Oksigenacija mozga i bubrega mjerena NIRS-om povezana s patentnim ductus arteriosusom u nedonoščadi: Prospektivna opservacijska studija

edmund.chen@wecistanche.com

PozadinaTe stope prevalencije patentnog ductusa arteriosusa (PDA) među nedonoščadi u dobi od četiri dana otprilike su 10% među dojenčadi rođenom u dobi od 30 do 37 tjedana trudnoće, 80% među onima rođenim u dobi od 25 do 28 tjedana trudnoće i 90% među onima rođenim u 24. tjednu trudnoće [1]. Prisutnost PDA može rezultirati fenomenom kradljive krađe kanala, poznatim i kao hemodinamički znakoviti PDA (hsPDA), što dovodi do plućne hiperperfuzije i sistemske hipoperfuzije. Fenomen krađe te duktala smanjuje cerebralnu ibubrežni regionalna krvotok i povećava rizik od plućnog i intraventrikularnog krvarenja (IVH), nekrotizirajućeg enterokolitisa (NEC), akutnog akutnogozljeda bubrega,bronhopulmonalna displazija (BPD) i smrt [2–6].

Ehokardiografija, neinvazivna i relativno jednostavna metoda za dijagnozu prohodnosti ductusa arteriosusa (DA) uz krevet, široko se koristi u neonatalnoj populaciji. Može se pozabaviti anatomskim DA značajkama (veličina i veličina kanala i omjer korijena lijevog atrija / aorte (LA / Ao)) i hemodinamskim efektima (smjer i veličina shunta) krvnom šapom Doppler. Međutim, ehokardiografija zahtijeva iskustvo i specifc trening, a često je pedijatrijski kardiolozi ne mogu pravodobno izvoditi.

Te hemodinamski znak PDA, vrlo važan čimbenik, treba tumačiti uzimajući u obzir gestacijsku i kronološku dob i druge moguće doprinositelje; međutim, rasprave o najprikladnijoj metodi identifikacije, pa čak i defnicioniranja hsPDA-e još uvijek traju [7]. Što je još važnije, trenutno nije poznato kako hsPDA infuncira regionalnu krvnu folju u najranjivijim organima nedonoščadi, naime, mozgu,bubrezi, i crijeva, a postojeća klinička istraživanja su kontroverzna.

Gotovo infracrvena spektroskopija (NIRS) je neinvazivni klinički alat koji može pružiti kontinuirane informacije u stvarnom vremenu o regionalnoj zasićenosti kisikom u tkivu (rSpO2) i neizravno informacije o regionalnoj perfuziji organa. Temelji se na relativnoj prozirnosti bioloških tkiva (kosti, kože i mekog tkiva) i sposobnosti diferentacije oksigeniranog hemoglobina iz deoksigeniranog hemoglobina, jer imaju različite apsorpcijske spektre. Te omjer oksigeniranog i ukupnog hemoglobina predstavlja rSpO2 [8]. Provedene su brojne kliničke studije kako bi se utvrdile normalne vrijednosti NIRS-a za nedonoščad i procijenila uporaba NIRS-a za procjenu regionalnog mozga ibubregoksigenacija u različitim patološkim stanjima, uključujući PDA [9, 10]. Unatoč sve većoj kliničkoj primjeni cerebralnog i perifernog PRAĆENJA NIRS-a u nedonoščadi, njegova rutinska uporaba i važnost u određivanju oznake PDA još uvijek je kontroverzna [11–13].

Cilj ove studije bio je procijeniti prohodnost i signifcance DA pomoću NIRS mjerenja na dva mjesta u nedonoščadi starijih od 72h kao dopunskog alata za ehokardiografiju. Pretpostavili smo da HSPDA rezultira signifcant cerebralnim ibubrežnihipoperfuzija, koja je obeshrabrena NIRS mjerenjima.

Ključne riječi:Patentni ductus arteriosus, nedonoščad, cerebralna oksigenacija, bubrežna oksigenacija, gotovo infracrvena spektroskopija, bubreg, bubreg, bubreg.

Metode

BolesniciProspektivna studija temeljena na promatračkom centru provedena je u JIL-u na tercijarnoj razini. Te studiju je odobrilo regionalno etičko povjerenstvo i registriralo na clini caltrials.com (reg. br. NCT04295395). Prije upisa dobivena je informirana suglasnost roditelja. Vrlo mala porođajna težina (VLBW) (<1500g) infants="" with="" gestational=""  ages="" (gas)="" less="" than="" 32weeks="" and="" older="" than="" 72h="" who=""  underwent="" echocardiographic="" screening="" for="" pda="" were=""  included="" in="" the="" study.="" te="" exclusion="" criteria="" were="" major=""  congenital="" anomalies,="" the="" need="" for="" cardiovascular="" support="" with="" vasopressor="" medication="" and="" culture-proven="">

Dizajn studija Sudionici istraživanja razvrstani su u 3 skupine: dojenčad bez PDA (1), dojenčad s hemodinamičkim neznanjem PDA (2) i dojenčad s hsPDA (3). Prema kliničkom protokolu koji se koristi u našem JIL-u, hemody namic signifcance određen je ehokardiografskim kanalnim šantom slijeva nadesno, preopterećenjem volumena prema omjeru LA/Ao≥1,4 i DA veličinom >2 mm. Ehokardijeva ografija izvedena je nakon trećeg dana života kako bi se izbjeglo moguće dvosmjerno manevriranje tijekom prijelaznog razdoblja. Pacijenti s otvorenim DA bez gore navedenih hemodinamskih kriterija značajnosti dodijeljeni su PDA skupini. Sve ehokardiografske studije proveo je pedijatrijski kardiolog. DA je procijenjen iz visokog parasternalnog pogleda pomoću doppler procjene boja. Te DA promjer izmjeren je na najužoj točki. Te LA/Ao omjer izmjeren je u prikazu duge osi parasternal pomoću M-Modea. Zatvaranje kanala je dokumentirano bez duktalne krvne fote na doppler skeniranju u boji. Ako je ehokardiografija pokazala zatvorenu DA ili duktusnu prohodnost, mjerenja su se smatrala valjanima za 24 sata. Te otporni indeks (RI) procijenjen je u prednjoj moždanoj arteriji (ACA) pomoću pulsirajućeg vala Dopplera na dan PRAĆENJA NIRS-a. Prikupljanje podataka: Prikupljeni su perinatalni i demografski podaci, a nakon upisa dobiveni su podaci o ultrazvuku kranijalne osnove. NIRS (NONIN SenSmart, X-100, SAD) korišten je za regionalna mjerenja oksigenacije tkiva na dva mjesta. Neonatalni/pedijatrijski senzori (SenSmart 8004CB-NA neljepljivi s tehnologijom EQUANOXTM) naneseni su na čelo bočno na srednju liniju, superiorniji od obrve i inferiorni u odnosu na kosu na lijevoj ili desnoj stražnjoj podlozi iznad ilijačnog grebena i ispod obalne margine za mjerenje cerebralne i desne stražnje trake iznad ilijačnog grebena i ispod obalne margine za mjerenje cerebralne i desne stražnje crtebubrežnirSpO2, odnosno, pomoću omotača za pričvršćivanje senzora. Te NIRS aparat ostavljen je na mjestu 12h za kontinuirano prikupljanje podataka. Snimke su nakratko prekinute svaka 3h kako bi se senzor pomaknuo medijalno ili bočno kako bi se spriječile modrice na koži ili kvar. Tijekom bilježenja podataka poštovane su smjernice za njegu s minimalnim rukovanjem [14]. Svih 12 sati prikupljenih podataka analizirano je u svakoj skupini osim u skupini HSPDA, gdje je korišteno 1h analize (za brzo pokretanje liječenja). Istodobno, SpO2 je izmjeren kako bi se izračunala ekstrakcija kisika frakcijskog tkiva (FTOE), koja smanjuje ravnotežu između isporuke kisika u tkivu i potrošnje kisika u tkivu, neizravno refektirajući perfuziju tkiva [15].  Sve su skupine imale isti cilj zasićenja od 89–95% s najnižim mogućim FiO2 i donjim i gornjim granicama alarma od 88 odnosno 96%. Cerebralno-do-bubrežniomjer oksigenacije (CROR) izračunat je iz regionalnogbubrežnii razinu oksigenacije moždanog tkiva. Za svako ispitivano dojenče prikupljeni su podaci o GA, porođajnoj težini, spolu, vrsti porođaja, prenatalnim steroidima, Apgarovim rezultatima na 1 i 5min, primjeni površinski aktivnih tvari, pH krvi, laktatu, broju trombocita, hemoglobinu, hematokritu, zahtjevu za FiO2 pri upisu, potrebi za respiratornom potporom (neinvazivna (nosni kontinuirani pozitivni tlak dišnih putova (NCPAP)) ili invazivnom (mehanička ventilacija)) i izlazu urina.

Statistička analiza:Učestalost i srednja vrijednost (standardna devijacija) koriste se za opisivanje kvantitativnih i kvalitativnih podataka. Te chi-squared test korišten je za usporedbu kvantitativnih parametara između predmetnih skupina. Jednosmjerna ANOVA korištena je za procjenu srednjih razlika među predmetnim skupinama. Post hoc analiza s Bonferroni podešavanjem za višestruke usporedbe korištena je za usporedbe u paru. Dvokraka p-vrijednost manja od 0,05 smatrana je signifcantnom. Statistička analiza provedena je pomoću verzije paketa Sustava statističke analize (SAS) verzije 9.2.

RezultatiUkupno 147 pacijenata zadovoljilo je kriterije uključivanja, a 24 pacijenta isključena su zbog povlačenja pristanka (n=10), kongenitalnih malformacija (n=5) i sepse/ hemodinamske nestabilnosti (n=9) (sl. 1). Šezdeset i četvero novorođenčadi nije imalo PDA, a 41 i 18 pacijenata bilo je raspoređeno u PDA i HSPDA skupine. Opće karakteristike pacijenta prikazane su u tablici 1. Tere nije bio značajna diferencija u seksu, Apgar rezultatu, broju trombocita ili izlazu urina među skupinama. GA i porođajna težina bili su najniži, dok je primjena površinski aktivnih tvari

stope i potrebe za kisikom bile su najviše u HsPDA skupini i značajno su se smanjile. Pacijenti bez OKR-a imali su višebubrežnirSpO2 i nižibubrežniFTOE vrijednosti od PDA i hsPDA grupa.  Te cerebralni rSpO2 bio je značajno niži u skupini hsPDA nego u drugim skupinama (tablica 2). Tere nije bio signifcant diferencija u cerebralnom FTOE među skupinama. Te duktalni promjer i OMJER LA/Ao značajno su korelirani sbubrežniFTOE ibubrežnirSpO2, ali ne s cerebralnim NIRS mjerenjima. Spearmanove korelacijske koefcijencije između ehokardiografskih parametara hemodinamske signalizacije i MJERENJA NIRS-a prikazane su u tablici 3.

Rasprava Naša studija pokazuje da u VLBW nedonoščadi (<32weeks of="" gestation)="" older="" than="" 72h="" of="" life="" cerebral=""  oxygen="" saturation="" is="" signifcantly="" lower="" in="" infants="" with=""  echocardiographic="" signs="" of="" highly="" signifcant="" pda="" compared="" to="" patients="" with="" no="" pda="" and="" closed="" da.="" we="" also=""  demonstrated="" that="">bubrežniregionalna oksigenacija je veća u bolesnika bez PDA ili zatvorenog DA nego u dojenčadi s PDA i hsPDA. Nasuprot tome, cerebralna oksigenacija u dojenčadi s hemodinamski neznanjem PDA i nije utvrđeno da se razlikuje od one novorođenčadi sa zatvorenim DA. Regionalna oksigenacija smanjuje količinu kisika koju tkivo koristi. Naša studija je otkrila značajno niži cerebralni rSpO2 u HSPDA skupini. Tis fnding je u suprotnosti s onima iz nekoliko studija, koje nisu pronašle razliku u cerebralnoj regionalnoj oksigenaciji u skupinama [11, 13, 16, 17]. Jedno objašnjenje ovog fndinga moglo bi

bilo da su pacijenti hsPDA skupine imali niži SpO2 unatoč tome što su primali više dodatnog kisika i invazivnu respiratornu potporu. Međutim, u našoj studiji, cerebralni FTOE nije bio značajno diferentan u skupine, što je u skladu s gore spomenutim studijama. Teoretski, niži cerebralni rSpO2 trebao bi rezultirati višim cerebralnim FTOE-om, koji, u skladu s objavljenim istraživanjima, refektira oslabljenu cerebralnu perfuziju [18, 19]. Nasuprot tome, netaknuta cerebralna autoregulacija osigurava stabilnu krvnu folju unatoč fuktuacijama krvnog tlaka. Međutim, prethodne studije su utvrdile da je sposobnost autoregulacije u nedonoščadi smanjena u nepoznatoj mjeri [20]. Osim toga, veliki PDA u nedonoščadi negativno pogađa cirkulaciju mozga, što bi moglo rezultirati nižom regionalnom cerebralnom oksigenacijom [21]. U našoj studiji, hsPDA skupina se sastojala od najmanje i "najbolesnije" dojenčadi, od kojih je većina zahtijevala mehaničku ventilaciju. Prethodna istraživanja pokazuju da respiratorni distres sindrom (RDS) predisponira pacijente za nedostatak cerebralne autoregulacije, što bi moglo objasniti odsutnost korelacije između cerebralnog rSpO2 i FTOE u naših bolesnika [22].  Međutim, [23] pronašli su viši cerebralni FTOE bez nižeg rSpO2, a Arman i sur. [24] i Poon & Tagamolila [25] pronašli su značajno niži cerebralni rSpO2 i viši cerebralni FTOE u VLBW nedonoščadi s hsPDA prije medicinskog i / ili kirurškog zatvaranja PDA.

Naša studija također je pokazala da su neonati s PDA i hsPDA značajno nižibubrežnirazine zasićenja i viši FTOE od dojenčadi bez PDA. Tese fndings su u suprotnosti s onima Chock VY et al., gdjebubrežnizasićenost ispod 66% bila je povezana s hsPDA [11]. Nagađamo da PDA, bez obzira na veličinu DA i hemodinamičku signalnost, ima negativan utjecaj nabubrežnikrvna fola. Iako statistička znakovitost nije postignuta, van der Laan je također izvijestio o višembubrežnizasićenje i nižebubrežniFTOE u dojenčadi bez PDA nego u onih s PDA i hsPDA, rezultat koji je paralelan s našim [13]. Tis fnding može se dodatno implicirati u studiji koju je provela Petrova i sur.bubrežniregionalne razlike u zasićenju ili bubrežnom FTOE-u između PDA-a umjerene i velike veličine [16]. Tese fndings su uvjerljivi predstavljajući fenomen duktalnog čelika koji dovodi do značajno smanjene krvne fohe distal pda, uključujućibubrezi.Nasuprot tome, očuvana cerebralna autoregulacija vjerojatno objašnjava veću osjetljivost bubrežnih rSpO2 i FTOE od cerebralnih mjerenja u dojenčadi s hsPDA [11]. Unatoč učincima zasićenosti bubrega i FTOE-a, izlaz urina bio je unutar normalnog raspona u sve tri skupine. Nije bilo nikakve korelacije između RI ACA i cerebralnog rSpO2, ali studija Armana i dr. otkrila je da su mjerenja Dopplera i NIRS-a značajno korelirala [24].

Tere su nekoliko mogućih razloga za ove nedosljedne fndinge. Neke od studija procjenjivale su samo duktalnu veličinu i nisu procjenjivale uzorak fow-a i/ili moguće preopterećenje volumena [16, 17]. Štoviše, postojale su značajne varijacije vremena primjene NIRS-a među studijama - najčešće korišteni NIRS do 1h, a samo chock et al., Arman et al. i Poon & Tagamolila koristili su NIRS za 24h ili više. Osim toga, u nekim studijama, dojenčad koja je primala vazopresorske lijekove bila je uključena u hsPDA skupine češće nego u kontrolne skupine, što bi moglo izazvati cerebralnu oksigenaciju [17, 26]. Nadalje, vrijeme uključivanja uključivalo se među studije i najizvođenije praćenje NIRS-a u frst 72h nakon rođenja, što bi se moglo smatrati prijelaznim razdobljem [13, 16]. Konačno, kao što je tipično za neonatalna istraživanja, većina studija sastojala se od relativno malih veličina uzoraka, što bi moglo smanjiti sposobnost dobivanja značajnih razlika.

Ostali nalazi povezani s hsPDA ili PDA nisu se razlikovali od prethodnih nalaza. Razina laktata nije se razlikovala među skupinama jer su prethodne studije pokazale da je loš pokazatelj PDA [27].  Broj trombocita nije se razlikovao među našim skupinama, iako su neke studije ukazivale na marginalnu povezanost između PDA i niskog broja trombocita u prvim danima života [28]. Ovaj rezultat nije pronađen, vjerojatno zato što su naši pacijenti bili izvan prijelaznog razdoblja. Kao što je opisano u prethodnim istraživanjima, pacijenti s HSPDA-om imali su veću potrebu za kisikom i povećanu stopu mehaničke ventilacije [7, 29]. Međutim, to bi se moglo pripisati drugim čimbenicima, kao što su niža porođajna težina i GA, jer neke studije ne izvještavaju o razlikama između noPDA i PDA skupina [30, 31].

Priznajemo ograničenja naše studije. Prvo, nismo dobili podatke o fuidnoj terapiji prije uključivanja, što je moglo dovesti do grupiranja uzorka. Također smo odlučili procijeniti PDA nakon prijelaznog trodnevnog razdoblja kako bismo izbjegli zbunjujuću pristranost uzrokovanu neonatolozima, a ne pedijatrijskim kardiolozima, procjenjujući hemodinamičku znakovitost i moguće zatvaranje PDA. Nadalje, novorođenčad u ispitivanim skupinama značajno su se razlikovala, a hsPDA skupina se sastojala od dojenčadi s najnižim GA-ima i porođajnim težinama. Međutim, ova obrnuta korelacija s GA i porođajnom težinom dobro je poznata i očekivana s obzirom na relativno veliku veličinu uzorka [32, 33]. Drugo, pacijenti su bili uključeni u jednu ustanovu koja favorizira agresivno upravljanje hsPDA-om umjesto da čekaju moguće spontano zatvaranje kanala. Konačno, veličina hsPDA grupe bila je relativno mala i možda je bila nedovoljno zastupljena. Ipak, naša studija pokazuje da cerebralni ibubrežniregionalna nirs mjerenja mogu pružiti dodatne informacije za h sPDA evaluaciju i odluke o liječenju. Daljnje buduće multicentrične studije mogle bi pojasniti ulogu NIRS-a u upravljanju PDA-om. Naša studija također ima neke prednosti. Sva dojenčad primila su ehokardiografske procjene, koje su uključivale ispitivanja veličine kanala, uzorka fow-a i omjera LA/Ao, dok su neke od prethodnih studija uključivale samo veličinu duktala kao jedinu odrednicu hemodinamičke znakovitosti. Nijedan od regrutiranih pacijenata nije primao vazoaktivne lijekove koji bi mogli narušiti cerebralni i/ilibubrežniautoregulacija. Konačno, svi podaci su prikupljeni prospektivno

ZaključciU našoj kohorti pronađena je statistički značajna razlika u cerebralnoj oksigenaciji između hsPDA skupine i PDA i noPDA skupina. Nadalje, predlažemo dabubrežnirSpO2 i FTOE su ranije pogođeni prisutnošću ductusa i osjetljiviji su na krađu kanala od cerebralnog rSpO2. Autori zaključuju da se NIRS može koristiti kao dodatni alat za pružanje dodatnih informacija u VLBW-u,< 32-week="" ga,="" preterm="" infants="" older="" than="" 72="" h="" regarding="" treat="" ment="">