Učinkovita terapija bubrežne fibroze: farmakološka inhibicija STAT6 s AS1517499
Mar 24, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
DIO Ⅱ: Farmakološka inhibicija STAT6 poboljšava aktivaciju mijeloidnih fibroblasta i alternativnu polarizaciju makrofaga u fibrozi bubrega
Baihai Jiao, Changlong An, Melanie Tran, Hao Du, Penghua Wang, Dong Zhou i Yanlin Wang
Obilježje kronične bubrežne bolesti jebubrežnifibroza, što može dovesti do progresivnog gubitka funkcije bubrega. Trenutno ne postoji učinkovita terapija zabubrežnifibroza. Stoga postoji hitna potreba da se identificiraju potencijalni ciljevi za lijekovebubrežnifibroza. U ovoj studiji ispitali smo učinak selektivnogSTAT6inhibitor,AS1517499, na aktivaciju mijeloidnih fibroblasta, polarizaciju makrofaga i razvojbubrežnifibrozau dva eksperimentalna mišja modela. Da bi se istražio učinakSTAT6inhibicija aktivacije mijeloidnih fibroblasta, polarizacije makrofaga i fibroze bubrega, miševi divljeg tipa bili su
podvrgnuti jednostranoj opstrukciji uretera ili davanju folne kiseline i liječeni sAS1517499. Miševi tretirani nosačem korišteni su kao kontrola. Na kraju pokusa, bubrezi su sakupljeni za analizu aktivacije mijeloidnih fibroblasta, polarizacije makrofaga ibubrežnifibrozai funkcija. Izazvana jednostrana ureteralna opstrukcija ili primjena folne kiselineSTAT6aktivaciju u intersticijskim stanicama bubrega, što je značajno ukinutoAS1517499liječenje. Miševi tretirani sAS1517499akumulirali su manje mijeloidnih fibroblasta i miofibroblasta u bubregu s ureteralnom opstrukcijom ili nefropatijom folne kiseline u usporedbi s miševima tretiranim nosačem. Štoviše,AS1517499značajno potisnula polarizaciju M2 makrofaga u ozlijeđenom bubregu. Nadalje, AS1517499 značajno je smanjio razine ekspresije proteina izvanstaničnog matriksa i razvoj fibroze i disfunkcije bubrega. Ovi nalazi sugeriraju daAS1517499inhibiraSTAT6aktivaciju, potiskuje aktivaciju mijeloidnih fibroblasta, smanjuje polarizaciju M2 makrofaga, smanjuje proizvodnju proteina izvanstaničnog matriksa i čuva funkciju bubrega. Stoga ciljanjeSTAT6sAS1517499je novi terapijski pristup za kroničnu bubrežnu bolest.
KLIKNITE OVDJE ZA DIO Ⅰ
RASPRAVA
Bubrežnafibrozaje ključna patološka značajka kronične bubrežne bolesti. Trenutačno ne postoje učinkoviti tretmani ili specifični lijekovi za prevenciju i/ili poništavanjebubrežnifibrozanapredovanje. Studije su pokazale da glavni izvor miofibroblasta potječe iz fibroblasta koji potječu iz koštane srži, što je izvedeno iz subpopulacija monocita diferencijacijom monocita u fibroblaste (9, 23, 30, 31). Međutim, molekularni mehanizmi na kojima se temelji prijelaz monocita u fibroblast u ozlijeđenom bubregu nisu u potpunosti razjašnjeni. U ovoj studiji ispitali smo učinak aSTAT6- specifični inhibitor,AS1517499, na prijelaz monocita u fibroblast, polarizaciju M2 makrofaga i razvojbubrežnifibrozau dva mišja modela kronične bubrežne bolesti izazvane opstrukcijom uretera ili folnom kiselinom. Naši rezultati pokazuju da liječenje saAS1517499u miševa s opstruktivnom nefropatijom ili FA nefropatijom potiskuje nakupljanje mijeloičnih fibroblasta, smanjuje polarizaciju M2 makrofaga i transformaciju miofibroblasta, smanjuje proizvodnju ECM proteina i taloženje kolagena u bubrezima, te sprječava disfunkciju bubrega.
Pokazali smo da je IL4Ro/JAK3/STAT6signalni put igra važnu ulogu u aktivaciji mijeloidnog fibroblasta i razvojububrežnifibroza(15). Genetski poremećaj IL4R, farmakološka inhibicija JAK3 ili genetska delecijaSTAT6smanjuje nakupljanje i aktivaciju mijeloidnih fibroblasta u bubrezima kao odgovor na opstruktivnu ozljedu ili ozljedu folne kiseline (15,16).AS1517499je moćan i selektivanSTAT6inhibitor s IC50 od 21 nM (21). Chiba i kolege to izvješćujuAS1517499inhibira hiperreaktivnost izazvanu antigenom u mišjem modelu astme (22). U ovoj studiji ispitujemo učinak farmakološke inhibicijeSTAT6sAS1517499na aktivaciju mijeloidnih fibroblasta u eksperimentalnim modelimabubrežnifibrozaizazvane opstrukcijom uretera ili folnom kiselinom. Naši rezultati to otkrivajuSTAT6se fosforilira u bubregu kao odgovor na opstruktivnu ozljedu ili ozljedu folne kiseline. RazinaSTAT6fosforilacija u bubrezima je značajno inhibiranaAS1517499uprave. Ovi podaci ukazuju na toAS1517499inhibiraSTAT6aktivacija u bubregu s ozljedom. Napominjemo, ukupnoSTAT6razine u bubrezima su povećane nakon opstrukcije uretera ili primjene folne kiseline, koja je donekle smanjena nakonAS1517499liječenje. Ovo može biti povezano sSTAT6stabilnost/razgradnja proteina ili smanjena ekspresijaSTAT6kao posljedica regulacije negativne povratne sprege uzrokovane inaktivacijomSTAT6signalizacija. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se razjasnili točni mehanizmi. To smo primijetiliAS1517499liječenje inhibira nakupljanje mijeloidnih fibroblasta i aktivaciju u bubregu s ozljedom. Ovi rezultati podržavaju važnu uloguSTAT6u aktivaciji mijeloidnih fibroblasta u bubregu.
cistanche erektilna disfunkcijaokobubreg
Th2 citokini IL-4 i IL-13 stimulirajuSTAT6fosforilacije, koja je uključena u polarizaciju M2 makrofaga(15). M2 makrofage karakterizirani su ekspresijom Argl, MRCl, Fizzl, CCL17 (32). Prijavljeno je da M2 makrofagi potiču fibrozu tkiva (33-35). Međutim, nije jasno kako M2 makrofagi potiču fibrozu tkiva. Prethodno smo pokazali da mijeloidni fibroblasti potječu iz monocita polarizacijom M2 makrofaga (15,24). Nedavno su Binnemars-Postma i kolege izvijestili o inhibicijiSTAT6sAS1517499atenuira makrofage povezane s tumorom u M2 fenotipove i smanjuje rast tumora i metastaze(36). U ovoj studiji pokazujemo da je liječenje sAS1517499inhibira broj CD206 i PDGFR-dvostruko pozitivnih stanica u ozlijeđenom bubregu i smanjuje razine ekspresije mRNA markera M2 makrofaga, Argl, MRCl, Fizzl, CCL17. Ovi podaci ukazuju na toSTAT6inhibitor A1517499 potiskuje tranziciju monocita u fibroblast i polarizaciju M2 makrofaga u oštećenom bubregu tijekom razvojabubrežnifibroza.
Bubrežnafibrozakarakterizira proizvodnja i taloženje ECM proteina što dovodi do razaranja bubrežnog parenhima i gubitka funkcije bubrega (2). U ovoj studiji pokazali smo da inhibicijaSTAT6sAS1517499smanjuje proizvodnju ECM proteina -fibronektina i kolagena I kao i taloženje kolagena u bubregu u dva eksperimentalna modela opstruktivne nefropatije i nefropatije folne kiseline. Nadalje, farmakološka inhibicijaSTAT6sAS1517499štiti bubreg od bubrežne disfunkcije izazvane folnom kiselinom. Ovi rezultati ukazuju na toAS1517499može inhibirati razvoj fibroze i disfunkcije bubrega.
Ukratko, naši nalazi to pokazujuSTAT6aktivira se u ozlijeđenim bubrezima, što dovodi do nakupljanja i aktivacije mijeloidnih fibroblasta, polarizacije M2 makrofaga i razvoja fibroze i disfunkcije bubrega. Farmakološka inhibicijaSTAT6sAS1517499suzbija nakupljanje i aktivaciju mijeloidnih fibroblasta, smanjuje polarizaciju M2 makrofaga, smanjuje proizvodnju ECM proteina i umanjuje razvoj fibroze i disfunkcije bubrega. Ovi rezultati pokazuju da ciljanjeSTAT6sAS1517499obećavajući je terapijski pristup u liječenju kronične bolesti bubrega.
cistamchezabubreg
REFERENCE
1. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU, et al.Kronična bubrežna bolest kao globalni javnozdravstveni problem: Pristupi i inicijative - Izjava o stajalištu iz Bolesti bubrega koja poboljšava globalne ishode. Kidney Int ( 2007)72:247-59.doi: 10.1038/SJ.ki.5002343
2. Liu Y.Celular and Molecular Mechanisms ofBubrežnaFibroza. Nat Rev Nephrol(2011)7:684-96.doi: 10.1038/nrneph.2011.149
3. Nogueira A, Pires MJ, Oliveira PA. Patofiziološki mehanizmiBubrežnaFibroza: Pregled životinjskih modela i terapijskih strategija. In Vivo (2017) 31:1-22.DOI: 10.21873/invivo.11019
4. An C, Jia L, Wen J, Wang Y. Ciljanje na fibroblaste koštane srži zaBubrežnaFibroza.AdvExp Med Biol (2019)1165:305-22.doi:10.1007/978-981-13-8871-2_14
5. Xu J, Kisseleva T. Fibrociti dobiveni iz koštane srži doprinose fibrozi jetre. Exp Biol Med (Maywood) (2015) 240:691-700.doi: 10.1177/1535370215584933
6. Xu J, Cong M, Park TJ, Scholten D, Brenner DA, Kisseleva T. Doprinos fibrocita koštane srži fibrozi jetre. Hepatobil Surg Nutr (2015)4:34-47.doi: 10.3978/j.issn.2304-3881.2015.01.01
7. Sakai N, Wada TT Helper 2 Signalizacija citokina u fibroblastima izvedenim iz koštane srži: cilj zaBubrežnaFibroza. J Am Soc Nephrol (2015) 26: 2896-8. DOI: 10.1681/ASN.2015040469
8. Reich B, Schmidbauer K, Rodriguez Gomez M, Johannes Hermann F, Gobel N, Bruhl H, et al. Fibrociti se razvijaju izvan bubrega, ali pridonoseBubrežnaFibrozau modelu miša. Kidney Int (2013)84:78-89.doi:10.1038/ki.2013.84
9. Chen G, Lin SC, Chen J, He L, Dong F, Xu J, et al. CXCL16 regrutira prekursore fibroblasta dobivene iz koštane sržiBubrežnaFibroza. J Am Soc Nephrol (2011) 22:1876-86.doi:10.1681/ASN.2010080881
cistanche i tongkat alizabubreg
