Povišeni lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom povezan je s ozbiljnošću ozljede bubrega i lošom prognozom pacijenata s COVID-om-19--II. dio
Mar 15, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com
Katherine Xu1 i sur
Kliknite ovdje da biste dobili I. dio ovog članka
REZULTATI
Subjekti Analizirali smo uzorke urina od 444 ED pacijenata sCOVID-19primljen na bolničko liječenje. Uzorci su prikupljeni prospektivno u srednje doba dana {{0}} (prijem u bolnicu, interkvartilni raspon: 0-2 dana), unutar 1 dana od pozitivnog rezultata SARS-CoV-2 test u 70 posto pacijenata (Slika 1). Kohorta je bila raznolika po dobi, spolu, rasi, etničkoj pripadnosti (43,9 posto žena, 20,5 posto Afroamerikanki, 54,1 posto Latinoamerikanaca) i već postojećim komorbiditetima (Tablica 1). Bila su 4 bolesnika sa završnom fazom bubrežne bolesti koji su bili isključeni iz studije, a 69 pacijenata imalo je nepotpunu SCr evidenciju te su nazvani "nepoznati" i odvojeno analizirani (Slika 1).
CISTANCHE MOŽE BITI ANTIBAKTERIJSKO I DJELOVATI KOVID-19
Udruga uNGAL s AKI
Razine uNGAL pri prijemu bile su povišene među pacijentima koji su naknadno zadovoljili kriterije za AKI temeljene na SCr (uNGAL: 267 - 301 u odnosu na 96 -139 ng/ml, P < 0.0{{13="" }}01)="" i="" među="" pacijentima="" koji="" imaju="" saki="" (u="" trajanju="" od="" 72="" usd;="" saki;="" ungal:="" 332-="" 324="" u="" odnosu="" na="" 96="" -="" 139="" ng/ml,="" p="">< {{20}="" }.0001)="" u="" usporedbi="" s="" onima="" koji="" nisu="" imali="" dokaze="" o="" aki="" (slika="" 2a,="" log-transformirani="" podaci="" na="" dodatnoj="" slici="" s1).="" razine="" ungal-a="" postupno="" su="" porasle="" s="" povećanjem="" stadija="" akin="" (p="">< 0,0001)="" (slika="" 2b,="" log-transformirani="" podaci="" na="" dodatnoj="" slici="" s1).="" slično,="" površina="" ispod="" krivulje="" radnih="" karakteristika="" prijamnika="" za="" ungal="" postupno="" se="" povećavala="" s="" višim="" stupnjevima="" akin="" (0,70–0,93;="" slika="" 2c).="" ungal="" je="" imao="" 80="" posto="" specifičnosti="" i="" 75="" posto="" osjetljivosti="" za="" dijagnosticiranje="" akin="" stadija="" 2="" ili="" 3="" na="" graničnoj="" razini="" od="" 150="" ng/ml="" (tablice="" 2="" i="" 3).="" nasuprot="" tome,="" utvrđeno="" je="" da="" ungal="" ima="" manja="" povišenja="" kod="" pacijenata="" koji="" su="" doživjeli="" prolazni="" aki="" (187="" -257="" u="" odnosu="" na="" 96="" -="" 139="" ng/ml,="" p="">< 0,05)="" ili="" stadij="" akin="" 1="" (162="" -="" 219="" u="" odnosu="" na="" 96="" -139="" ng/ml,="" p="">< 0,01)="" u="" usporedbi="" s="" onima="" bez="" povišenja="" scr="" (slika="" 2a="" i="" b).="" zapravo,="" ungal=""><150 ng/ml)="" had="" a="" negative="" predictive="" value="" of="" 95%="" (95%="" ci:="" 92%–97%)="" for="" the="" subsequent="" development="" of="" akin="" stages="" 2="" to="">
Povezanost uNGAL-a s primarnim ishodima bila je neovisna o dobi, spolu, rasi, etničkom podrijetlu, osnovnom kreatininu i drugim komorbiditetima, a također je bila neovisna o proteinuriji izmjerenoj u istom uzorku urina (dodatna tablica S1).
Napravili smo analizu podskupina od 198 bolesnika sCOVID-19koji nisu imali dokaze o AKI na prezentaciji hitnoj pomoći (AKIN {{0}} stadij). Razine uNGAL bile su više u bolesnika s AKIN 0 koji su naknadno razvili AKIN stadije 1 do 3 unutar 7 dana od prijema (n=51, srednja vrijednost 158 - 237 ng/ml) u usporedbi s onima koji nisu razvili AKI ( n=147, srednja vrijednost 74 - 65 ng/ml, P < 0.05).="" u="" ovoj="" podskupini,="" povezanost="" razine="" ungal="" pri="" prijemu="" s="" naknadnim="" prepoznavanjem="" aki="" ostala="" je="" značajna="" u="" našem="" multivarijabilnom="" modelu="" (prilagođeni="" or="" [95="" posto="" ci]:="" 1,68="" po="" sd="" ungal="" [1,06–2,80],="" p=""><>
Razina uNGAL-a izmjerena pomoću nove brze polukvantitativne šipke za mjerenje na mjestu liječenja20 postavljene uz krevet u korelaciji s ELISA mjerenjima (Spearmanova korelacija r ¼ 0.84, P < 0,0001) i reproducirala je sve povezanosti uNGAL sa stadijima AKI, sAKI i AKIN (Slika 3a i b i Dodatna slika S2).
Slika 2. uNGAL je povezan s trajanjem i težinom akutne tubularne ozljede u bolesnika sCOVID-19: (a) uNGAL, ali ne i uKIM-1, bio je povezan sa sAKI (ispunjavanje AKIN kriterija za 72 sata) u pacijenata sCOVID-19. Nema AKI i prolazni AKI (<72 hours)="" levels="" are="" found="" for="" comparison.="" (b)="" ungal,="" but="" not="" ukim-1,="" was="" associated="" with="" the="" severity="" of="" aki="" (akin="" stage);="" bars="" represent="" medians.="" notably,="" mean="" levels="" of="" ukim-1="" were="" equally="" elevated="" in="" all="" 4="" groups,="" including="" in="" patients="" with="">COVID-19s AKIN stadijem {{0}} (bez elevacije SCr). (c) ROC krivulje za uNGAL (nijanse crvene) i uKIM-1 (nijanse plave), prema rastućoj težini AKI (AKIN 1–3 u odnosu na 0, AKIN 2–3 u odnosu na {{10) }}–1, AKIN 3 naspram 0–2). (d) U ne-COVID-19AKI biopsije, NGAL (LCN2) mRNA eksprimira se u distalnom nefronu uključujući AQP2 plus sabirne kanaliće (gornja ploča), dok se KIM-1(HAVCR1) eksprimira u proksimalnim tubulima, a ne u AQP2 plus sabirne kanaliće (donja ploča) . Šipke ¼ 50 mM. (e)COVID-19– pozitivne biopsije bubrega s raširenom akutnom ozljedom tubula (80 posto – 100 posto tubula) imale su ekstenzivnu ekspresiju NGAL u nekanonskoj distribuciji, u LRP2þ i KIM-1þ proksimalnim tubulima (gornje ploče), dok je COVID{{4} }bubregbiopsije s ograničenim ATI (30 posto tubula) pokazale su ograničeno NGAL-KIM-1preklapanje (donja desna ploča). KIM-1 je izražen samo u AQP2- proksimalnim tubulima (donji lijevi panel). Sekcije tkiva su suprotno obojene hematoksilinom. Prečke ¼ 20 mM. AKI, akutnobubreg ozljeda, AKIN, AkutnoBubregOzljedaMreža; ATI, akutna tubularna ozljeda; NS, nije značajno; ROC, radne karakteristike prijemnika; sAKI, uzdržano akutnobubregozljeda; SCr, serumski kreatinin; uKIM-1, mokraćni KIM-1; uNGAL, lipokalin povezan s urinarnom neutrofilgelatinazom
DJELOVANJE CISTANCHE: POBOLJŠAVA FUNKCIJU BUBREGA
Udruga uNGAL-a s kritičnim bolestima
Uz metriku AKI, razina uNGAL pri prijemu bila je povezana s naknadnim započinjanjem akutne dijalize (prilagođeno OR [95 posto CI]: 3,59 [1,83–7,45] P < 0.0{{28}="" }1),="" pojava="" šoka,="" bolnička="" smrt="" (prilagođeni="" or="" [95="" posto="" ci]:="" 1,51="" [1,10–2,11],="" p="">< 0.05)="" i="" povećana="" ukupna="" duljina="" bolničkog="" liječenja="" ostati="" (slika="" 4a),="" neovisno="" o="" demografskim="" podacima,="" komorbiditetima,="" početnoj="" funkciji="" bubrega="" i="" proteinuriji="" (dodatna="" tablica="" s1).="" slična="" povezanost="" između="" razine="" prijema="" ungal="" i="" naknadnog="" početka="" dijalize="" i="" smrti="" (minimalno="" prilagođeni="" or="" [95="" posto="" ci]:="" 2,43="" [1,47–="" 4,29],="" p="">< 0,01="" i="" potpuno="" prilagođen="" or="" [95="" posto="" ci]:="" 2,35="" [1,39–4,23="" ],="" p="">< 0,01)="" bio="" je="" vidljiv="" čak="" i="" među="" pacijentima="" s="" normalnom="" razinom="" scr="" na="" prezentaciji="" (akin="" 0).="" nasuprot="" tome,="" pacijenti="" s="" nižim="" razinama="" ungal="" pri="" prijemu=""><173 ng/ml)="" were="" unlikely="" to="" need="" dialysis="" (negative="" predictive="" value="" [95%="" ci]:="" 0.98="">
In a time-to-event analysis, a dose-dependent association of uNGAL with 90-day mortality was observed in both ELISA and dipstick measurements. Within 30 days of admission, the highest uNGAL ELISA tertile (>128 ng/ml) and the highest uNGAL dipstick category (>150 ng/ml) obje su otkrile manju vjerojatnost preživljavanja, s 86,3 posto na 71,2 posto odnosno s 81,8 posto na 66,7 posto, uspoređujući najniži i najviši tertil (Slika 4b i c).
U Dodatnoj slici S3 i Dodatnoj tablici S2 saželi smo sekundarne usporedbe ishoda za podskupine pacijenata definirane kombinacijom razina uNGAL (marker tubularne ozljede) i SCr razina (marker funkcionalnog AKI). Ove analize otkrivaju da visoke razine uNGAL ($150 ng/ml) pružaju dodatne prognostičke informacije izvan AKIN AKI kriterija, u skladu s našom primarnom analizom.
Za razliku od uNGAL-a, razine uKIM-1 nisu bile povezane s primarnim ishodima AKI, sAKI ili AKIN stadija uCOVID-19kohorte (Slika 2, log-transformirani podaci na Dodatnoj slici S1) niti sa sekundarnim ishodima uključujući 90-dnevnu smrtnost (Slika 4a i Dodatna tablica S1).
Slika 4. Više razine NGAL u mokraći povezane su s kritičnom bolešću i smrću u bolesnika sCOVID-19: (a) Urinary NGAL levels were associated with AKI and sustained AKI (>72 sata) nakon prilagodbe za dob, spol, rasu i etničku pripadnost (minimalno prilagođeni model, plavo) i početnu vrijednost SCr i postojeće komorbiditete (potpuno prilagođeni model, crveno; n=371). Razine NGAL u mokraći također su bile povezane sa sekundarnim ishodima smrti, dijalize, šoka i respiratornog zatajenja u oba minimalno iu potpuno prilagođenim modelima, N=440. Nasuprot tome, razina uKIM-1 nije bila povezana s AKI ili bilo kojim sekundarnim ishodom osim za zatajenje disanja. OR i HR su izraženi po 1 jedinici SD distribucije biomarkera; 95 posto CI. (b) Kaplan-Meierova analiza preživljenja otkriva razlike u preživljenju prema tertilu urinarnih NGAL razina izmjerenih ELISA-om ili (c) prema 3 razine urinarnog NGAL dipstick testa (neprilagođene P vrijednosti dane i za b i za c; N=440). AKI, akutnobubregozljeda; ELISA, imunoenzimski test; HR, omjer rizika; NGAL, lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom; ILI, omjer izgleda; SCr, serumski kreatinin; uKIM-1, mokraćniKIM-1
Usporedba COVID-19 (-) i COVID-19 (plus) ED kohorti
Kako bismo saznali jesu li naši nalazi specifični za COVID 19, procijenili smo drugu kohortu usporedive veličine (426 pacijenata) primljenih kroz istu hitnu pomoć (lipanj 2017. – siječanj 2019.)20 prijeCOVID-19pandemije u New Yorku i analizirani identičnim metodama (Tablica 1). TheCOVID-19kohorta je bila starija i obogaćena latinoameričkim pacijentima, ali teret kroničnogbubregbolestbila je slična u obje skupine. Posebno, pacijenti sCOVID-19imali 2,6 puta veću vjerojatnost da će imati AKI (35,2 posto naspram 13,6 posto, P < 0.0001), 3,9 puta veću vjerojatnost da će imati sAKI (17,5 posto naspram 4,5 posto, P < 0,0001) i 1,8 puta veća vjerojatnost da će imati težu bolest (AKIN 2-3, 12,5 posto naspram 6,8 posto, P < 0,01) u usporedbi s našom povijesnom kohortom (Tablica 1), slično objavljenim podacima .28
Ozljeda proksimalnog tubula kod COVID-a-19
Bez AKI u bolničkoj prezentaciji Urinarni nalazi su se razlikovali uCOVID-19(-) iCOVID-19( plus ) kohorte čak i u odsutnosti AKI. KIM 1 bio je povišen u COVID-19 ( plus ) AKIN 0 slučajevima u usporedbi s COVID (-) AKIN 0 povijesnom kohortom (uKIM-1: 2.{{7} }.44 u COVID-19 [ plus ] naspram 1.96 - 2.51 ng/ml uCOVID-19[-], P < 0.01;="" dodatna="" slika="" s4).="" proteinurija="" je="" također="" bila="" povećana="" kod="" covid-19="" (="" plus="" )="" u="" usporedbi="" s="" covid="" (-)="" akin="" 0="" slučajevima="" (p="">< {{10}}.0001;="" dodatna="" slika="" s5).="" osim="" toga,="" procjena="" staničnih="" peleta="" uzoraka="" urina="" akin="" 0="" otkrila="" je="" da="" je="" izbacivanje="" stanica="" proksimalnih="" tubula="" (označenih="" genom="" lrp2="" proksimalnih="" tubula)="" bilo="" izraženije="" kod="" covid-a-19="" (="" plus="" )="" nego="" kod="" covid-a{{13="" }}="" (-)="" kohorta="" (n="40;" 2.61-struko="" povećanje="" lrp2="" plus="" stanica="" u="" urinu,="" p="">< 0,01),="" dok="" su="" umod="" plus="" stanice="" bile="" prisutne="" bez="" obzira="" na="" covid-19="" status="" (dodatna="" slika="" s6="" ).="" ukratko,="" urin="" akin="" 0="" covid-19="" obogaćen="" je="" za="" kim-1,="" proteinuriju="" i="" stanice="" proksimalnih="" tubula.="" kao="" rezultat="" toga,="" kim-1="" nije="" značajno="" povećan="" s="" progresivnim="" stadijima="" akin-a="" u="" kohorti="" covid-a="" (plus),="" dok="" je="" ungal="" bio="" povezan="" sa="" stadijima="" akin-a="" i="" u="" kohortama="" covid-a="" (plus)="" i="" covid-a="" (-)="" (dodatna="" slika="" s4)="">
Ekspresija NGAL RNA korelira s histopatologijom
Kako bismo istražili odgovore različitih segmenata nefrona, procijenili smo transkriptomski uzorak biomarkera u biopsijama bubrega 13 pacijenata s COVID-19 23 i 4 kontrolne osobe bezCOVID-19sa ATI-jem. I u nalazima biopsije COVID-19 i ne-COVID-19, utvrđeno je da je KIM-1 izražen u proksimalnom tubulu, dok je NGAL bio izrazito izražen u Henleovim udovima i sabirnim kanalićima. Distribucije su potvrđene istodobnim ispitivanjem markera specifičnih za segment, LRP2 (proksimalni tubul) i AQP2 (sabirni kanal). Iznenađujuće, pored svoje kanonske distribucije, NGAL transkripti su eksprimirani u dodatnim segmentima nefrona uCOVID-19biopsy samples. At maximum extent of ATI (>50 posto tubula), KIM-1 je izražen u 27 posto (3322 od 12 123), dok je NGAL izražen u 65,7 posto (6580 od 10 111) tubula, uključujući značajnu koekspresiju s KIM-1 u 85 posto COVID-a-19bubregai s proksimalnim markerom LRP2 u 77 postobubrega(Slika 2d i e). Nadalje, 62,5 posto tubula u uzorcima biopsije s visokim ATI i 20 posto tubula u uzorcima biopsije s niskim ATI (P <0,05) pokazalo="" je="" koekspresiju="" kim-1="" i="" ngal,="" što="" ukazuje="" na="" ozbiljnost="" ati-ja="" pokreće="" ngal="" rna="" uzorkovanje.="" potvrda="" da="" je="" ekspresija="" ngal="" u="" korelaciji="" s="" histopatologijom="" u="" modelima="" ozljede="" kako="" bismo="" potvrdili="" da="" uzorak="" ngal="" rna="" u="" uzorcima="" biopsije="" covid="" (þ)="" odražava="" ati,="" procijenili="" smo="" klasični="" model="" ishemijsko-reperfuzijske="" ozljede="" kod="" miša.="" slično="">bubrega, povećanje stupnja ATI također je rezultiralo širenjem ekspresije NGAL RNA u mišjim bubrezima (Slika 5a–f). U uvjetima produljene arterijske ishemije, cijeli kortikomedularni spoj, medula, papila i KIM-1 plus proksimalni tubuli eksprimirali su NGAL RNA. Ovi su nalazi u skladu s nedavnim izvješćem koje opisuje ekspresiju NGAL u stanicama proksimalnih tubula sekvenciranjem jedne stanice nakon ishemijske ozljede29 i otkriva da je ekspanzija NGAL RNA u biopsijama COVID (plus) ponovljiva posljedica teške ozljede bubrega.
DJELOVANJE CISTANCHE: JAČANJE IMUNITETA
RASPRAVA
Identificirali smo kvantitativnu povezanost između uNGAL-a i oba funkcionalnabubregneuspjeh (AKI) i ATI u bolesnika primljenih u bolnicu sCOVID-19infekcija. Razina uNGAL-a bila je asocirano povezana s kliničkim pokazateljima i ishodima AKI, kao što je dijaliza, dok su nalazi bubrežne biopsije korelirali NGAL RNA s težim oblicima ATI-ja. Posljedično, mjerenja uNGAL-a pri prijemu dala su prognostičke podatke relevantne zabubregozljedai disfunkcija kod pacijenata s COVID (plus).
Kao dijagnostički alati, uNGAL i SCr imaju mnogo različitih karakteristika.12 NGAL se izražava unutar 2 do 3 sata od ozljede,13,30,31 dok je povišenje razine SCr odgođeno za 24 do 48 sati,32,33 ovisno o mehanizmima koji pospješuju njegovo izlučivanje ( bubrežni rezervat) ili ograničiti njegovu proizvodnju.34 Osim toga, NGAL se detektira u mokraći nakon malih klinastih infarkta13 i jednostranogbubregbolest,35 dok je SCr neosjetljiv na žarišnu ili subtotalnu ozljedu. Zapravo, otkrili smo da je povišena razina uNGAL-a povezana s AKI i kliničkim ishodima, čak i kada su pacijenti sCOVID-19prezentiran pri prijemu bez AKI (AKIN 0), potvrđujući da je razina SCr pri prijemu podcijenila razvojCOVID-19– pridruženbubregbolesti, otkrivajući različitu osjetljivost 2 analita.
Postupno povezivanje markera ozljede, NGAL, i funkcionalnog markera glomerularne filtracije, SCr, može se objasniti progresivnom indukcijom NGAL RNA ububregs većim stupnjem histopatološke ozljede (Slika 2). Sve veća ozbiljnost ozljede proširila je klasični obrazac ekspresije NGALRNA u Henleovom udu i sabirnim kanalima da obuhvati više segmenata nefrona od proksimalnog tubula do papile. Reakcija na dozu NGAL RNA i njezino oblikovanje bili su ponovljivi izvan ljudskih biopsija kako bi uključili klasične modele oštećenja tkiva uzrokovanih ishemijsko-reperfuzijskom ozljedom kod miševa (Slika 5). Doista, povišena razina uNGAL povezana je s upalnim, ishemijskim, toksičnim i opstruktivnim uropatijama, koje oštećuju tubule, a ne s reverzibilnim hemodinamskim izazovima (npr. deplecija volumena, diuretici i zatajenje srca) koji induciraju malo, ako uopće, odgovor različitim biomarkerima ozljede. 12,32,36 Stoga po prvi put otkrivamo da razina NGAL odražava težinu ATI-ja u ljudskim biopsijama, uključujući teške oblike ATI-ja uCOVID-19bubrega. U svjetlu ovoga, povezanost uNGAL-a s funkcionalnim stadijima AKI je vjerojatna zbog njegove kvantitativne povezanosti s ATI-jem, što u teškim slučajevima ograničava klirens SCr. Progresivno povećanje područja ispod krivulja radnih karakteristika prijamnika za uNGAL, od {{0}}.70 do 0,93 s povećanjem stadija AKIN, naglašava da se teška disfunkcija (AKI) nalazi u slučajevima teške ozljede (ATI).
Povezivanje uNGAL s AKI i ATI pruža mogućnost osjetljive dijagnostičke strategije koja zaobilazi kašnjenja i neosjetljivost SCr. Otkrili smo da je povezano točno testiranje na COVID-19bubregozljedamoguće je u hitnoj pomoći korištenjem brzih mjernih štapića na mjestu liječenja.20,37 NGAL mjerna traka usko je korelirala s mjerenjima temeljenim na ELISA (r=0,84, P< 0.0001),="" but="" the="" dipstick="" limits="" the="" risk="" of="" handling="" infectious="" body="" fluids.="" the="" dipstick="" may="" be="" particularly="" helpful="" in="" the="" setting="" of="" high="" patient="" volumes="" witnessed="" in="" eds="" during="">COVID-19prenapona, pružajući prognostičke informacije u stvarnom vremenu.
Također predlažemo da se naša dijagnostička strategija može dodatno poboljšati mjerenjem proteinurije, koja je indikativna zabubregozljedačak i bez povišenja SCr (AKIN 0) i povezan je s nizom nepovoljnih kliničkih ishoda neovisno o NGAL. Kada se mjere zajedno, NGAL i proteinurija mogu ponuditi sveobuhvatnu procjenububregozljedainCOVID-19, posebno kod pacijenata koji nisu dosegli kriterije za određivanje stadija AKIN.
Naša studija ima niz ograničenja. Slično prethodnim studijama,38,39 bili smo ograničeni upotrebom SCras kao zlatnog standarda za AKI. Naime, mnogi pacijenti saCOVID-19nisu imali prethodnu zdravstvenu evidenciju, što otežava utvrđivanje njihovih osnovnih vrijednosti SCr i otkrivanje AKI-a i izračunavanje njegovog stadija. Kao posljedica toga, nismo bili u mogućnosti definirati AKI u 69 pacijenata (15,5 posto) kod kojih nedostaju mjerenja SCr na početku (bez zapisa) ili nakon praćenja (rana smrt ili otpust). Također nismo bili u mogućnosti prikupiti uzorke urina sljedećih dana zbog ozbiljnosti bolesti, što je onemogućilo komparativne studije kinetike urinarnih biomarkera, a ostaje moguće da su naknadna mjerenja uNGAL, uKIM-1 i proteinurija mogla dati dodatne prognostičke informacije Nugent et al.40 sugeriraju da su važni za razumijevanje utjecajaCOVID-19.
Zaključno, velika kohorta pacijenata sCOVID-19imali su odnos uNGAL-a koji odgovara na dozu s ATI i AKI i teške kliničke ishode, neovisno o drugim utvrđenim čimbenicima rizika. Ti su odnosi pronađeni čak i kod pacijenata koji nisu zadovoljili kriterije AKIN-a temeljene na SCr u ED. Suprotno tome, odsutnost povišenog uNGAL-a razine u biti isključile potrebu za dijalizom i identificirale pacijente s manjim rizikom od smrti. Korisnost mjerne šipke dodatno naglašava vrijednost uNGAL-a za brze odluke o trijaži. S obzirom na nedavne izazove resursa koje je pandemija COVID-19 stvorila za odjele hitne pomoći, nefrologiju i intenzivnu njegu,41 uNGAL može pomoći u trijaži i raspoređivanju pacijenata bez čekanja na ponovljena mjerenja SCr ilibubregbiopsije
UČINCI CISTANCHE: POJAČAVA FUNKCIJU BUBREGA
RAZOTKRIVANJE
Sveučilište Columbia posjeduje i licencira patente koji uključuju NGAL tvrtkama BioPorto i Abbott. Dr. Mohan izvješćuje o primanju bespovratnih sredstava i osobnih naknada od AngionBiomedica i osobnih naknada od KI Reports kao zamjenik urednika. Autori nemaju što drugo otkriti.
ZAHVALA
Pozdravljamo nepokolebljivu uslugu Odjela za hitnu medicinu Medicinskog centra Sveučilišta Columbia u Irvingu tijekom stalnih valovaCOVID-19pandemija. Zahvaljujemo svim pacijentima na njihovom sudjelovanju i sljedećim članovima COVID{0}} biobanke Sveučilišta Columbia: Sheila O'Byrne, Renu Nandakumar, AmrithaMenon, Yat So, Danielle Pendrick, Eldad Hod, SoumitraSengupta, Wendy Chung i Muredach Reilly. Sveučilište ColumbiaCOVID-19Biobank podržava Vagelos College of Physicians & Surgeons Office for Research, Precision Medicine Resource i BiomedicalInformatics Resource Instituta za klinička i translacijska istraživanja Sveučilišta Columbia Irving (ColumbiaCTSA).
XK podržava Nacionalni institut za zdravlje - Nacionalni institut za dijabetes i probavni sustavBubregDiseasesT32 Potpora za osposobljavanje za istraživanje u nefrologiji (5T32DK108741-05). KK, JB, NS, SK i VD podržavajuBubregProjekt precizne medicine Nacionalnog instituta za zdravlje - Nacionalnog instituta za dijabetes i probavne i bubrežne bolesti (4UH3DK114926-03). SM i JS podržava Nacionalni institut za zdravlje - Nacionalni institut za dijabetes i probavni sustavBubregBolesti (R01-DK126739). SM također podržavaju grantovi Nacionalnog instituta za zdravlje R01DK114893, R01MD014161 i U01DK116066. Columbia Clinical and Translational ScienceAward financira Nacionalni centar za napredne translacijske znanosti, Nacionalni instituti za zdravlje, putem potpore broj UL1TR001873. Financijeri nisu imali nikakvu ulogu u formuliranju hipoteza, prikupljanju ili analizi uzoraka, tumačenju podataka ili pripremi i reviziji rukopisa i skupova podataka.
DOPRINOSI AUTORASKK, KX i JB osmislili su i dizajnirali studiju. Sveučilište ColumbiaCOVID-19Biobank je prikupio rezidualne uzorke krvi i urina nakon kliničkog testiranja od svakog pacijenta s COVID{0}} dijagnosticiranim u Medicinskom centru Columbia University Irving. KX, JB i UN proveli su laboratorijska mjerenja uključujući urinarna biomarkera i mjerenja proteina te in situ hibridizacije. NS je implementirao elektroničke definicije AKI i analizirao elektroničke zdravstvene zapise kako bi definirao kliničke ishode i kovarijate. AL, AC, AY, KX i JB kvantificirali su distribuciju ekspresije RNA. RVS je izvodio pokuse na miševima. VDA i SK analizirani ljudskibubregbiopsija tkiva za dijagnosticiranje AKI i kvantificiranje tubularne ozljede. JS i SMpridonijeli su komparativnoj analiziCOVID-19– negativan skup podataka. KX i KK izvršili su statističke analize. KX, KK, SM, JB i AMM napisali su nacrt rukopisa. Svi su autori pregledali i uredili rukopis. Dr. Kiryluk, Xu i Barasch imali su puni pristup podacima i preuzeli su odgovornost za integritet i točnost rezultata. Sve analize podataka i rezultati opisani su u ovom članku i Dopunskim datotekama. Primarni deidentificirani podaci dostupni su od odgovarajućih autora na razuman zahtjev ako ih odobri Institucionalni revizijski odbor Sveučilišta Columbia. Sadržaj je isključivo odgovornost autora i ne predstavlja nužno službena stajališta Nacionalnog instituta za zdravlje ili Sveučilišta Columbia.
DODATNI MATERIJALIDopunska datoteka (PDF)
Tablica S1. Povezanost urinarnih biomarkera s primarnim i sekundarnim ishodima (PDF).
Tablica S2. Povezanosti stratifikacije AKI na temelju uNGAL-a s kliničkim ishodima (PDF).
Slika S1. Log-transformirane razine uNGAL i uKIM-1 pacijenata sCOVID-19(PDF).
Slika S2. Usporedba mjerenja NGAL u urinu ELISA-om ili mjernom trakom (PDF).
Slika S3. Usporedba kliničkih ishoda kod pacijenata stratificiranih prema uNGAL-u i AKI na temelju SCr-a (PDF).
Slika S4. Urinarni NGAL i KIM-1 u COVID-19–negativnim i COVID{3}}–pozitivnim kohortama (PDF).
Slika S5. Usporedba proteinurije u COVID{1}}–negativno iCOVID-19– pozitivne kohorte (PDF).
Slika S6. Izbacivanje stanica proksimalnih tubula LRP2þ u urinCOVID-19slučajevima (PDF).STROBE izjava (PDF).
CISTANCHE I EKSTRAKT CISTANCHE
Iz: 'Povišeni lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom povezan je s ozbiljnošćuBubregOzljedai loše prognoze pacijenata s COVID-19'--byKatherine Xu1 i sur
---Kidney International Reports (2021.) 6, 2979–2992 KLINIČKA ISTRAŽIVANJA
REFERENCE
1. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Klinički tijek i čimbenici rizika za smrtnost odraslih bolesnika s COVID-om -19 u Wuhanu, Kina: retrospektivna kohortna studija [objavljeni ispravak pojavljuje se u Lancetu. 2020;395:1038] [objavljeni ispravak pojavljuje se u Lancetu. 2020;395:1038]. Lanceta. 2020;395:1054-1062. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
2. Argenziano MG, Bruce SL, Slater CL, et al. Karakterizacija i klinički tijek 1000 pacijenata s koronavirusnom bolešću 2019. u New Yorku: retrospektivna serija slučajeva. BMJ. 2020;369: m1996. https://doi.org/10.1136/bmj.m1996.
3. Gupta A, Madhavan MV, Sehgal K, et al. Izvanplućne manifestacije COVID-a-19. Nat Med. 2020;26:1017-1032. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0968-3.
4. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al. Prikaz karakteristika, komorbiditeta i ishoda među 5700 pacijenata hospitaliziranih s COVID-om-19 na području grada New Yorka [objavljeni ispravak pojavljuje se u JAMA-i. 2020;323:2098]. JAMA. 2020;323:2052-2059. https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775.
5. Cheng Y, Luo R, Wang K, et al. Bolest bubrega povezana je s bolničkom smrću pacijenata s COVID-om-19. Kidney Int. 2020;97:829-838. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.03.005.
6. Robbins-Juarez SY, Qian L, King KL, et al. Ishodi za pacijente s COVID-19 i akutnom ozljedom bubrega: sustavni pregled i meta-analiza. Kidney Int Rep. 2020; 5:1149–1160. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.06.013.
7. Stevens JS, King KL, Robbins-Juarez SY, et al. Visoka stopa bubrežnog oporavka kod osoba koje su preživjele COVID-19 povezano s akutnim zatajenjem bubrega koje zahtijeva nadomjesnu bubrežnu terapiju. PLoS jedan. 2020;15:e0244131. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0244131. 8. Hirsch JS, Ng JH, Ross DW, et al. Akutna ozljeda bubrega u bolesnika hospitaliziranih s COVID-om-19. Kidney Int. 2020;98:209-218. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.05.006.
9. Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, et al. Akutna ozljeda bubrega kod COVID-a-19: novi dokazi različite patofiziologije. J Am Soc Nephrol. 2020;31:1380-1383. https://doi.org/10. 1681/ASN.2020040419.
10. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL, et al. Akutna ozljeda bubrega-19-povezana s COVID-om: konsenzusno izvješće Radne skupine 25. Inicijative za kvalitetu akutnih bolesti (ADQI) [objavljeni ispravak pojavljuje se u Nat Rev Nephrol. 2020;16:765. Nat Rev Nephrol. 2020;16:747-764. https://doi.org/10.1038/s41581-020-00356-5.
11. Yang X, Jin Y, Li R, Zhang Z, Sun R, Chen D. Prevalencija i utjecaj akutnog oštećenja bubrega na COVID-19: sustavni pregled i meta-analiza. Crit Care. 2020;24:356. https://doi. org/10.1186/s13054-020-03065-4.
12. Nickolas TL, Schmidt-Ott KM, Canetta P, et al. Dijagnostička i prognostička stratifikacija u hitnoj službi korištenjem urinarnih biomarkera oštećenja nefrona: multicentrična prospektivna kohortna studija. J Am Coll Cardiol. 2012;59:246–55. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2011.10.854.
13. Paragas N, Qiu A, Zhang Q, et al. Ngal reporter miš detektira reakciju bubrega na ozljedu u stvarnom vremenu. Nat Med. 2011;17:216-222. https://doi.org/10.1038/nm.2290.
14. Kariyawasam JC, Jayarajah U, Riza R, Abeysuriya V, Seneviratne SL. Gastrointestinalne manifestacije kod COVID-a-19. Trans R Soc Trop Med Hyg. Objavljeno online 16. ožujka 2021. https://doi.org/10.1093/trstmh/trab042
15. Efstratiadis G, Voulgaridou A, Nikiforou D, Kyventidis A, Kourkouni E, Vergoulas G. Rhabdomyolysis updated. Hipokratije. 2007;11:129-137.
16. Vanholder R, Sever MS, Erek E, Lameire N. Rabdomioliza. J Am Soc Nephrol. 2000;11:1553-1561. https://doi.org/10. 1681/ASN.V1181553.
17. Xu K, Rosenstiel P, Paragas N, et al. Jedinstveni transkripcijski programi identificiraju podtipove AKI. J Am Soc Nephrol. 2017;28:1729-1740. https://doi.org/10.1681/ASN.2016090974.
18. Han WK, Bailly V, Abichandani R, Thadhani R, Bonventre JV. Molekula ozljede bubrega-1 (KIM-1): novi biomarker za ozljedu proksimalnih tubula bubrega kod ljudi. Kidney Int. 2002;62:237– 244. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2002.00433.x.
19. Bonventre JV. Molekula oštećenja bubrega-1 (KIM-1): urinarni biomarker i još mnogo toga. Nephrol dijal transplantacija. 2009; 24: 3265-3268. https://doi.org/10.1093/ndt/gfp010.
20. Stevens JS, Xu K, CorkerA, et al. Isključivanje akutne ozljede bubrega u hitnoj službi s urinarnom mjernom šipkom. Kidney Int Rep. 2020;5:1982–1992. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.09.006.
21. Albert C, Zapf A, Haase M, et al. Lipocalin povezan s neutrofilnom želatinazom mjeren na platformama kliničkog laboratorija za predviđanje akutne ozljede bubrega i povezane potrebe za dijaliznom terapijom: sustavni pregled i meta-analiza. Am J Kidney Dis. 2020;76:826-841.e1. HTTPS:// doi.org/10.1053/j.ajkd.2020.05.015.
22. Nickolas TL, O'Rourke MJ, Yang J, et al. Osjetljivost i specifičnost mjerenja lipokalina povezanog s neutrofilnom želatinazom u urinu u odjelu hitne pomoći za dijagnosticiranje akutne ozljede bubrega. Ann Intern Med. 2008;148: 810–819. https://doi.org/10.7326/0003-4819-148-11-200806030-00003.
23. Kudose S, Batal I, Santoriello D, et al. Nalazi biopsije bubrega kod bolesnika s COVID-om-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31:1959– 1968. https://doi.org/10.1681/ASN.2020060802.
24. Levey AS, Eckardt KU, Dorman NM, et al. Nomenklatura za funkciju i bolest bubrega: izvješće o konsenzusnoj konferenciji o bolestima bubrega: poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO). Kidney Int. 2020;97:1117-1129. https://doi.org/10.1016/j.kint. 2020.02.010.
25. Jason P, Gray RJ. Model proporcionalnih opasnosti za poddistribuciju konkurentskog rizika. J Am Stat izv. 1999;94:496-509. https://doi.org/10.1080/01621459.1999.10474144.
26. Brock GN, Barnes C, Ramirez JA, Myers J. Kako se nositi sa smrtnošću pri ispitivanju duljine boravka u bolnici i vremena do kliničke stabilnosti. BMC Med Res Methodol. 2011;11:144. https://doi.org/10.1186/1471-2288-11-144.
27. von Elm E, Altman DG, Egger M, et al. Izjava o jačanju izvješćivanja o promatračkim studijama u epidemiologiji (STROBE): smjernice za izvješćivanje o promatračkim studijama. J Clin Epidemiol. 2008;61:344-349. https://doi.org/10. 1016/j.jclinepi.2007.11.008.
28. Fisher M, Neugarten J, Bellin E, et al. AKI u hospitaliziranih pacijenata sa i bez COVID-a-19: usporedna studija. J Am Soc Nephrol. 2020;31:2145-2157. https://doi.org/10. 1681/ASN.2020040509.
29. Rudman-Melnick V, Adam M, Potter A, et al. Jednostanično profiliranje AKI-ja u mišjem modelu otkriva nove transkripcijske potpise, profibrotični fenotip i preslušavanje između epitela i strome. J Am Soc Nephrol. 2020;31:2793-2814. https://doi.org/10.1681/ASN.2020010052.
30. Mishra J, Dent C, Tarabishi R, et al. Lipocalin povezan s neutrofilnom želatinazom (NGAL) kao biomarker za akutnu bubrežnu ozljedu nakon operacije srca. Lanceta. 2005;365:1231-1238. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)74811-X.
31. Dong L, Ma Q, Bennett M, Devarajan P. Urinarni biomarkeri zastoja staničnog ciklusa su odgođeni prediktori akutne ozljede bubrega nakon pedijatrijske kardiopulmonalne premosnice. Pediatr Nephrol. 2017;32:2351-2360. https://doi.org/10.1007/s00467-017-3748-7.
32. Basu RK, Wong HR, Krawczeski CD, et al. Kombinacija funkcionalnih i tubularnih biomarkera oštećenja poboljšava dijagnostičku preciznost za akutnu ozljedu bubrega nakon operacije srca [objavljeni ispravak pojavljuje se u J Am Coll Cardiol. 2015;65:1158-1159]. J Am Coll Cardiol. 2014;64:2753-2762. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2014.09.066.
33. Mishra J, Ma Q, Prada A, et al. Identifikacija lipokalina povezanog s neutrofilnom želatinazom kao novog ranog urinarnog biomarkera za ishemijsko oštećenje bubrega. J Am Soc Nephrol. 2003;14:2534-2543.
34. Desanti De Oliveira B, Xu K, Shen TH, et al. Molekularna nefrologija: vrste akutne tubularne ozljede. Nat Rev Nephrol. 2019;15:599-612. https://doi.org/10.1038/s41581-019-0184-x.
35. Sise ME, Forster C, Singer E, et al. Lipocalin povezan s neutrofilnom želatinazom u urinu identificira jednostranu i obostranu opstrukciju mokraćnog sustava. Nephrol dijal transplantacija. 2011;26:4132-4135. https://doi.org/10.1093/ndt/gfr569.
36. Ahmad T, Jackson K, Rao VS, et al. Pogoršanje bubrežne funkcije u bolesnika s akutnim zatajenjem srca koji su podvrgnuti agresivnoj diurezi nije povezano s ozljedom tubula [objavljeni ispravak pojavljuje se u Circulationu. 2018;137:e853]. Cirkulacija. 2018;137:2016-e2028. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030112.
37. Vaidya VS, Ford GM, Waikar SS, et al. Brzi test urina za rano otkrivanje oštećenja bubrega. Kidney Int. 2009;76:108-114. https://doi.org/10.1038/ki.2009.96.
38. Komaru Y, Doi K, Nangaku M. Lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom u mokraći kod kritično bolesnih pacijenata s koronavirusnom bolešću 2019. Crit care Explor. 2020;2:e0181. 000000181. https://doi.org/10.1097/CCE.0000000
39. He L, Zhang Q, Li Z, et al. Uključivanje lipokalina povezanog s neutrofilnom želatinazom u urinu i kvantifikacija kompjutorizirane tomografije za predviđanje akutne ozljede bubrega i bolničke smrti u pacijenata s COVID-19. Kidney Dis (Basel). 2021; 7: 120-130. https://doi.org/10.1159/000511403.
40. Nugent J, Aklilu A, Yamamoto Y, et al. Procjena akutne ozljede bubrega i longitudinalne funkcije bubrega nakon otpusta iz bolnice među pacijentima sa i bez COVID-a-19 [objavljeni ispravak pojavljuje se na JAMA Netw Openu. 2021; 4: e2111225]. JAMA Netw Open. 2021;4, e211095. https://doi. org/10.1001/jamanetworkopen.2021.1095.
41. Stevens JS, Velez JCQ, Mohan S. Kontinuirana nadomjesna bubrežna terapija i pandemija COVID-a. Semin Dial. Objavljeno online 11. ožujka 2021. https://doi.org/10.1111/sdi.12 962.
