Procjena brze progresije bubrežne bolesti

ADPKD pokazuje vrlo varijabilne kliničke značajke, osobito tijekom progresije u ESKD. S nedavnim odobrenjem lijeka koji usporava napredovanje bolesti bubrega, postalo je važnije dijagnosticirati pacijente s brzo napredujućom bolešću bubrega. Procjena rizika za napredovanje bubrega uključuje tri kategorije čimbenika: genetsko testiranje, ukupni volumen bubrega (TKV) i druge kliničke značajke.

Genetsko testiranje

Različite kliničke značajke ADPKB usko su povezane s učincima lokusa. pacijenti s PKD1 mutacijama su agresivniji od onih s PKD2 mutacijama. srednja dob početka ESKD-a je 58 godina u bolesnika s PKD1 i 79 godina u bolesnika s PKD2. studija HOPE-PKD također je pokazala da je početak ESKD bio raniji u bolesnika s PKD1 u usporedbi s pacijentima s PKD2 (64,9 godina naspram 72,9 godina). Dob početka ESKD-a u korejskih bolesnika s ADPKD-om bila je ranije u bolesnika s PKD1 i ranije u bolesnika s PKD2. Potrebne su daljnje studije kako bi se utvrdilo je li etiologija genetska ili stečena.

Osim toga, pacijenti s PKD1 klasificirani su u tri skupine: besmislice, mutacije pomaka i tipične mutacije na mjestu spajanja klasificirane su kao mutacije koje skraćuju protein (PKD1 PT), male insercije/brisanja unutar okvira koje utječu na manje od 5 aminokiselina klasificirane su kao PKD1 u umetanja/brisanja okvira (PKD1 IF indel), i nesinonimne missense ili atipične mutacije mjesta spajanja klasificirane su kao PKD1 neskraćeni (PKD1 NT). Tablica 2 prikazuje učestalost mutacija HOPE-PKD u usporedbi s drugim velikim kohortama. Udjeli PKD1 PT i PKD1 NT bili su slični u korejskoj kohorti ADPKD.

Osim toga, bolesnici s PKD IF indel, PKD1 NT i PKD2 imali su smanjeni rizik od ESKD (omjer rizika [HR] 0.35, 0.10 i {{ 8}}.{{10}}3, respektivno) i smrt (HR 0.31, 0,20, odnosno 0,18) u usporedbi s pacijentima s PKD1 PT. Studija HOPE-PKD također je pokazala da kada je PKD1 PT korišten kao referentni PKD2 ima 0.22-puta niži HR u ESKD. Međutim, rizik od ESKD u pacijenata s PKD1 IF indel i PKD1 NT nije se razlikovao od pacijenata s PKD1 PT, a rizik od smrti nije se razlikovao između četiri skupine. Razlog različite prognoze PKD1 NT od prethodnih studija u ovoj studiji nije razjašnjen i očekuje se da će biti potvrđen studijama koje su u tijeku.

Druge kliničke karakteristike

Istraživači u studiji GENCYST identificirali su četiri varijable koje su bile značajno povezane s dobi u trenutku pojave ESKB-a: muškarac, hipertenzija do 35. godine, prvi urinarni događaj do 35. godine i tip mutacije PKD-a. Razvili su novi prognostički sustav bodovanja (ADPKD [PROPKD] rezultat u predviđanju bubrežnog ishoda) koji je točno predvidio bubrežni ishod. u dobi od 60 godina, Kaplan-Meierova analiza dala je vjerojatnost ESKD-a od 19,3 posto za skupinu niskog rizika, 60,8 posto za skupinu srednjeg rizika i 91,9 posto za skupinu visokog rizika.

Radna skupina ERA-EDTA za nasljedne bolesti bubrega i najbolja europska bubrežna praksa pružaju algoritme za procjenu indikacija za početak liječenja ADPKB. Definirali su brzu progresiju pomoću povijesnog pada eGFR-a (potvrđen pad eGFR-a veći od ili jednak 5 mL/min/1,73 m² unutar 1 godine i/ili potvrđeni pad eGFR-a veći od ili jednak 2,5 mL/min/1,73 m² unutar 5 godina ili više ) i povijesni rast bubrega (htTKV se povećavao više od 5 posto godišnje pomoću tri ponovljena mjerenja). Također su definirali moguću brzu progresiju koristeći osnovnu htTKV predviđenu progresiju na temelju dobi i/ili indeksiranja genotipa: htTKV s Mayo klasom 1C, 1D, 1E ili ultrazvučnom duljinom i gt kompatibilan; 16,5 cm i/ili skraćena PKD1 mutacija plus rani simptomi (tj. PROPKD rezultat>6). Konačno, definirali su moguću brzu progresiju prema obiteljskoj anamnezi ADBPB-a s ESKD-om manje ili jednako 58 godina. Radna skupina je primijenila ove kriterije na pacijente s eGFR većim od ili jednakim 30 ml/min/1,73 m² i preporučila liječenje tolvaptanom.

Trenutno je u tijeku multinacionalna, multicentrična retrospektivna kohortna studija za određivanje kliničkih karakteristika pacijenata s ADPKD-om koji brzo napreduju iz šest zemalja u azijsko-pacifičkoj regiji (Australija, Kina, Hong Kong, Koreja, Tajvan i Turska); koristeći trenutno preporučeno brzo napredovanje.

Kliknite ovdje za kupnjuEkstrakti cistanče

Liječenje

Prije nego što je tolvaptan odobren kao lijek za remisiju bolesti, bolesnici s ADPKD uglavnom su liječeni simptomatski. Ovdje ćemo raspravljati o liječenju povezanom s bubrežnim simptomima i progresijom bubrežne bolesti kod ADPKB. O probiru i liječenju izvanbubrežnih manifestacija bit će riječi u drugim prilikama.

Kontrola krvnog tlaka

Hipertenzija je najčešći bubrežni simptom ADPKB i glavni čimbenik rizika za napredovanje zatajenja bubrega i kardiovaskularnih komplikacija. Krvni tlak raste od relativno mlade dobi i poznato je da je povezan s aktivacijom renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava u ranoj fazi bolesti. Studija HALT Progression in Polycystic Kidney Disease (HALT-PKD) pokazala je da u bolesnika s ranom hipertenzijom ADPKD (15 ~ 49 godina), eGFR > stroga kontrola krvnog tlaka (95/60 do 110/75 mmHg) u usporedbi sa standardnom kontrolom krvnog tlaka (120/70 do 130/80 mmHg) bio je povezan sa sporim povećanjem TKV, bez ukupne promjene u eGFR, većim smanjenjem indeksa mase lijeve klijetke i većim smanjenjem izlučivanja albumina urinom. Stoga se preporučuje regulacija krvnog tlaka na manje od ili jednako 130/80 mmHg, ali ako je pacijent u dobi od 18 do 50 godina, eGFR > kontrola krvnog tlaka na 60 mL/min/1,73 m2 manje ili jednako 110/ Preporuča se 80 mmHg. inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima ili blokatori angiotenzinskih receptora prva su linija liječenja za ADPKD.

Unos vode

U ADPKD, antidiuretski hormon antidiuretski hormon je povećan. Vezanje pritiska na V2 receptore koji se nalaze u distalnim tubulima i sabirnim kanalićima dovodi do povećanja intracelularnih koncentracija cAMP i aktivacije protein kinaze A, što je povezano s rastom ciste. Stoga se teoretski nagađa da velika konzumacija vode može inhibirati proizvodnju antidiuretskog hormona i rast cista. Stručni pregled sugerirao je da mokrenje unosom 25 - 4 litara vode dnevno i snižavanjem osmolalnosti urina na manje od ili jednako 250 mOsm/kg može usporiti rast ciste dosljednom inhibicijom izlučivanja antidiuretskog hormona. Chebib i Torres preporučili su umjereno povećanje hidratacije tijekom 24-satnog razdoblja (danju, prije spavanja i noću ako su budni) kako bi se održala srednja osmolarnost urina manja ili jednaka 280 mOsm/kg.

Međutim, nema jasnih dokaza da konzumacija velikih količina vode ima značajan učinak na promjene TKV i bubrežne funkcije u bolesnika s ADBPB.

Cistanche koristi

Infekcija ciste

Infekcija ciste i infekcija mokraćnog sustava česte su komplikacije u bolesnika s ADPKD; stoga je teško identificirati infekciju bubrežnih cista i/ili jetrenih cista. Potvrda dijagnoze uključuje vađenje cistične tekućine iz sumnjivih cista kako bi se identificirao patogen ili promatranje kliničke slike: Vrućica od 38,5˚C ili viša tijekom 3 dana s bolovima u trbuhu (obično u određenom području) i povišenim C-reaktivnim proteinom od 50 mg /L ili više može isključiti krvarenje iz ciste. Posljednjih godina [18F]fluorodeoksiglukozom obilježenih leukocita (WBC)-pozitronska emisijska tomografija (PET)/CT postala je učinkovit slikovni test za dijagnozu cistične infekcije. U studiji na 19 korejskih pacijenata sa sumnjom na cističnu infekciju kod ADPKD-a, WBC-PET/CT otkrio je 64 posto slučajeva cistične infekcije u usporedbi s 50 posto otkrivenih konvencionalnim snimanjem. Uočena su 2 lažno pozitivna slučaja WBC-PET/CT u 5 slučajeva bez cistične infekcije.

Serija fluorokinolona ima dobru penetraciju u ciste i koristi se kao glavni empirijski antibiotik za liječenje, s promjenama na temelju rezultata kulture i ishoda liječenja. Obično se preporučuje održavanje antibioticima 4 do 6 tjedana, ali odgovarajuće trajanje primjene antibiotika, vrijeme procjene odgovora na liječenje i vrijeme kirurške drenaže još uvijek zahtijevaju daljnje studije.

Prehrana

U bolesnika s ADPKB-om mogu se pojaviti mnoge komplikacije zbog masovnog učinka uzrokovanog povećanjem bubrega ili jetre. Budući da su korejski pacijenti manji od zapadnih pacijenata, postoji mogućnost ozbiljnijih masovnih učinaka. U Koreji, ADPKD pacijenti s PLD-om razviju povećanje organa povezano sa stresom kao što je edem nogu (20,4 posto), ascites (16,6 posto) i kila (3,6 posto). Umjereni do teški simptomi povezani sa stresom bili su najčešće povezani s nadimanjem trbuha (13,6 posto), nakon čega slijedi rana sitost (10,6 posto), što je rezultiralo slabijim oralnim unosom. Studija presjeka korejskih pacijenata s ADPKD-om pokazala je da je 7,3 posto pacijenata bilo blago do umjereno pothranjeno (modificirana subjektivna globalna procjena [SGA] rezultati 4 i 5), a 21,7 posto bilo je u riziku od pothranjenosti (SGA rezultat 6). Nakon prilagodbe za druge čimbenike rizika uključujući funkciju bubrega, HtTKV i htTKLV bili su jedini značajni prediktori pothranjenosti.

Malnutricija je bila jedan od najjačih prediktora mortaliteta i morbiditeta u bolesnika s KBB-om. U bolesnika s ADPKD, smanjenje bubrežne funkcije u kombinaciji s povećanjem volumena bubrega i/ili jetre vjerojatno će rezultirati pothranjenošću. Stoga je potrebna redovita procjena stanja uhranjenosti i odgovarajuće liječenje. Zabilježeno je da su analiza bioelektrične impedancije i SGA korisne metode u procjeni nutritivnog statusa i utjecaja na abdominalne cistične organe u pacijenata s ADPKD.

Kao i kod drugih bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti, preporučuju se individualizirane strategije koje se temelje na stanju uhranjenosti svakog bolesnika, kliničkim komorbiditetima i težini bolesti kako bi se spriječila pothranjenost, usporilo napredovanje kronične bubrežne bolesti i smanjila smrtnost.

standardizirane koristi Cistanche

Antidiuretski hormon V₂antagonisti receptora

Studija III. faze učinkovitosti i sigurnosti tolvaptana za autosomno dominantnu policističnu bubrežnu bolest i njezine ishode (TEMPO 3:4) bilo je randomizirano kontrolirano ispitivanje koje je uključivalo 1445 bolesnika mlađih od 50 godina s ADPKB s TKV i gt;750 ​​mL i GFR >60 mL/min (procijenjeno pomoću formule Cockcroft-Gault). Nakon 3 godine liječenja tolvaptanom, volumen bubrega se povećao za 2,8 posto u liječenoj skupini u usporedbi s 5,5 posto u placebo skupini, pokazujući približno 50 postotnu supresiju. Također je smanjio bol i brzinu opadanja bubrežne funkcije.

Replikacijski dokazi za očuvanje bubrežne funkcije: Ispitivanje sigurnosti i učinkovitosti Tolvaptana u ADPKD (REPRISE) uključivalo je bolesnike s uznapredovalim ADPKD od studije TEMPO 3:4. Studija REPRISE pokazala je da za bolesnike s uznapredovalim ADPKD (18 - 55 godina starosti s eGFR od 25 - 65 mL/min/1,73 m2 ili 56 - 65 godina starosti s eGFR od {{8 }} mL/min/1,73 m2), tolvaptan je uzrokovao sporiji pad bubrežne funkcije od placeba tijekom 1-godišnjeg razdoblja.

Klinički važne koncentracije jetrenih enzima bile su povećane (4,4 posto u skupini koja je primala tolvaptan i 1 posto u skupini koja je primala placebo) [58]. Međutim, dugoročna studija sigurnosti pokazala je da je mjesečno praćenje jetre tijekom prvih 18 mjeseci izloženosti tolvaptanu i svaka 3 mjeseca nakon toga omogućilo rano otkrivanje povišenja transaminaza i učinkovitu intervenciju.

Tolvaptan je odobrila Agencija za sigurnost hrane i lijekova 2015. Trenutno je u tijeku studija za procjenu sigurnosti i učinkovitosti Tolvaptana u liječenju autosomno dominantne policistične bolesti bubrega (ESSENTIAL) kod odraslih korejskih pacijenata kako bi se procijenila sigurnost i učinkovitost Tolvaptana za liječenje korejskih pacijenata s ADPKD (NCT03949894).

Hiperurikemija

Dobro je poznato da razine mokraćne kiseline rastu kako bubrežna funkcija opada; međutim, ostaje li kontroverzno pitanje pogoršava li hiperurikemija izravno funkciju bubrega. Iako ne postoje dosljedne preporuke za liječenje asimptomatske hiperurikemije u bolesnika s KBB-om, većina korejskih liječnika liječi asimptomatsku hiperuricemiju u bolesnika s KBB-om kako bi spriječili napredovanje KBB-a i cerebrovaskularne komplikacije.

Retrospektivna studija izvijestila je o povezanosti visokih razina mokraćne kiseline u serumu s povećanim rizikom od preuranjene hipertenzije, velikog volumena bubrega i ESKD-a u bolesnika s ADPKD-om, ali studija nije pokazala neovisni učinak hiperurikemije na napredovanje bubrega u korejskih bolesnika s ADPKD-om. Međutim, također su pokazali da korekcija hiperurikemije lijekovima za snižavanje mokraćne kiseline može ublažiti bubrežnu progresiju u ranim stadijima KBB-a. Potrebne su daljnje prospektivne studije kako bi se potvrdio učinak kontrole hiperurikemije na progresiju bolesti kod ADPKD.

Ostale potencijalne terapije

Identificirano je nekoliko terapijskih ciljeva koji mogu usporiti napredovanje bubrežnih cista kod ADPKD, a mnoga ispitivanja istražuju različite terapijske pristupe, uključujući inhibitore rapamicina, analoge inhibitora rasta, terapiju smanjenja sfingolipida usmjerenu na sfingolipide i mehaničke ciljeve za inhibitore tirozin kinaze. Očekuje se da će te studije pružiti nove i bolje terapijske pristupe za pacijente s ADBPB.

Ekstrakcija Cistanche tubulosa

Zaključci

ADPKD je najčešća nasljedna bolest bubrega povezana sa smanjenom funkcijom bubrega i ESKD. ADPKD ne samo da uzrokuje strukturne i funkcionalne nedostatke u oba bubrega, već je popraćen i raznim izvanbubrežnim komplikacijama, pa ga je stoga potrebno liječiti od ranih stadija bolesti. Poznato je da je ADPKD uzrokovan defektima u PKD1 i PKD2, koji kodiraju proteine ​​PC1, odnosno PC2. uz uspostavu genetskih testova i metoda analize slike za predviđanje kliničkog tijeka bolesti, pokušalo se spriječiti progresiju bolesti farmakološkim tretmanima. Važno je da liječnici odaberu pacijente s visokim rizikom za različite čimbenike i liječe ih u odgovarajuće vrijeme kako bi usporili napredovanje bolesti i spriječili komplikacije.

Očekuje se da će studija KNOW-CKD, studija HOPE-PKD i podkohortna studija ADPKD korejske iCKD kohortne studije pružiti podatke o genetskim i kliničkim karakteristikama korejskih bolesnika s ADPKD. studija ESSENTIAL također će procijeniti sigurnost i učinkovitost tolvaptana u korejskih pacijenata s ADPKD-om. Nadamo se da će kroz ove studije liječnici moći bolje razumjeti karakteristike korejskih ADPKD pacijenata i pružiti odgovarajuće liječenje za te pacijente

REFERENCE

1. Cornec-Le Gall E, Audrezet MP, Chen JM, et al. Vrsta PKD1 mutacije utječe na bubrežni ishod kod ADPKD. J Am Soc Nephrol 2013;24:1006-1013.

2. Carrera P, Calzavara S, Magistroni R, et al. Dešifriranje varijabilnosti PKD1 i PKD2 u talijanskoj kohorti od 643 bolesnika s autosomno dominantnom policističnom bolešću bubrega (ADPKD). Sci Rep 2016;6:30850.

3. Hwang YH, Conklin J, Chan W, et al. Pročišćavanje korelacije genotip-fenotip u autosomno dominantnoj policističnoj bolesti bubrega. J Am Soc Nephrol 2016;27:1861-1868.

4. Kim H, Park HC, Ryu H, et al. Genetske karakteristike korejskih bolesnika s autosomno dominantnom policističnom bolešću bubrega ciljanim sekvenciranjem egzoma. Sci Rep 2019;9:16952.

5. Iliuta IA, Kalatharan V, Wang K, et al. Policistična bolest bubrega bez očite obiteljske anamneze. J Am Soc Nephrol 2017;28:2768-2776.

6. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. Ciliopathies. N Engl J Med 2011;364:1533-1543.

7. Park HC, Ryu H, Kim YC, et al. Genetska identifikacija nasljednih cističnih bolesti bubrega za implementaciju precizne medicine: protokol studije za 3--godišnju prospektivnu multicentričnu kohortnu studiju. BMC Nephrol 2021; 22:2.

8. Cornec-Le Gall E, Audrezet MP, Rousseau A, et al. PROPKD rezultat: novi algoritam za predviđanje bubrežnog preživljenja u autosomno dominantnoj policističnoj bolesti bubrega. J Am Soc Nephrol 2016;27:942-951.

9. Gansevoort RT, Arici M, Benzing T, et al. Preporuke za upotrebu tolvaptana u autosomno dominantnoj policističnoj bubrežnoj bolesti: izjava o stavu u ime ERA-EDTA radnih skupina za nasljedne bubrežne bolesti i najbolju europsku bubrežnu praksu. Nephrol Dial Transplant 2016;31:337-348.

10. Ryu H, Park HC, Oh YK, et al. RAPID-ADPKD (Retrospektivna epidemiološka studija azijsko-pacifičkih pacijenata s brzom progresijom bolesti autosomno dominantne policistične bolesti bubrega): protokol studije za multinacionalnu, retrospektivnu kohortnu studiju. BMJ Open 2020;10:e034103.

11. Ecder T, Schrier RW. Hipertenzija u autosomno-dominantnoj policističnoj bolesti bubrega: rana pojava i jedinstveni aspekti. J Am Soc Nephrol 2001;12:194-200.

12. Schrier RW, Abebe KZ, Perrone RD, et al. Krvni tlak u ranoj autosomno dominantnoj policističnoj bolesti bubrega. N Engl J Med 2014;371:2255-2266.

13. Chebib FT, Torres VE. Najnoviji napredak u liječenju autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. Clin J Am Soc Nephrol 2018;13:1765-1776.

14. Torres VE, Bankir L, Grantham JJ. Slučaj za vodu u liječenju policistične bolesti bubrega. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1140-1150.

15. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan u bolesnika s autosomno dominantnom policističnom bolešću bubrega. N Engl J Med 2012;367:2407-2418.

16. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan u kasnijoj fazi autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. N Engl J Med 2017;377:1930-1942.

17. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Multicentrično istraživanje dugoročne sigurnosti tolvaptana u kasnijem stadiju autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. Clin J Am Soc Nephrol 2020;16:48-58.

18. Sallee M, Rafat C, Zahar JR, et al. Cistične infekcije u bolesnika s autosomno dominantnom policističnom bolešću bubrega. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1183-1189.

19. Kim H, Oh YK, Park HC, et al. Kliničko iskustvo s bijelim krvnim stanicama-PET/CT u bolesnika s autosomno dominantnom policističnom bolešću bubrega sa sumnjom na infekciju cistom: prospektivna serija slučajeva. Nefrologija (Carlton) 2018;23:661- 668.

20. Kim H, Park HC, Ryu H, et al. Klinički korelati masovnog učinka kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. PLoS One 2015;10:e0144526.

21. Ryu H, Kim H, Park HC, et al. Ukupni volumen bubrega i jetre glavni je čimbenik rizika za pothranjenost u pokretnih bolesnika s autosomno dominantnom policističnom bolešću bubrega. BMC Nephrol 2017;18:22.

22. de Mutsert R, Grootendorst DC, Axelsson J, et al. Prekomjerna smrtnost zbog interakcije između gubitka proteina i energije, upale i kardiovaskularnih bolesti u bolesnika na kroničnoj dijalizi. Nephrol Dial Transplant 2008;23:2957-2964.

23. Jin DC. Analiza rizika smrtnosti iz podataka korejskog registra hemodijalize 2017. Kidney Res Clin Pract 2019;38:169- 175.

24. Kim S, Jeong JC, Ahn SY, Doh K, Jin DC, Na KY. Vremenski promjenjivi učinci indeksa tjelesne mase na smrtnost među pacijentima na hemodijalizi: rezultati korejskog registra diljem zemlje. Kidney Res Clin Pract 2019;38:90-99.

25. Kim JK, Kim SG, Oh JE, et al. Utjecaj sarkopenije na dugotrajnu smrtnost i kardiovaskularne događaje u bolesnika na hemodijalizi. Korean J Intern Med 2019;34:599-607.

26. Ryu H, Park HC, Kim H, et al. Analiza bioelektrične impedancije kao alat za procjenu prehrane kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. PLoS One 2019;14:e0214912.

27. Kim SM, Jung JY. Nutricionizam u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću. Korean J Intern Med 2020;35:1279-1290.

28. Ejaz AA, Nakagawa T, Kanbay M, et al. Hiperurikemija kod bolesti bubrega: glavni čimbenik rizika za kardiovaskularne događaje, vaskularnu kalcifikaciju i oštećenje bubrega. Semin Nephrol 2020;40:574-585.

29. Park JH, Jo YI, Lee JH. Učinci mokraćne kiseline na bubrege: hiperurikemija i hipourikemija. Korean J Intern Med 2020;35:1291-1304.

30. Cha RH, Kim SH, Bae EH, et al. Percepcije liječnika o asimptomatskoj hiperurikemiji u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću: upitnik. Kidney Res Clin Pract 2019;38:373-381.

31. Helal I, McFann K, Reed B, Yan XD, Schrier RW, Fick-Brosnahan GM. Mokraćna kiselina u serumu, volumen bubrega i progresija u autosomno-dominantnoj policističnoj bolesti bubrega. Nephrol Dial Transplant 2013;28:380-385.

32. Han M, Park HC, Kim H, et al. Hiperuricemija i pogoršanje bubrežne funkcije u autosomno dominantnoj policističnoj bolesti bubrega. BMC Nephrol 2014;15:63. 76. Testa F, Magistroni R. Trenutačno upravljanje ADPKD-om i ispitivanja koja su u tijeku. J Nephrol 2020;33:223-237.