli smanjiti metabolizam fruktoze ububreg.Budući da se fruktoza proizvodi endogeno čak i u stanjima bez dijabetesa, naša se hipoteza može primijeniti na to kako inhibitori SGLT2 poboljšavaju i dijabetičku i nedijabetičku CKD.
FRUKTOZA, METABOLIČKI SINDROM I CKDFruktoza je jednostavan šećer prisutan u voću i medu, a također je glavna komponenta dodanih šećera kao što su saharoza (disaharid fruktoze i glukoze) i visokofruktozni kukuruzni sirup (HFCS, kombinacija monosaharida fruktoze i glukoze). Unos fruktoze naglo je porastao tijekom prošlog stoljeća u vezi s ukupnim povećanim unosom dodanih šećera. Fruktoza se također može proizvesti u tijelu aktivacijom aldoza reduktaze (AR) u poliolnom putu (Slika 1). Poznato je da različiti podražaji povećavaju ekspresiju AR, uključujući ishemiju, hipoksiju, hiperglikemiju, hiperosmolalnost i mokraćnu kiselinu (2-5). Dok je endogena proizvodnja fruktoze obično niska, sve je više dokaza da je endogena proizvodnja fruktoze povećana ne samo kod dijabetesa (6, 7), već i zbog prehrane s visokim udjelom ugljikohidrata, slane hrane i alkohola uobičajenih za zapadnjačku prehranu (8-11). ).
Istraživanja su ukazala na ulogu fruktoze u mnogim nezaraznim bolestima, uključujući pretilost, dijabetes, nealkoholnu masnu bolest jetre i srčane bolesti (12, 13), akutne i kroničnebolest bubrega(5, 6, 14, 15). Klasično, to se pripisuje učinku fruktoze na stimulaciju oksidativnog stresa, endotelne disfunkcije, stimulacije vazopresina i stvaranja mokraćne kiseline (12, 13, 16).
Nedavno smo pregledali dokaze da fruktoza također može pomoći u rastu raka uključivanjem metaboličkog prekidača koji daje prednost disanju mitohondrija u odnosu na glikolizu, nalik Warburgovom učinku (17, 18). Warburgov učinak također je vjerojatno uključen u napredovanje netumorskih poremećaja, uključujući plućnu hipertenziju, kardiovaskularne bolesti, neuronske poremećaje ibolesti bubrega(19). Ovdje predlažemo da Warburgov učinak zbog fruktoze može imati ulogu u kroničnombolest bubrega(CKD).
METABOLIZAM FRUKTOZE I WARBURGOV UČINAKGlikoliza je metabolički put koji pretvara glukozu u piruvat, koji može ući u ciklus trikarboksilne kiseline (TCA) u mitohondrijima gdje se ATP stvara oksidativnom fosforilacijom. Fruktoza se razlikuje od glukoze po tome što se jedinstveno metabolizira u fruktozo 1-fosfat (Fru1P). Fru1P se naknadno može metabolizirati kako bi se povezao s glikolitičkim putem (Slika 1). Tijekom metabolizma fruktoze, aktivacija C izoforme fruktokinaze (Ketoheksokinaza-C; KHK-C) smanjuje i fosfat i adenozin trifosfat (ATP) u stanici i pokreće razgradnju adenozin monofosfata (AMP) pomoću AMP deaminaze prema proizvodnji mokraćne kiseline . Mokraćna kiselina je unutarstanični prooksidans i sposobna je suzbiti akonitazu, enzim koji katalizira citrat u izocitrat u TCA ciklusu. Kao rezultat toga, fruktoza može djelovati kao metabolički prekidač koji pogoduje bržem stvaranju energije iz glikolize u usporedbi s energijom koja se stvara disanjem mitohondrija unatoč dostupnosti kisika. Slično Warburgovom učinku kod rasta raka, aktivirana glikoliza opskrbljuje nekoliko intermedijera koji se povezuju s kasnijim metaboličkim putovima, uključujući put pentoza fosfata, put heksozamina i sintezu lipida, a ti biosintetski prekursori doprinose upalnoj reakciji (17).
MEHANIZMI KOJIMA FRUKTOZA POTIČE UPALU BUBREGAububregFruktoza iz hrane potpuno se filtrira kroz glomerule i reapsorbira u proksimalnim tubularnim epitelnim stanicama putem transportera fruktoze eksprimiranih u apikalnoj membrani. Fruktoza se fiziološki iskorištava u citosolu kao supstrat za glukoneogenezu za održavanje sustavne koncentracije glukoze (18). Thebubregje sposoban endogeno proizvoditi fruktozu kako bi se nosio s nekoliko patoloških stanja. Na primjer, ishemija, visoka glukoza i visoka osmolarnost, a sve su to ključne komponente CKD, stimuliraju aldoza reduktazu i aktiviraju poliolni put (Slika 2).
Pretjerana količina fruktoze u prehrani štetna je zabubreg. Zapravo, normalni štakori razvijaju blagu tubulointersticijsku upalu i fifibrozu na prehrani s visokim udjelom fruktoze. Ekspresija vimentina tubularnog epitela, taloženje kolagena III i infifiltracija imunoloških stanica bili su inducirani prehrambenom fruktozom u glodavaca (15, 20). U već postojećemozljeda bubrega, fruktoza ubrzava napredovanjeozljede bubregas izraženim upalnim promjenama u glomerulima i tubulointersticiju (14). Utvrđeno je da kultivirane proksimalne tubularne stanice otpuštaju upalne citokine, uključujući protein kemoatraktanta monocita-1 (MCP-1) kao odgovor na fruktozu, metabolički odgovor posredovan mokraćnom kiselinom (21).
Upalni odgovor na fruktozu nije izazvan samo fruktozom iz hrane nego i endogenom proizvodnjom fruktoze u stanicama tubularnog epitela. Zapravo, studije na miševima pokazale su da dijabetes ili hipoksija uzrokujububrežnitubularne epitelne stanice za oslobađanje nekoliko upalnih citokina, uključujući aktivaciju NFkB, ekspresiju IL6 i CCL2, a sve je to prigušeno kod miševa s nedostatkom fruktokinaze (5, 6). Endotelne stanice također su stimulirane na otpuštanje međustanične adhezijske molekule-1 (ICAM-1) kao odgovor na fruktozu (22). Vjerojatni mehanizam je sposobnost fruktoze da smanji dostupnost dušikovog oksida (NO) u endotelnim stanicama jer su donori NO ublažili ekspresiju ICAM-1 izazvanu fruktozom. Pokazalo se da je ovaj učinak posljedica odvajanja endotelne NO sintaze (eNOS) koja je posljedica oksidativnog stresa izazvanog fruktozom (23-25). Stvaranje mokraćne kiseline izazvano fruktozom također bi moglo biti uključeno u ovaj proces budući da mokraćna kiselina izravno oštećuje funkciju endotela (16, 26, 27).
CKD JE POVEZAN S POGORŠANJEM BUBREŽNE HIPOKSIJEU normalnim fiziološkim uvjetima,bubregmedula je pod uvjetima niske razine kisika s parcijalnim tlakom kisika u rasponu od 10 do 20 mmHg, za razliku od onoga u korteksu koji iznosi oko 50 mmHg (28). Fiziološka hipoksija uvelike ovisi o velikoj potrebi za kisikombubrežnitubularne stanice za održavanje transporta elektrolita. Opskrba kisikom također je ograničena u ovom području jer krvožilni sustav radi s protustrujnim sustavom, u kojem kisik difundira od arterijske do venske vasa recta i ostavlja vanjsku medulu s nedostatkom kisika (28). U patološkim uvjetima, niska razina kisika dodatno se ubrzava. Na primjer, gubitak glomerularnih kapilara kod glomerularne skleroze smanjuje protok krvi u distalne peritubularne kapilare uz daljnje smanjenje opskrbe kisikom. Slično tome, anemija povezana s CKD može smanjiti opskrbu kisikom, dok konstrikcija eferentne arterioleintrarenalniaktivacija sustava renin angiotenzin aldosteron smanjuje protok krvi u tubulointersticijsko područje sa sličnim učincima na dostavu kisika (28). Budući da su to vjerojatno zajednički mehanizmi u napredovanjubolesti bubrega, hipoksija se smatra objedinjujućim putem prema završnoj fazibolest bubrega (28, 29).
Thebubregasu fiziološki opremljeni kompenzacijskim odgovorima na hipoksiju. Sustavi zaštite uključuju aktivaciju faktora -1a izazvanog hipoksijom (HIF-1a), koji je sposoban stimulirati ekspresiju eritropoetina za povećanje eritrocita, i indukciju faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) za induciranje angiogeneze (30), pri čemu oba pomažu u dopremi kisika do hipoksičnih perifernih tkiva. Međutim, ove kompenzacijske reakcije mogu biti štetne u nekoliko patoloških stanja. Konkretno, HIF bi se mogao pretvoriti u profibrotičan pod dugotrajnom hipoksijom u CKD (31). Mehanizam je vjerojatno uključen u sposobnost HIF-a da favorizira glikolizu u odnosu na mitohondrijsko disanje i inducira
proizvodnja endogene fruktoze (32, 33). Unatoč tome, u uvjetima kronične hipoksije, vjerojatno je da se funkcija mitohondrija progresivno smanjuje, tako da je potreban prekidač za glikolizu.
WARBURGOV EFEKT JE UKLJUČEN U CKDMitohondriji su odavno prepoznati kao mjesto povećanog oksidativnog stresa kod dijabetesa, a nenormalna aktivacija mitohondrija također bi mogla igrati ključnu ulogu u dijabetičkim komplikacijama (34-36), iako i dalje postoje neke kontroverze (37). Međutim, nedavni dokazi su pokazali da je mitohondrijska funkcija prilično potisnuta kod dijabetesa, a obnavljanje normalnog zdravlja mitohondrija poboljšava sebubrežni, kardiovaskularni i neuronski ishodi (38-42). U skladu s ovim otkrićima, eksperimentalne studije su pokazale da su glikolitički međuproizvodi i enzimi pojačano regulirani ububregkorteks kod dijabetesa tipa 2 (42). Slično tome, metaboliti u ciklusu mitohondrijskog citrata bili su značajno smanjeni u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom u usporedbi sa zdravom kontrolom (43). Ovi podaci sugeriraju da je aktivirana glikoliza dominantna nad mitohondrijskom funkcijom i igra patološku ulogu u dijabetičkoj nefropatiji.
Također postoje dokazi da može doći do pomaka s oksidativnog stresa na glikolizu kod drugih tipova KBB-a. Jedan primjer je autosomno dominantna policistična bolestbolest bubrega(ADPKD), što je uzrokovano mutacijama gubitka funkcije u PDK1 ili PKD2 (44). Rowe i sur. otkrili su da kultivirani mišji embrionalni fifibroblasti (MEF) izvedeni iz Pkd-/- miševa preferirano koriste veću količinu glukoze, ali izlučuju veću količinu laktata u medij za kulturu od stanica divljeg tipa miševa (45). Osim toga, Pkd-/- MEF proizvodi veći sadržaj ATP-a, koji je povezan s regulacijom enzima glikolize i ima samo manji učinak oligomicina, inhibitora mitohondrijske sinteze ATP-a, što sugerira da se ATP proizvodi glikolizom, ali ne mitohondrijskom disanje. Isto tako, mišu nedostaje Pkd ububrežnitubuli, kao mišji model za ADPKD, pokazali su aktivaciju glikolize dok je blokiranje glikolize s 2DG, analogom glukoze, uspjelo ublažiti proliferaciju tubularnih stanica, što je dovelo do smanjenjabubregveličina i nastanak ciste (45, 46).
Prijelaz na glikolizu također je primijećen u modelu unilateralne ureteralne opstrukcije i u TGF-b1-liječenombubrežnimodel fifibroze. Konkretno, Ding i sur. otkrili da je aktivacija miofifibroblasta ububregabio povezan s povećanim unosom glukoze i proizvodnjom laktata ububregakoji se može oslabiti blokiranjem glikolize 2-tretmanom dezoksi glukozom. Zatim se pokazalo da to predstavlja TGF b1-ovisnu metaboličku sklopku koja favorizira glikolizu u odnosu na mitohondrijsko disanje. Ovi podaci sugeriraju da bi Warburgov efekt mogao igrati ključnu ulogu u procesububrežnififibroza (47).
FRUKTOZA KAO MEHANIZAM IZAZIVANJA WARBURGOVOG UČINKA U HBB-uOpažanje da je CKD povezana s pogoršanjemintrarenalniishemija i hipoksija mogu imati velike učinke naintrarenalnimetabolizam. Kao što smo spomenuli, HIF-1a povezan s hipoksijom stimulira endogenu proizvodnju i metabolizam fruktoze. Park i sur. proučavali su ulogu fruktoze s golim štakorima sleparicama, koji mogu preživjeti dulje vrijeme u uvjetima hipoksije, i otkrili da se mehanizam za toleranciju na hipoksiju pripisuje njihovoj sposobnosti da endogeno proizvode fruktozu (32). Fruktoza se može metabolizirati čak i pod uvjetima niske razine kisika, dok može osigurati nekoliko međuproizvoda biosinteze kroz nekoliko putova kako bi se zadovoljila potreba za zaštitom stanica (kao što je objašnjeno u gornjem odjeljku).
Međutim, dok je fruktoza vjerojatno trebala biti zaštitna u slučaju ishemije, u patološkim uvjetima fruktoza može imati štetne posljedice. Mirtschink i sur. otkrili su da je fruktokinaza regulirana prema gore u uvjetima niske razine kisika kao ciljni gen za HIF, ali je pridonijela razvoju hipertrofičnog srca kod miševa, dok je srčana hipertrofija bila blokirana kod miševa s nedostatkom fruktokinaze (33). ububrezi,endogena fruktoza može biti štetna u nekoliko patoloških stanja. Andres-Hernando i sur. pokazalo je da je prolazna ishemija sposobna inducirati endogenu fruktozu ububrežnitubula, i opet je utvrđeno da je štetan jer blokiranje metabolizma fruktoze poboljšavaozljeda bubregau ishemijsko-reperfuzijskom mišjem modelu (5).
Još jedno okruženje gdje dolazi do endogene proizvodnje fruktozebubregvisoka je kod dijabetičke nefropatije. Kod dijabetičke nefropatije ne postoji samointrarenalniishemija i hipoksija, ali visok promet glukoze u proksimalnim tubulima. Lokalna povišenja glukoze još su jedan veliki poticaj za proizvodnju fruktoze. Kako je fruktokinaza prisutna u proksimalnim tubulima (S1 do S3), vjerojatno je da je endogena proizvodnja fruktoze visoka (7). Doista, utvrđeno je da blokiranje fruktokinaze djeluje zaštitno u eksperimentalnoj dijabetičkoj nefropatiji (6).
Proksimalne tubularne stanice obično preferiraju lipide u odnosu na glukozu za proizvodnju energije, tako da glikoliza nije provedena u ovoj vrsti stanica. To bi se moglo objasniti neravnotežom enzimskih aktivacija za glikolizu u odnosu na one za glukoneogenezu (18). Budući da su proksimalne tubularne stanice glavno mjesto metabolizma fruktoze ububregbudući da je tu dominantno izražena fruktokinaza, metabolizam fruktoze fiziološki je povezan s glukoneogenezom, ali ne i s glikolizom (18). Međutim, to nije slučaj za oštećene tubule. Zapravo, oštećene proksimalne tubularne stanice često su povezane s mitohondrijskom alteracijom, što dovodi do metaboličkog prijelaza s mitohondrijske oksidativne fosforilacije na glikolizu s pojačanom ekspresijom glikolitičkih enzima (48). Važno je da kada se fruktoza metabolizira s glukozom, aktivnost glukokinaze se pojačava (49-52).
MOGU LI POGODNI UČINCI INHIBITORA SGLT2 KOD DIJABETIČARA I NEDIJABETIČARA CKD BITI ZBOG SPRJEČAVANJA METABOLIČKOG PRELAZA PREMA GLIKOLIZI?Inhibitori SGLT2 nedavno su privukli pozornost kliničara i istraživača zbog svojih glavnih terapeutskih prednosti koje se protežu izvan kontrole glikemije i kod nedijabetičara i kod dijabetičarabolesti bubregate u kardiovaskularnim komplikacijama povezanim s CKD (53, 54). Dok precizni mehanizmi ostaju nejasni, nedavne studije su pokazale da se zaštitni učinci mogu objasniti sprječavanjem metaboličke promjene lipidne oksidacije na glikolizu jer je aberantna glikoliza vjerojatno povezana s epitelno-mezenhimskom transformacijom stanica proksimalnih tubula kod dijabetičara nefropatija (55, 56). Osim toga, inhibitori SGLT2 mogu smanjitiintrarenalnidjeluju tako što blokiraju unos glukoze i time smanjujuintrarenalnihipoksija s blokiranjem nakupljanja HIF-1a i spriječavanjem smanjenja klotoa, događaja za koje se očekuje da će smanjiti glikolizu (57, 58). Dodatni zaštitni učinak inhibicije SGLT2 je kronično pomicanje korištenja goriva prema masnim supstratima kako bi se inducirao značajan porast lipolize i ketogeneze (59). Povećanje sadržaja ketona također ukazuje na povećanje b oksidacije i smanjenje stope glikolize (60), što može objasniti i kardioprotektivne i nefroprotektivne učinke (61). Stimulacija AMPK i sirtuina -1 vjerojatno je još jedan mehanizam za zaštitni učinak inhibitora SGLT2 (62).
Jedno od glavnih djelovanja inhibitora SGLT2 je blokiranje apsorpcije glukoze u segmentima S1 i S2 proksimalnog tubula, a to bi trebalo djelovati na smanjenje količine glukoze pretvorene u fruktozu. Budući da se nešto fruktokinaze eksprimira na mjestu (15), to bi moglo predstavljati način da se blokira Warburgov učinak. U skladu s ovom sugestijom, blokiranje fruktokinaze smanjuje ozbiljnost dijabetičke nefropatije u miševa (6, 7). Međutim, prethodno smo sugerirali da bi blokiranje unosa glukoze u segmente S1 i S2 proksimalnog tubula moglo povećati količinu glukoze koju reapsorbira segment S3, što bi moglo dovesti do dovoljnog stvaranja fruktoze da bi njezin metabolizam fruktokinazom mogao rezultirati tubularnim ozljede i akutneozljeda bubrega(63). U ukupnoj ravnoteži, međutim, očekuje se da će uporaba inhibitora SGLT2 biti zaštitna zabubreg.
KONTROVERZNA ULOGA GLIKOLIZE VS. OKSIDACIJSKI METABOLIZAM U AKTIVACIJI MAKROFAGAMakrofagi su uključeni u fruktozom izazvanebubrežniupala (14, 15, 22). Postoje dva glavna fenotipa makrofaga: proupalni (M1) fenotip koji se oslanja na glikolizu i protuupalni/prorezolirajući (M2) fenotip koji ovisi o oksidativnoj fosforilaciji (64, 65). Budući da makrofagi eksprimiraju Glut5 na svojoj površini (66), a fruktoza stimulira makrofage da otpuštaju proupalne citokine (67, 68), fruktoza bi mogla biti idealno gorivo za M1 makrofage zbog svoje sposobnosti da stimulira glikolizu. Iako nekoliko studija pokazuje da je dišni lanac mitohondrija također aktivan u upalnim M1 makrofagima, on može funkcionirati tako da proizvodi reaktivne vrste kisika za ubijanje zaraznih bakterija umjesto da stimulira sintezu ATP-a (69).
Nasuprot tome, nedavna studija pokazala je da oksidativni metabolizam, ali ne i glikoliza, igra dominantnu ulogu u aktivaciji makrofaga u upali izazvanoj fruktozom budući da je blokiranje oksidativne fosforilacije, ali ne i inhibicija glikolize, potisnulo otpuštanje proupalnih citokina (67). Ključno otkriće bilo je da fruktoza stimulira unos glutamina za aktiviranje TCA ciklusa, što dovodi do aktivacije mTORC1 za otpuštanje upalnih citokina u ljudskim monocitima i mišjim makrofagima. Dok metabolizam fruktoze inhibira akonitazu i stoga potiskuje TCA ciklus, metabolizam glutamina opskrbljuje a-ketoglutarat koji može zaobići ovaj korak dopuštajući pojavu oksidativne fosforilacije (70, 71).
S obzirom na ove činjenice, makrofagi vjerojatno koriste ili glikolizu ili oksidativnu fosforilaciju za svoju aktivaciju, a precizan mehanizam kako makrofagi odabiru metaboličke putove ostaje nejasan. Potencijalno objašnjenje je da je dostupnost kisika determinanta jer se aktivnost aktivnosti citokrom c oksidaze smanjuje kada koncentracija kisika padne ispod 1.0mM (72). Isto tako, Semba et al. također su nedavno ispitali ulogu kisika u migraciji makrofaga i pokazali da je u teškoj hipoksiji glikoliza dominantna dok je aktivnost citokrom c oksidaze ozbiljno blokirana (73). S druge strane, aktivnost citokroma c uključuje se s dostupnošću kisika, a glikoliza je potpuno zamijenjena oksidativnom fosforilacijom u aerobnim uvjetima.
Uzete zajedno, ove studije sugeriraju da makrofagi ovise o glikolizi ili oksidativnoj fosforilaciji za njihovu aktivaciju, a odabir metaboličkih putova može djelomično ovisiti o dostupnosti kisika. Vjerojatno je da glikoliza pokreće aktivaciju M1 makrofaga u hipoksičnim uvjetima, dok se oksidativna fosforilacija koristi u aerobnim uvjetima (73). Ove studije sugeriraju da bi na metabolizam fruktoze također mogla utjecati dostupnost kisika, tako da bi aktivacija metaboličkog puta u makrofagu mogla biti određena i koncentracijom fruktoze i razinama kisika.
ZAKLJUČCINaše studije sugeriraju da fruktoza može igrati ulogu u CKD-u. To se može dogoditi kao posljedica pretjeranog unosa fruktoze iz prehrane. Međutim, to može biti i posljedica endogene proizvodnje fruktoze koju pokrećeintrarenalniishemija ili povećan promet glukoze. Konačno, potiskivanje ovih putova može objasniti zaštitni učinak inhibitora SGLT2 i kod dijabetičkih i kod nedijabetičkih CKD.
