Empagliflozin u odraslih s kroničnom bubrežnom bolešću (CKD): trenutni dokazi i mjesto u terapiji Ⅱ

Kardiovaskularne studije za Empagliflozin

Prvi znak da bi empagliflozin mogao imati koristi za srce bilo je ispitivanje EMPA-REG OUTCOME iz 2015. godine.21 Ovo multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano kontrolirano ispitivanje (RCT) osmišljeno je za procjenu kardiovaskularnih ishoda dodanog empagliflozina u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Iako se moždani udar i MI nisu javljali rjeđe u liječenoj skupini, došlo je do značajnog smanjenja kardiovaskularne smrti, hospitalizacije zbog zatajenja srca ili smrtnosti od svih uzroka. Ovo je ispitivanje pokazalo da empagliflozin ima zaštitni učinak protiv KV događaja,pogoršanje funkcije bubrega, and proteinuria even in these very high-risk patients and did not show any safety concerns. Treatment benefit was consistent between patients with or without large proteinuria and tended to be statistically larger on regression (>30% smanjenje u odnosu na početnu vrijednost) albuminurije i nagiba eGFR u bolesnika s proteinurijom nefrotskog raspona. Sveobuhvatna meta-analiza ispitivanja SGLT2i i kardiovaskularnih događaja do 2018 otkrila je da je upotreba SGLT2i smanjila glavne štetne kardiovaskularne događaje za 11% (HR 0.89 [95% CI 0,83–0,96], p=0.0014).22 Značajne dobrobiti primijećene su kod onih s aterosklerotičnom kardiovaskularnom bolešću, ali ne i kod onih bez.

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE CISTANCHE ZA LIJEČENJE CKD

Od ispitivanja EMPA-REG OUTCOME, pacijenti sa srčanim bolestima podvrgnuti su namjenskim kardiovaskularnim ispitivanjima bez obzira na dijabetički status. Ispitivanje EMPEROR-Reduced iz 2020. bilo je RCT od 3730 bolesnika sa zatajenjem srca sa smanjenom ejekcijskom frakcijom (HFrEF) s ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (LVEF) od 40% ili manje.23 Pacijenti su dobivali empagliflozin od 10 mg dnevno ili placebo uz standardnu medicinska terapija. Primarni ishod kombinacije srčane smrti ili hospitalizacije zbog pogoršanja srčanog zatajenja bio je značajno smanjen u liječenoj skupini (prvenstveno potaknut 31% manjim rizikom od hospitalizacije). Važno je da je primarna dobrobit ishoda ostala značajna bez obzira na to jesu li pacijenti imali dijabetes ili ne. Dodatno, stopa pada eGFR-a bila je značajno sporija u liječenoj skupini za 1,8 mL/min/m2 godišnje tijekom 2 godine, iako to nije bio primarni ishod. Treba napomenuti da je gotovo polovica pacijenata imala eGFR<60mL/min/1.73m2. While not the first time SGLT2i had shown benefit in HF patients, this trial extended the reach of the previously published DAPA-HF trial because patients enrolled had lower ejection fractions and elevated BNP – the primary event occurred more frequently and thus demonstrated benefit in a sicker subset of patients.24

The subsequently published 2021 EMPEROR-Preserved trial enrolled 5988 patients with Class 2–4 HF with EF>40%.25 Ova skupina od 5988 pacijenata, kao u EMPEROR-Reduced ispitivanju, primala je ili placebo ili 10 mg empagliflozina dnevno. Tijekom razdoblja ispitivanja, pacijenti randomizirani u skupinu s empagliflozinom imali su značajno manju vjerojatnost da će biti hospitalizirani zbog zatajenja srca, što je dovelo do pozitivnog kompozitnog ishoda kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije zbog zatajenja srca. Ispitivanje IMPULSE dovršeno je 2022. i pomoglo je u rješavanju nekih pitanja u vezi s uvođenjem SGLT2i. Ovo ispitivanje randomiziralo je 530 pacijenata hospitaliziranih ili s dekompenziranim egzacerbacijama HF-a ili s novonastalim HF-om (koji još nisu na ciljano usmjerenoj medicinskoj terapiji) da primaju placebo naspram empagliflozina.26 Primarni ishod bila je klinička korist, definirana kao hijerarhijski spoj svih uzroka smrtnost, broj slučajeva zatajenja srca i vrijeme do prvog događaja zatajenja srca ili 5-bod ili veća razlika u promjeni od početne vrijednosti u ukupnom rezultatu simptoma kardiomiopatije upitnika Kansas City za 90 dana. Znatno više pacijenata u liječenoj skupini vidjelo je kliničku korist. Ovaj je učinak bio dosljedan bez obzira na to je li srčana insuficijencija bila akutna i je li pacijent imao dijabetes. Važno je da sigurnosne analize nisu otkrile razliku u rukama.

Nije sve bilo pozitivno za empagliflozin – puno manje studije IMPERIAL iz 2021. proučavale su utjecaj SGLT2i na sposobnost vježbanja i simptome kod bolesnika s HFrEF (EMPERIAL-smanjeni) ili HFpEF (IMPERIAL očuvani).27 Obje studije uključile su nešto više od 300 pacijenata. i testirali su primarnu krajnju točku promjene 6-minutne udaljenosti hoda i rezultata dispneje prema samoprocjeni tijekom 12 tjedana. Promjene u tim ishodima nisu bile značajne.

Bilo je mnogo rasprava o tome jesu li lijekovi klase SGLT2i pojedinačno korisni ili postoji ukupni učinak klase. Ova rasprava postaje sve tiša i tiša jer krajnje točke CV studije nastavljaju upućivati ​​na pozitivan učinak koji se može ponoviti, bez obzira koji se SGTL2i proučava. Dobar pregled pokazuje da kada usporedite i kombinirate krajnje točke CV podataka, značajno poboljšanje je prisutno u sva tri proučavana lijeka SGLT2i.28 Zanimljiv i strateški plan sudionika ispitivanja bio je uključiti različite tipove pacijenata i niže razine eGFR. Bilo je veliko zadovoljstvo vidjeti značajan kardiovaskularni ipoboljšanja bubregau sve bolesnijoj populaciji

Najznačajnije ispitivanje u tijeku u kardiologiji ostaje studija EMPACT-MI. Završetak ove studije planiran je za početak 2023. godine, a istražit će potencijalnu dobrobit empagliflozina kod zatajenja srca kod pacijenata koji su nedavno imali infarkt miokarda. Primarni ishodi bit će vrijeme do prve hospitalizacije zbog HF ili smrtnost. Ako bude pozitivna, ova će studija omogućiti kliničarima da započnu liječenje čak i ranije u tijeku bolesti nego što je to učinio EMPULSE.29

Buduća studija empagliflozina

Prošla i sadašnja uporaba empagliflozina bila je usmjerena na kontrolu glukoze i snižavanje HgbA1c. Liječnici su isprobali neke vrste nenavedene upotrebe za regulaciju tjelesne težine, pa čak i smanjenje volumena. Ali budućnost će se usredotočiti na potpuno nepovezane mehaničke putove u usporedbi s hiperglikemijom. Kao što je gore navedeno, nekoliko značajnih studija dokazalo je prednosti zatajenja srca sa smanjenom i očuvanom ejekcijskom frakcijom. Poboljšanja u hospitalizacijama zbog srčane insuficijencije, kardiovaskularnih smrti i biomarkera u srčanoj insuficijenciji vrlo su uzbudljiva.30 Kontinuirana promjena oznake empagliflozina FDA za uključivanje pacijenata sa srčanom insuficijencijom bez dijabetesa vrlo je ohrabrujuća i potkrijepljena predstavljenim podacima. Ostaje za vidjeti kako će se podaci i upotreba iz stvarnog svijeta pojaviti u kardiovaskularnoj zajednici. Dapagliflozin i kanagliflozin također imaju srčanu indikaciju za KV bolesti i zatajenje srca, kanagliflozin posebno za dijabetičko zatajenje srca. Lijepo je imati nekoliko alata u našoj medicinskoj kutiji s alatima za liječenje ovih prethodno manjkavih pacijenata, ali empagliflozin će imati veliki tržišni udio u nadolazećim godinama.

Thebubregje sljedeći logični organ na koji treba obratiti pozornost kada se razmatraju prednosti empagliflozina. Klasa SGLT2i pokazala je izvanredna poboljšanja u progresiji CKD, dijalizi, kardiovaskularnoj i ukupnoj smrtnosti s kanagliflozinom i dapagliflozinom. EMPA-KIDNEY je bio detaljno razrađen za proučavanje bolesnika s kroničnom bubregom i nedavno je objavljen 2022. godine.20 Mnogo je uzbuđenja što se podaci podudaraju s onim što vidimo u kanagliflozinu i dapagliflozinu u klasi SGLT2i. EMPA-KIDNEY proučavao je pacijente s eGFR-om sve do 20 mL/min/1,73 m2, što dodatno unapređuje dokaz da SGLT2i može djelovati kod bolesnihbubrežnih bolesnika sigurno. Potrebne su daljnje izravne studije, no malo je vjerojatno da će uskoro biti dovršene s klasom SGLT2i s obzirom na nedavnost velikih kliničkih ispitivanja. Također, treba uzeti u obzir i bolesnike sa šećernom bolešću tipa 1 koji su dobro kontrolirani jer imaju iste kardiovaskularne irizici za bubrege

Bolest jetre još je jedno složeno bolesno stanje koje ima nezadovoljene potrebe za korektivnim liječenjem. Nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD) potencijalna je bolest kod koje bi se moglo poboljšati uzimanje empagliflozina. Mala studija bolesnika s DM i NAFLD-om koji su primali empagliflozin od 10 mg dnevno u usporedbi sa standardnim tretmanima u MRI-PDFF ispitivanju31 pokazala je da je udio masti u jetri smanjen, iako skromno na 5%, ali nije pokazao nikakve nuspojave. Ispitivanje COMBATT2NASH također će razmotriti korištenje empagliflozina u odnosu na dulaglutid u odnosu na placebo kod pacijenata s nealkoholnim steatohepatitisom kao alternativne mogućnosti liječenja (Clinicaltrials.gov: NCT04639414). Mnogi terapijski ciljevi se istražuju za ove bolesnike s kroničnom bolešću jetre i empagliflozin bi nas mogao ponovno iznenaditi za pacijente koji nemaju dijabetes.

Empagliflozin može utjecati na aterosklerozu krvnih žila i posljedičnu ishemiju distalnog organa. Kod pacijenata s dijabetesom, tromjesečna primjena empagliflozina rezultirala je značajnom regresijom složene medijalne debljine intime za 7,9%, što je bilo očito nakon samo jednog mjeseca.32 Smanjena cerebralna ateroskleroza mogla bi poboljšati progresiju kognitivnog oštećenja i mogla bi igrati ulogu u demenciji.33 Daljnje studije koje se bave U tijeku je istraživanje Alzheimerove bolesti kako bi se vidjelo kako empagliflozin i drugi lijekovi klase SGTL2i mijenjaju upalu, oksidativni stres, neravnotežu neurotransmitera i gubitak sinaptike.34

Daljnja klinička ispitivanja razmatraju se u tablici 1. Velika skupinabubrežnih bolesnikakoji nisu do kraja istraženi su oni s atransplantacija bubrega. Ova je skupina često izostavljena iz velikih kontroliranih ispitivanja, ali mogu poslužiti kao pacijenti zreli za dobrobit budući da alograft s vremenom polako otkaže. Alograft bubrega bi teoretski trebao funkcionirati kao nativni bubreg

Tablica 1. Značajna klinička ispitivanja koja su u tijeku koja uključuju empagliflozin pronađena na ClinicalTrials.gov imala bi iste fiziološke koristi s upotrebom SGLT2i kao što je empagliflozin. Nadamo se da će se ova skupina ranjivih pacijenata proučavati kako bi se dodatno produžilo vrijeme preživljavanja bez dijalize.

Postoje mnoge skupine diljem svijeta koje traže različite upotrebe empagliflozina za mnoga različita bolesna stanja. Većina ispitivanja je male ili potvrdne prirode, tako da će široka primjena biti ograničena. Ipak, klasa SGLT2i nastavlja nas iznenađivati ​​sve boljim nalazima u odnosu na početnu korist od hiperglikemije. Ohrabrujuće je vidjeti entuzijazam za istraživanje i istraživanje o tome kako empagliflozin i drugi lijekovi klase SGLT2i mogu pomoći pacijentima s drugim iscrpljujućim stanjima. Priča nije gotova za Empagliflozin, a to bi moglo biti jednako uzbudljivo kao i značajna ispitivanja koja smo već dovršili.

Zaključak

Empagliflozin je najnoviji lijek SGLT2i koji pokazuje dokazane prednosti kod hiperglikemije, KV bolesti, zatajenja srca, a sada i progresije CKD. Novi podaci EMPA-KIDNEY dokazuju da pruža prednosti kod pacijenata sa i bez dijabetesa i da se može koristiti kod onih s eGFR do 20 mL/min/1,73 m2. Lijek je dodatno učvršćen kao važan alat za borbu protiv napredovanja CKD-a i izbjegavanje i odgađanje KV čimbenika rizika. Čini se da su nuspojave minimalne i u skladu su s prethodnim ispitivanjima i drugim lijekovima u klasi SGLT2i. Potičemo kliničare da probave ove podatke i razmotre dodavanje SGLT2i u RAASi kod odgovarajućih pacijenata. Očekuju se daljnje promjene smjernica i ohrabreni smo da imamo napredne terapije poput empagliflozina za borbu protivkronična bolest bubrega.

Razotkrivanje

Dr. Colbert se izjavljuje kao konzultant za AstraZenecu. Dr Lerma objavljuje honorare od AstraZenece i Bayera. Dr. Lerma također je savjetodavni odbor i/ili govornički ured za Astra Zenecu, Bayer, Otsuku, Travere, Vifor, Glaxo Smith Kline i Boehringer Ingelheim, tijekom provođenja studije. Svi ostali autori ne navode sukobe interesa u ovom radu.

Reference

1. Perković V, Jardine MJ, Neal B, et al. Kanagliflozin i bubrežni ishodi kod dijabetesa tipa 2 i nefropatije.N Engl J Med. 2019;380 (24):2295-2306. doi:10.1056/NEJMoa1811744

2. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega.N Engl J Med. 2020;383(15):1436-1446. doi:10.1056/NEJMoa2024816

3. Wright EM. SGLT2 inhibitori: fiziologija i farmakologija.Bubreg. 2021;2(12):2027-2037. doi:10.34067/KID.0002772021

4. Vrhovac I, Balen Eror D, Klessen D, et al. Lokalizacija kotransportera Na(+)-D-glukoze SGLT1 i SGLT2 u ljudskom bubregu i SGLT1 u ljudskom tankom crijevu, jetri, plućima i srcu.Pflugers Arch. 2015;467(9):1881–1898. doi:10.1007/s00424-014-1619-7

Usluga podrške:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Dućan:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop