Autofagija kao potencijalni mehanizam u podlozi biološkog učinka 1,25-dihidroksivitamina D3 na parodontitis: narativni pregled

Sažetak

Glavni aktivni oblik vitamina D, 1,25-dihidroksivitamin D3 (1,25D3), poznat je po svojoj širokoj bioaktivnosti u parodontnim tkivima. Iako točni mehanizmi na kojima se temelji njegovo zaštitno djelovanje protiv parodontitisa ostaju nejasni, nedavne studije su pokazale da 1,25D3 regulira autofagiju. Autofagija je vitalna za kontrolu invazije intracelularnih patogena, regulaciju upale i metaboličku ravnotežu kosti u homeostazi parodontnog tkiva, a njezina bi regulacija mogla biti zanimljiv put za buduća parodontološka istraživanja. Budući da je nedostatak vitamina D svjetski zdravstveni problem, njegova uloga potencijalnog regulatora autofagije pruža nove uvide u parodontne bolesti. Na temelju ove premise, ovaj narativni pregled literature imao je za cilj istražiti moguću vezu između 1,25D3 i autofagije u pre-odontitisu. Sveobuhvatno pretraživanje literature provedeno je na PubMedu koristeći sljedeće ključne riječi (npr. vitamin D, autofagija, parodontitis, patogeni, epitelne stanice, imunitet, upala i gubitak koštane mase). U ovom pregledu su sažete najnovije studije o zaštitnom djelovanju 1,25D3 protiv parodontitisa i regulaciji autofagije pomoću 1,25D3, a potencijalna uloga 1,25D3-aktivirane autofagije u patogenezi parodontitisa je analizirani. 1,25D3 može imati zaštitni učinak protiv parodontitisa kroz različite signalne putove u patogenezi parodontitisa, a barem dio tog regulatornog učinka postiže se aktivacijom autofagičnog odgovora. Ovaj pregled pomoći će razjasniti odnos između 1,25D3 i autofagije u homeostazi parodontnih tkiva i pružiti perspektive istraživačima za optimiziranje strategija prevencije i liječenja u budućnosti.

Dobrobiti cistanche tubulosa- ojačati imunološki sustav

Ključne riječi

Vitamin D, Autofagija, Parodontitis, Epitelna barijera, Imunitet, Upala, Gubitak alveolarne kosti

Pozadina

Parodontitis je složena zarazna bolest koja razara parodontna tkiva i ima različite etiološke i pridonoseće čimbenike. Vrlo je raširen u populacijama diljem svijeta [1]. Dinamička interakcija između složene parodontne polimikrobne infekcije i destruktivnog imunološkog odgovora ključni je patogeni čimbenik parodontitisa [1, 2]. Potrebna su daljnja poboljšanja u dijagnostici i liječenju parodontitisa, a potrebno je razviti nove vrste terapija s niskom cijenom i visokim učinkom [1]. Više od jedne milijarde ljudi diljem svijeta pati od nedostatka vitamina D (VD), što je globalni javnozdravstveni problem koji se ne može podcijeniti [3]. Razina 25-hidroksivitamina D [25(OH)D] u serumu ispod 20 ng/mL (50 nmol/L) definira se kao nedostatak, a 21-29 ng/mL (52,5-72,5 nmol/L) je nedovoljna [4 ]. Nedostatak VD povezan je s rizikom od parodontitisa [5, 6]. Stoga je proučavanje uloge VD u parodontnom zdravlju od velike važnosti. VD je vitamin topiv u mastima i prekursor steroidnih hormona. Nakon dvije hidroksilacije uglavnom u jetri i bubrezima (ili nekim drugim tkivima) [7], pretvara se u svoj glavni aktivni oblik, 1,25-dihidroksi vitamin D3 (1,25D3), koji regulira širok raspon biološke procese u ciljnim tkivima kroz genomske i negenomske putove [8] (slika 1). Zanimljivo je da je opažena lokalna konverzija vitamina D3 u 25(OH)D3 i 1,25(OH)2D3 u oralnim keratinocitima, ljudskim gingivalnim fibroblastima (HGF) i stanicama parodontnog ligamenta (HPDLC) [9, 10]. Lokalna primjena neaktivnog vitamina D3 pokazala je sličan protuupalni učinak kao 1,25(OH)2D3, što ukazuje na mogućnost izravne primjene neaktivnog vitamina D3 na gingivu [10]. Nadalje, biološke funkcije 1,25D3 uglavnom se postižu vezanjem na receptor vitamina D (VDR), član superobitelji nuklearnih receptora koji posreduje u transkripciji ciljnih gena (slika 1). Pokazalo se da VDR ne postoji samo u klasičnim epitelnim stanicama tankog crijeva, stanicama kostiju i bubrežnim stanicama, već iu različitim imunološkim stanicama, tumorskim stanicama i epitelnim stanicama, otkrivajući ključnu ulogu 1,25D3 u mnogim izvankoštanim bolestima [ 8, 11]. Nedavno je 1,25D3 postao vruća tema u istraživanju parodontitisa. Aktivno se raspravljalo o njegovoj važnoj ulozi u obrani od mikrobnih infekcija i modulaciji imunoloških odgovora u oralnom okruženju. Međutim, točan temeljni molekularni mehanizam ostaje nejasan.

Autofagija, visoko očuvan proces lizosomske razgradnje, ključna je za održavanje homeostaze organizma. Promjene u autofagiji povezane su s raznim bolestima, uključujući parodontitis [12]. Zabilježena je njegova potencijalna uloga u patogenezi parodontitisa [13]. Stoga je održavanje homeostaze autofagije važno. Posljednjih godina, razvoj modulatora autofagije privukao je veliki interes; ovi modulatori su pokazali veliki terapijski potencijal za neke povezane bolesti [14]. Sve više dokaza pokazuje da 1,25D3 može potaknuti autofagiju radi zaštite od razvoja zaraznih i upalnih bolesti [15]. Osim toga, eksperimentalne studije o povezanosti između 1,25D3 i autofagije kod parodontitisa još su u povojima i nije objavljen opsežan pregled koji bi analizirao mogućnost da je regulacija autofagije uključena u 1,25D3-posredovanu zaštitu od paradentoza. S obzirom na važnost međudjelovanja između 1,25D3 i autofagije, ovaj pregled sažima najnovije dokaze koji se odnose na (1) do sada otkriveni zaštitni mehanizam 1,25D3 protiv parodontitisa, (2) vezu između 1,25D3 i autofagije, i (3) moguće uloge 1,25D3-modulirane autofagije u ubijanju patogena, modulaciji imunoloških i upalnih odgovora i smanjenju gubitka koštane mase.

Slika 1. Metabolizam vitamina D i biološki odgovor s genomskim i negenomskim učincima. VD uglavnom nastaje izlaganjem sunčevom ultraljubičastom B (UVB) zračenju pomoću 7-dehidrokolesterola (7-DHC) u ljudskoj koži, a može se dobiti i prehranom. Količina VD dobivena dijetama i dodacima vrlo je niska. VD se u cirkulaciju isporučuje u kombinaciji s VD-vezujućim proteinima (VDBP) u jetru, gdje se pretvara u 25(OH)D djelovanjem vitamina D-25-hidroksilaze (25-OHase). Nakon vezanja 25(OH)D na VDBP, on naknadno dospijeva u bubreg ili druga tkiva (kao što su epitelne stanice) [7], gdje se pretvara u aktivni oblik 1,25(OH)2D putem {{13} }hidroksivitamin D-1 hidroksilaza (1-Ohase, CYP27B1). Biološki najaktivniji metabolit VD je 1,25(OH)2D3 (1,25D3), koji je izveden iz vitamina D3 (kolekalciferol) i ispoljava svoje biološke učinke uglavnom vezanjem na VDR. U jezgri se 1,25D3 može sukcesivno vezati na nuklearni receptor VDR, retinoidni X receptor (RXR) i elemente VD odgovora (VDRE), koji utječu na transkripciju ciljnih gena, u konačnici utječući na sintezu i razgradnju proteina. Osim toga, 1,25D3 se može vezati na protein koji veže steroide brzog odgovora (MARRS) membranski receptor povezan s membranom kako bi ostvario negenetski učinak interakcijom s drugim signalnim putovima

Zaštitno djelovanje 1,25D3 protiv parodontitisa

Ubijanje patogena

U usporedbi s antibioticima koji mogu dovesti do bakterijske rezistencije i nekih alergijskih reakcija, 1,25D3 ima visok sigurnosni profil jer modulira urođeni imunitet (uključujući antimikrobne peptide (AMP) i autofagiju) kako bi pokazao antimikrobne učinke, a također može izravno djelovati na bakterije (Slika 2A). AMP, uključujući katelicidin, -defenzine i S100 proteine, uglavnom proizvode imunološke i epitelne stanice [16]. LL-37, jedini ljudski član obitelji katelicidina, ima antibakterijsko djelovanje protiv raznih oralnih patogena [17]. Gen katelicidin antimikrobnog peptida (CAMP) izravna je meta VDR-posredovane transkripcije [18]. Antibakterijska svojstva 1,25D3 protiv Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A. actinomycetemcomitans) također mogu biti rezultat LL-37 izazvanog 1,25D3- [19]. Kada je koncentracija biomarkera vitamina D 25(OH)D3 u serumu bila niža od 30 ng/mL u pacijenata sa zubnim karijesom, razine sekretornog imunoglobulina A (sIgA), LPS veznog proteina (LBP), katelicidina i ukupne antioksidativne aktivnosti smanjena. Nakon suplementacije VD (VDS), razine su se vratile na normalu [20], a razine LL-37 u slini bile su povezane sa serumskom koncentracijom vitamina D u šestogodišnje djece [21]. Ovi rezultati pokazuju važnu ulogu 1,25D3-induciranih AMP-ova, ukazujući na potencijalnu povezanost između nedostatka VD-a i osjetljivosti na mikrobne infekcije.

Nedavno je nekoliko studija izvijestilo o izravnom učinku 1,25D3 na neke bakterijske stanice. Zbog njegove jake topljivosti u lipidima, integritet stanične membrane može se promijeniti, a propusnost za druge tvari, poput antibiotika, može se povećati [22, 23]. 1,25D3 ima inhibitorni učinak na Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum), A. actinomycetemcomitans, Solobacterium moorei i Streptococcus mutans (S. mutans) u visokim koncentracijama (većim ili jednakim 100 ug/mL), dok 1,25D3 utvrđeno je da ispoljava specifično antibakterijsko djelovanje protiv Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis) pri vrlo niskim koncentracijama (minimalna inhibitorna koncentracija [MIC]: 3,125 do 6,25 ug/mL, MBC: 6,25 do 25 ug/mL). Osim toga, 1,25D3 može značajno smanjiti ekspresiju gena čimbenika virulencije uključenih u kolonizaciju bakterija (fmA, hagA i hagB) i čimbenika uključenih u razaranje tkiva (rgpA, rgpB i kgp) [24]. Za razliku od antibiotika koji ciljaju na in vitro održivost bakterija, ciljanje na gene bakterijskog faktora virulencije koji su kritični za in vivo održivost može smanjiti otpornost bakterija – još jedan vrijedan alternativni antibakterijski pristup. Zanimljivo je da je otkriveno da 1,25D3 ima djelomični sinergistički učinak protiv P. gingivalis u kombinaciji s metronidazolom. U kombinaciji s tetraciklinom, 1,25D3 je pokazao aditivni učinak [24].

Slika 2. Mogući mehanizam kojim 1,25D3 vrši biološke učinke na parodontna tkiva. 1,25D3 je imao izravan antimikrobni učinak protiv specifičnih patogena svojom litičkom aktivnošću i inhibicijom čimbenika virulencije P. gingivalis, a također je povećao razine ekspresije LL-37 i sIgA u slini. Nakon invazije P. gingivalis, 1,25D3 inducira funkcionalnu autofagiju za degradaciju P. gingivalis i pojačava ekspresiju gena AMP za ubijanje patogena, vršeći neizravno antimikrobno djelovanje. B 1,25D3 sprječava TNF- -NF-κB signalizaciju i pojačava VHL signalizaciju kako bi zaštitio epitelnu barijeru od invazije patogena u duboka tkiva. Njegova zaštitna uloga uključuje ojačane međustanične veze, smanjeni upalni odgovor (smanjene razine TNF-a, IL-6, IL-12, IFN-a, IL-1 i HIF-1) i smanjena apoptoza keratinocita. Osim toga, 25(OH)D3 se pretvara u aktivni 1,25D3 u epitelnim stanicama gingive i nakon toga pokazuje svoje biološke učinke vezanjem na VDR. C 1,25D3 može ispoljiti svoja protuupalna svojstva protiv infekcije P. gingivalis reguliranjem različitih signalnih putova u makrofagima/monocitima (kao što su NF-κB i MAPK) i povećanjem polarizacije Th stanica na Th2/Treg fenotip, praćen snižavanjem nekih proupalnih citokina (kao što su IL-17 i IL-6) i pojačanom regulacijom AMP-a, AhR, IL-4 i IL-10. D 1,25D3 može izvršiti svoj učinak na alveolarnu kost putem imunološke regulacije, inhibicije osteoklastogeneze, indukcije osteogene diferencijacije i transkripcijske regulacije čimbenika povezanih s osteogenezom. Međutim, njegov odgovor na gubitak koštane mase, kao što je regulacija čimbenika povezanih s osteogenezom, može biti lokalno oslabljen upalnim podražajima

Epitelna barijera

Oralna epitelna barijera odvaja domaćina od oralnog okoliša, a prirodna fiziološka barijera tijela sprječava patogene i egzogene tvari da uđu u duboka tkiva. U gingivalnom epitelu, oralni keratinociti su primarna vrsta stanica povezana različitim transmembranskim proteinima s posebnim strukturama i funkcijama, kao što su uski spojevi, adherens spojevi i prazni spojevi [25]. Uski spojevi su polupropusne barijere sastavljene od klaudina, okludina i zonula occludens (ZO)-1-3. Adherenski spojevi sastoje se od transmembranskog kadherina (uglavnom E-kadherina) i intracelularnog katenina [25]. VDR se izražava u cijelom epitelnom sloju gingive [26]. 1,25D3/VDR signalizacija regulira ekspresiju različitih proteina uključenih u međustanične spojeve (uključujući klaudin, okludin, ZO-1/2, E-kadherin i -katenin) za održavanje integriteta epitelne barijere [27, 28]. U ljudskim oralnim keratinocitima, međustanični spojevi E-kadherina (ECJ) mogu se odvojiti pomoću matrične metaloproteinaze 9 (MMP-9) inducirane faktorom nekroze tumora (TNF-) [26]. Nadalje, 1,25D3 može smanjiti proizvodnju MMP-9 inhibiranjem signalizacije nuklearnog faktora-κB (NF-κB), čime se smanjuje regulacija ECJ-a i poboljšava međustanični spojevi [26]. Povećana apoptoza oralnih epitelnih stanica može poremetiti mukoznu barijeru i ubrzati bakterijsku invaziju. 1,25D3/VDR smanjuje oralnu apoptozu keratinocita inhibiranjem aktivacije p53-upreguliranog modulatora apoptoze (PUMA) ovisnog o NF-κB, koji je ključni pro-apoptotski regulator. Osim toga, drugi apoptogeni čimbenici inducirani LPS-om bakterije Escherichia coli, uključujući fosfo-p65 (p-p65) i aktivnu kaspazu 3/9, također su smanjeni za 1,25D3 [29]. 1,25D3/VDR može smanjiti upalni odgovor u putevima ovisnim o von Hippel-Lindau (VHL) i NF-κB [29, 30]. Ljudski oralni keratinociti stimulirani LPS-om mogu proizvesti veliku količinu faktora induciranog hipoksijom-1 (HIF-1) i četiri ključna citokina (interferon- [IFN], interleukin-1 [IL{ {59}} ], TNF i IL-6) [30]. HIF-1 povećava transkripciju citokina i ubrzava upalne odgovore [31]. Utvrđeno je da je prekomjerna ekspresija HIF-1 i upalnih citokina u ljudskim oralnim keratinocitima poništena tretmanom 1,25D3 putem ometenog signalnog puta NF-κB i pojačane ekspresije VHL-a; međutim, ostaje nepoznato ima li 1,25D3 izravan regulatorni učinak na HIF-1. Ekspresija IFN-a i IL-1 može se smanjiti za 1,25D3 u putu ovisnom o HIF-1 -, dok se do regulacije TNF-a i IL-6 može dogoditi inhibicijom NF-κB signalni put [30]. Studija in vivo otkrila je da nedostatak 1,25D3 u oralnim epitelnim stanicama pogoršava upalni odgovor induciran LPS-om u epitelu gingive. Nadalje, razine IL-1 mRNA bile su inhibirane u oralnim keratinocitima tretiranim s 10 nM 1,25D3 [10]. Ekspresija drugih proupalnih citokina IL-8 i IL-12 smanjena je tretmanom s 1,25D3 u epitelnim stanicama ljudske gingive (HGEC) inficiranim s P. gingivalis, dok u drugim stanicama parodontnog tkiva, kao kao što su HGF i HPDLC, također je utvrđeno da 1,25D3 smanjuje razine upale [32, 33]. Ovi nalazi sugeriraju da inhibicija NF-κB signalizacije pomoću 1,25D3 igra važnu ulogu u poboljšanju međustaničnih spojeva, smanjenju apoptoze i ublažavanju upalnog odgovora u oralnim epitelnim stanicama (Slika 2B).

cistanche tubulosa-poboljšava imunološki sustav

Kliknite ovdje za pregled Cistanche proizvoda za jačanje imuniteta

【Tražite više】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Regulacija imuniteta i upale

Razvoj parodontitisa uzrokovan infekcijom oralnim patogenom povezan je s upalnim medijatorima koji se lokalno proizvode tijekom imunološkog procesa domaćina. Što se tiče VDS-a, preporučuje se da pacijenti s nedostatkom VD-a dobiju VDS prije parodontnog kirurškog zahvata kako bi se izbjegli negativni učinci na ishode liječenja [34]. Nedavno je u nekim in vivo studijama VDS značajno smanjio upalni odgovor i gubitak alveolarne kosti [10, 35, 36]. Međutim, također je prijavljen skroman učinak 1,25D3 na parodontitis s ograničenom kliničkom važnošću [37], što može djelomično proizaći iz različitih standardiziranih kriterija, ispitivanih populacija, kratkog razdoblja praćenja i dizajna studije. Stoga je potrebno dalje proučavati dugoročnu učinkovitost i standardizirane kriterije VDS-a kao adjuvantne terapije za parodontno liječenje. Uz gore spomenute HGEC, HGF i HPDLC, signalizacija 1,25D3/VDR u različitim imunološkim stanicama također sudjeluje u obrambenom mehanizmu protiv invazije patogena i upalnog odgovora (Slika 2C). U slučaju urođene imunosti, 1,25D3 regulira različite signalne putove i ekspresiju citokina u monocitima/makrofagima kako bi pokazao specifična protuupalna svojstva protiv infekcije P. gingivalis. 1,25D3 inhibira aktivaciju signalnog puta NF-κB [24], p38 mitogenom aktivirane protein kinaze (MAPK) i kinaze -1/2 (ERK-1/2) regulirane izvanstaničnim signalom [ 38]. 1,25D3 također može inhibirati ekspresiju IL-6 dok povećava ekspresiju IL-10 [38, 39]. Osim toga, studije su otkrile da u bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 2 i parodontitisom 1,25D3 može pospješiti apoptozu neutrofila putem p38-MAPK puta [40]. Osim toga, u slučaju adaptivne imunosti, 1,25D3 regulira diferencijaciju T limfocita, sekreciju imunoglobulina i proizvodnju upalnih citokina [41]. 1,25D3 intervencija može regulirati polarizaciju T stanica prema različitim podskupinama. Polarizirane podskupine, posebno podskupine T1, T17, T2 i Treg, zajedno s izlučenim citokinima, ključni su igrači u destruktivnim i reparativnim fazama parodontitisa [42]. 1,25D3 smanjio je udjele stanica T1 i T17, povećao udjele podskupova T2 i Treg, smanjio razine IL-17 i povećao razine IL-4 i IL-10 [42, 43 ].

Smanjenje gubitka alveolarne kosti

1,25D3 može utjecati na alveolarnu kost putem svog imunomodulatornog učinka, inhibicije osteoklastogeneze, indukcije osteogene diferencijacije i regulacije transkripcije čimbenika povezanih s osteogenezom (Slika 2D). Jedno je istraživanje izvijestilo o povećanoj resorpciji alveolarne kosti s unosom VD manjim od 400 IU/dan i smanjenim rizikom od teškog kroničnog parodontitisa s unosom VD od više od 800 IU/dan [44]. U pokusima in vivo, dodavanje 1,25D3 smanjilo je gubitak koštane mase, vjerojatno zbog inhibicije upalnog odgovora [36, 45, 46]. U gingivalnom epitelu, nakon dodatka 1,25D3, ekspresija signala VDR i aril ugljikovodika (AhR) bila je regulirana prema gore, a potom i LPS-om inducirana aktivacija NF-κB i domene receptora slične oligomerizacijskoj domeni za vezanje nukleotida pirinsku domenu koja sadrži 3 (NLRP3) inflamasom su potisnuti [36]. AhR je široko izražen u imunološkim stanicama i identificiran je kao potencijalna meta za imunomodulaciju [47]. Upala NLRP3 usko je povezana s oštećenjem parodonta. U makrofagima, aktivirana AhR signalizacija blokira aktivaciju inflamasoma NLRP3 pomoću NF-κB, a kasnija proizvodnja upalnih citokina je inhibirana [48]. Ekspresija IL-1 i IL-6 bila je smanjena, vjerojatno zbog regulacije inflamasomskog puta pomoću 1,25D3. Kao što je ranije spomenuto, primjena 1,25D3 inhibirala je aktivnost resorpcije alveolarne kosti modulacijom polarizacije T stanica u eksperimentalnom parodontitisu [43]. Daljnje studije pokazale su potencijalnu povezanost između učinka 1,25D3 na T stanice i aktivacije osteoklasta. U upalnom okruženju, ekspresija markera povezanih s osteoklastogenezom (kao što je MMP-9) i RANKL in vitro je smanjena pomoću 1,25D3 putem regulacije podskupa T stanica [42]; dakle, osteoklastogeneza je inhibirana. Osim toga, pokazalo se da 1,25D3 značajno potiče osteogenu diferencijaciju stromalnih/matičnih stanica ljudskog parodontnog ligamenta (PSC) i povećava ekspresiju faktora povezanih s osteogenezom (osteokalcin i osteopontin) [49, 50]. Međutim, nedavno je otkriveno da upalna stimulacija smanjuje 1,25D3-induciranu ekspresiju osteokalcina i osteopontina u hPDLSC [49], što može biti rezultat inhibirane transkripcijske aktivnosti VDR [51]. Ova je studija imala određena ograničenja zbog dodavanja umjetnog aditiva, poput deksametazona, u medij za indukciju osteogenije, što je moglo utjecati na rezultate. Buduća dubinska istraživanja o mehanizmima kojima upalni odgovori utječu na bioaktivnost 1,25D3 mogu pomoći u poboljšanju učinkovitosti VDS-a kao dodatne parodontne terapije.

biljka cistanche koja jača imunološki sustav

1,25D3 i autofagija

Autofagija

Autofagija je glavni unutarstanični proces razgradnje u kojem se citoplazmatske komponente (pogrešno presavijeni proteini, internalizirani patogeni i oštećene organele) dostavljaju lizosomima na razgradnju [52]. Autofagija stvara energiju za obnovu stanica, održava staničnu homeostazu i sudjeluje u raznim biološkim procesima. Kod sisavaca, prema različitim putovima kojima se stanične komponente dostavljaju lizosomima, autofagija se uglavnom dijeli u tri kategorije: makroautofagija, mikroautofagija i autofagija posredovana šaperonom. Budući da je makroautofagija glavni način regulacije stanične fiziološke aktivnosti, u ovom ćemo pregledu makroautofagiju jednostavno nazivati ​​"autofagija". Proces autofagije uključuje pet glavnih koraka (slika 3): inicijaciju, elongaciju, sazrijevanje, fuziju s lizosomima i razgradnju [53]. Izolirana membranska struktura koja obavija ciljani sadržaj postupno se širi i oblikuje jedinstvenu dvoslojnu strukturu membrane, odnosno autofagosom. Potom se lizosomi i autofagosomi stapaju u autolizosom, koji postaje jednoslojna membranska struktura, a ciljni sadržaj se razgrađuje lizosomskim hidrolazama kako bi se zadovoljile potrebe staničnog metabolizma, obnove ovih organela i uklanjanja patogena [52].

Regulacijski učinak 1,25D3 na autofagiju

Posljednjih su godina mnoga istraživanja otkrila da, osim što utječe na metabolizam kalcija i fosfora i regulira imunitet i infekciju, 1,25D3 također posreduje u autofagiji putem genomskih i negenomskih signalnih putova kako bi utjecao na fiziološke funkcije različitih organa [15]. Nedostatak VD također utječe na autofagiju [54]. Međutim, njegov specifični mehanizam djelovanja ostaje nejasan. Trenutačno su povezana istraživanja uglavnom usmjerena na regulaciju razina kalcija u citosolu, ekspresiju gena povezanu s autofagijom, AMP-ove i lizosome. Zabilježeno je da signalizacija autofagije izazvana 1,25D3- ima zaštitnu ulogu u raznim bolestima kroz svoje antioksidativne, antiinfektivne, protuupalne i antikancerogene učinke [15]. Detaljnije, 1,25D3/VDR može inducirati autofagiju povećanjem razine slobodnog kalcija u citosolu i regulacijom na nižu ekspresiju ciljanog rapamicina (mTOR) i Bcl-2 kod sisavaca koji potiskuje oslobađanje Ca2+ [ 15]. Regulacija puta klase III fosfoinozitid 3-kinaze (PI3KC3)/Beclin-1 pomoću 1,25D3 u različitim stanicama i tkivima utječe na nukleaciju autofagosoma [55, 56]. Beclin-1, ključna komponenta kompleksa P13K uključena u nukleaciju i sazrijevanje autofagosoma, ključni je regulator autofagije i na njega utječu NF-κB, Bcl-2, 1,25D3 i 1,25D3 analozi [57]. Dodatno, 1,25D3/VDR inducira sintezu CAMP i aktivira autofagiju u monocitima zaraženim Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Katelicidin LL-37 je nizvodni ciljni gen koji potiče fuziju autofagosoma i lizosoma u autolizosome [58]. Štoviše, utvrđeno je da 1,25D3-inducirani ljudski katelicidin LL-37 potiče autofagiju ljudskih monocita preko transkripcijske aktivacije Beclin-1 i povezane s autofagijom (ATG) 5 [58]. Druga nedavna studija otkrila je 1,25D3-VDR-PTPN6 autofagiju reguliranu osovinom u makrofagima. Nereceptor protein tirozin fosfataze tipa 6 (PTPN6), citoplazmatsku fosfatazu, inducira 1,25D3 i regulira gene povezane s autofagijom za promicanje autofagije posredovane 1,25D3- [59]. Osim toga, utvrđeno je da 1,25D3/VDR potiče regulaciju transkripcije ATG16L1 kako bi utjecao na autofagiju [60]. Liječenje s 1,25D3 povećava bazalne razine autofagije de-represijom ključnog autofagijskog gena LC3B (MAP1LC31B) koji je konstitutivno potisnut VDR-om [61] (slika 3). Zanimljivo je da 1,25D3 također može smanjiti autofagiju smanjenjem razina NF-κB, TNF- ili IFN- [62], što ukazuje da je regulacija autofagije putem 1,25D3/VDR signalizacije dvosmjerna i može varirati u različitim zaraznim bolestima. . Utvrđeno je da u usporedbi sa zdravim gingivnim tkivom, upalna mjesta prirodnog parodontitisa rezus majmuna pokazuju značajne promjene u ekspresiji nekih gena povezanih s autofagijom, što sugerira da autofagija može biti poremećena u parodontnim lezijama i uključena u patogenezu parodontitisa [12]. ]. Druge kliničke studije na ljudima također su otkrile značajne razlike u razinama autofagije između zdravih parodontnih subjekata i pacijenata s parodontitisom. Na primjer, mononuklearne stanice periferne krvi (PBMC) pacijenata s parodontitisom pokazale su značajno smanjene razine konjugata proteina ATG5-12, ATG16L1 i ATG7 povezanih s autofagijom. Regulacija autofagije stoga je potencijalni terapeutski cilj za parodontitis u budućnosti. Studija je pokazala da suplementacija vitaminom D pojačava autofagiju pojačavanjem ekspresije ovih proteina u PBMC-ima i pojačavanjem ekspresije ATG5 i ATG16L1 u gingivalnom tkivu pacijenata s parodontitisom [35]. Ova studija imala je ograničenje male veličine uzorka i odabranih pacijenata bez početnog nedostatka VD. Osim toga, kliničke studije također su otkrile da upalno parodontno tkivo i periferna krv u bolesnika s parodontitisom pokazuju viši omjer LC3 II/I u odnosu na zdravi parodont [63, 64]. Studija in vitro otkrila je da suplementacija vitaminom D3 dodatno povećava omjer LC3 II/I reguliran Pg [65]. Spomenuto je da je opći učinak vitamina D na autofagiju dvosmjeran. Stoga je potrebno više in vivo i in vitro eksperimenata kako bi se potvrdila povezanost između vitamina D i autofagije kod parodontitisa kako bi se razvila nova terapijska strategija za parodontitis.

Slika 3. Opći regulatorni mehanizam 1,25D3/VDR na autofagiju. Klasični makroautofagijski proces induciran je različitim signalima stresa i sastoji se od pet koraka: (1) inicijacija fagofora (ili izolacijske membrane) iz endoplazmatskog retikuluma (ER) i drugih različitih staničnih membrana, uključujući Golgijev kompleks, mitohondrije i plazma membranu također može isporučiti fosfolipide u fagofor; (2) nukleacija fagofora; (3) produljenje fagofora formirajući autofagosom nakon zatvaranja; (4) fuzija autofagosoma i lizosoma tvoreći autolizosom; i (5) razgradnja citoplazmatskih komponenti unutar autolizosoma. Kroz genomske i negenomske putove, 1,25D3 izaziva autofagiju u različitim koracima. 1,25D3 povećava kalcij bez citosola koji se oslobađa iz ER-a i inhibira ga Bcl-2, i smanjuje ekspresiju mTOR-a kako bi se pokrenula indukcija autofagije, regulira put PI3KC3/Beclin-1 da utječe na nukleaciju fagofora i regulira na gore ljudski katelicidin (LL-37) za promicanje spajanja lizosoma i autofagosoma. Osim toga, 1,25D3 može transkripcijski pojačati ekspresiju gena ATG16L1, PTPN6, LC3 i CAMP kako bi inducirao autofagiju. 1,25D3 derepresira LC3B gen (MAP1LC31B) pomoću VDR-a. Ti putovi koji se nalaze u različitim tipovima stanica i tkiva potiču autofagiju i igraju zaštitnu ulogu u različitim bolestima putem antioksidativnih, antiinfektivnih, protuupalnih i antikancerogenih učinaka

Moguća uloga 1,25D3 putem modulacije autofagije u parodontitisu

Iako specifični mehanizam ostaje nejasan, već postoje neke in vivo i in vitro studije koje podupiru hipotezu o uključenosti regulacije autofagije u zaštitne učinke vitamina D kod drugih infektivnih i upalnih bolesti kao što su Salmonella colitis [66], UV- posredovane opekline i upale od sunca [67], alergijske upale dišnih putova [68] i osteoartritis [69]. Potencijalna uloga 1,25D3-inducirane signalizacije autofagije u različitim tipovima stanica i tkiva raspravljala se u nedavnom pregledu [15]. Međutim, malo je podataka dostupno o njegovoj ulozi u oralnom zdravlju. Postojeće studije pružaju dovoljno dokaza koji podupiru višedimenzionalnu regulatornu ulogu autofagije u patogenezi parodontitisa, uključujući regulaciju invazije patogena, imuniteta, upale i homeostaze alveolarne kosti. 1,25D3, ključni regulator autofagije, pokazuje veliki potencijal u prevenciji i ublažavanju patoloških odgovora u parodontitisu, koji je posredovan, barem djelomično, preko modulacije autofagije.

koristi cistanche za muškarce-jača imunološki sustav

Prepreka

Autofagija aktivirana u inficiranim stanicama uključena je u intracelularne antimikrobne obrambene mehanizme putem lizosomskog puta razgradnje [70]. Aktivni 1,25D3 koji posreduje autofagijom povećava klirens salmonele u crijevnom epitelu i čini se da je obećavajuća strategija liječenja za kontrolu Mtb infekcije [71]. U parodontnom tkivu, P. gingivalis, glavni oportunistički patogen, može inducirati autofagiju s različitim funkcijama u fagocitnim (makrofagi i dendritične stanice) i nefagocitnim stanicama (GEC, endotelne stanice i gingivalni fibroblasti) nakon internalizacije [72-75]. Autofagija pojačava uklanjanje bakterije P. gingivalis internalizirane od strane makrofaga i dendritičnih stanica. Međutim, kako bi se izbjeglo čišćenje od strane imunološkog sustava domaćina, P. gingivalis je razvio specifične strategije preživljavanja protiv GEC-a. U GEC-ovima i ljudskim endotelnim stanicama koronarne arterije (HCAECs), P. gingivalis ometa stvaranje autolizosoma kako bi izbjegao lizosomalnu degradaciju i replicirao se unutar autofagosomskih vakuola za perzistentno intracelularno preživljavanje [70, 75]. Autofagija izazvana P. gingivalis pruža povoljno mikrookruženje za replikaciju, preživljavanje i diseminaciju u GEC-ima i HCAEC-ima, što ukazuje na njegovu značajnu ulogu u napredovanju parodontitisa i ateroskleroze [70, 76]. Zanimljivo, pod aktivnim tretmanom 1,25D3, onemogućena autofagija koju inducira P. gingivalis u epitelnim stanicama mogla bi postati učinkovita putem povećanog broja autofagosomskih vakuola i potaknute fuzije autofagosoma i lizosoma. 1,25D3 značajno je smanjio broj živih P. gingivalis internaliziranih u HeLa stanične podlinije KB stanice i U937 stanice promicanjem autofagije na način ovisan o dozi (Slika 4A). Antibakterijski učinak 1,25D3 uvelike se smanjio nakon inhibicije autofagije tretmanom 3-metiladeninom (3-MA) [65]. A. actinomycetemcomitans infekcija inducirana autofagija u ljudskim spojnim epitelnim keratinocitima (JEK); ovaj proces inhibira intracelularno preživljavanje bakterija i značajno smanjuje broj JEK-ova koji prolaze kroz staničnu smrt [77]. Tretman 1,25D3 pojačava antibakterijsko djelovanje kako bi se smanjio broj održivih kolonija A. actinomycetemcomitans u kultiviranom GEC-u [19]. Međutim, je li njegov antibakterijski mehanizam povezan s regulacijom autofagije i igra li 1,25D3 zaštitnu ulogu protiv stanične smrti putem indukcije autofagije, zahtijeva daljnje istraživanje. Zanimljivo je da pretjerana autofagija ili neadekvatna aktivacija autofagije može dovesti do oštećenja stanica ili čak smrti [78]. Butirat je metabolit nekih anaerobnih parodontnih bakterija koje aktiviraju staničnu smrt putem autofagije u GEC-ima i gingivalnim fibroblastima. Visoko je koncentriran u parodontnom džepu i igra važnu ulogu u nastanku i napredovanju parodontne bolesti [79, 80]. Međutim, butirat također ima zaštitni učinak protiv infekcija u crijevima. Butirat proizveden od strane crijevnih mikroba pojačao je ekspresiju VDR-a na način ovisan o dozi u ljudskim crijevnim epitelnim stanicama, a smanjenje proliferacije bakterija koje proizvode butirat primijećeno je u crijevnom epitelu miševa bez VDR-a [81]. Razlozi koji stoje iza različitih funkcija butirata na različitim mjestima ostaju nejasni (slika 4A). Istraživanje odnosa između 1,25D3 i butirata u usnoj šupljini može nam pomoći da bolje razumijemo regulatornu ulogu 1,25D3 u napredovanju parodontnih bolesti.

Slika 4. Moguća uloga 1,25D3 putem modulacije autofagije u patogenezi parodontitisa. Autofagija izazvana P. gingivalis pruža povoljno mikrookruženje za njegovu replikaciju i preživljavanje, dok bi 1,25D3 mogao ovu oslabljenu autofagiju pretvoriti u funkcionalnu promičući fuziju s lizosomima. Butirat aktivira staničnu smrt prekomjernom autofagijom u GEC-ovima i gingivalnim fibroblastima. Postoji li interakcija između 1,25D3 i butirata u parodontalnom tkivu ostaje nepoznato. Aktivacija B TLR pomoću bakterija (kao što je Mtb) na monocitima pojačava ekspresiju gena VDR i 1-hidroksilaze (CYP27B1), što dovodi do proizvodnje CAMP i naknadne antimikrobne aktivnosti. VD put su prvi opisali Liu et al. u [91]. Slično, 1,25D3-posredovana autofagija bila je potrebna za IFN- -induciranu antimikrobnu aktivnost. Utvrđeno je da C 1,25D3 pojačava ekspresiju AhR, blokirajući tako NF-κB i NLRP3 koji dovode do razaranja tkiva, promiču autofagijom posredovanu degradaciju NLRP3 i smanjuju ekspresiju IL-1 posredovanu inflamasomom NLRP3. Autofagija štiti stanice od apoptoze u upalnim stanjima, smanjuje nakupljanje ROS-a i potiče angiogenezu u pacijenata s parodontitisom; međutim, još uvijek nije poznato može li 1,25D3 inducirati autofagiju kod pacijenata s parodontitisom da postigne takav učinak. D Povećanje autofagije može potaknuti diferencijaciju, preživljavanje i normalne funkcije osteoblasta, osteoklasta i osteocita. 1,25D3 obnavlja poremećenu autofagiju posredovanu PA kako bi zaštitio osteoblaste od lipotoksičnosti PA i inhibira staničnu smrt osteocita na način ovisan o putu mTOR u uvjetima hipoksije. 1,25D3 igra dvostruku ulogu u regulaciji autofagije OCP-a, procesa koji ovisi o statusu intervencije RANKL-a; inhibira autofagiju OCP-a u odsutnosti RANKL-a i pojačava RANKL-induciranu autofagiju ako OCP-i ispoljavaju učinak pro-osteoklastogeneze

Imunološka regulacija

1,25D3 igra ključnu ulogu u regulaciji imuniteta putem autofagije, pružajući antimikrobni obrambeni mehanizam protiv patogena koji napadaju imunološke stanice. 1,25D3-inducirana autofagija kritična je za eliminaciju intracelularnog Mtb u ljudskim monocitima/makrofagima [71], a katelicidin se smatra bitnim posrednikom 1,25D3-inducirane autofagije [58]. Zanimljivo je da put kojim IFN-promiče antimikrobnu aktivnost ovisi o autofagiji izazvanoj signalizacijom 1,25D3 u ljudskim makrofagima [82]. Prijavljeno je da 1,25D3 inducira autofagiju na način neovisan o katelicidinu za inhibiciju replikacije virusa humane imunodeficijencije tipa -1 (HIV-1) u makrofagima [83]. 1,25D3 pruža terapijsku strategiju za virusne infekcije, kao što je virus influence, obnavljanjem autofagijskog protoka, čime se sprječava apoptoza [84]. Kod parodontnih bolesti, indukcija autofagije pojačava ubijanje parodontnih patogena koji napadaju makrofage i dendritične stanice. U makrofagima izvedenim iz THP-1-, intracelularno preživljavanje P. gingivalis i A. actinomycetemcomitans je inhibirano pojačanom autofagijom [73, 85]. Zabilježeno je da se nakon tretmana s 1,25D3 količina P. gingivalis u makrofagima izvedenim iz U937- smanjila ovisno o dozi. Njegov mehanizam djelovanja mogao bi biti povezan s razgradnjom žive P. gingivalis zbog 1,25D3-promovirane ko-lokalizacije P. gingivalis s autofagosomskim i lizosomskim markerima [86]. Štoviše, preživljavanje P. gingivalis unutar dendritičnih stanica narušeno je autofagijom izazvanom rapamicinom [72]. Prepoznavanje P. gingivalis od strane dendritičnih stanica rezultira u dva scenarija: blokiranje autofagije za preživljavanje i promicanje autofagije za razgradnju. Korištenje promotora autofagije moglo bi pomoći u promicanju ubijanja patogena i razrješenja parodontitisa, pružajući tako uvid u novi terapijski pristup [87].

Osim toga, autofagija je postala više povezana s TLR signalizacijom. TLR signalizacija stimulirana TLR ligandima važna je za inicijaciju i regulaciju aktivacije autofagije [88]. Uz to, signalizacija 1,25D3/VDR uključena je u autofagijski put izazvan TLR-om. 1,25D3-ovisna autofagija inducirana je TLR signalizacijom. Na primjer, stimulacija TLR2/1/CD14 mikobakterijskim lipoproteinom LpqH povećala je ekspresiju mRNA Cyp27b1 hidroksilaze i funkcionalnu VDR aktivaciju na vremenski ovisan način, čime je inducirana autofagija u ljudskim monocitima [89]. Interakcija između osi 1,25D3/VDR-AMP i autofagije trenutačno je vruća tema istraživanja [90]. Godine 2006. Liu i sur. prvi je nazvao reakciju u monocitima uzrokovanu aktivacijom Toll-like receptora (TLR) od strane bakterija tijekom proizvodnje CAMP kao VD put. Aktivacija TLR-a pomoću bakterija na makrofazima mogla bi pojačati ekspresiju gena VDR i 1-hidroksilaze, dovodeći do proizvodnje CAMP-a i naknadne antimikrobne aktivnosti [91]. Ovaj put također postoji u HGEC-ima, HGF-ovima i HPDLC-ima zaraženim s P. gingivalis [32, 92, 93]. Ovi rezultati ukazuju na put kojim TLR induciraju antibakterijsko djelovanje ovisno o 1,25D3- protiv unutarstaničnih bakterija. Nedovoljne razine 1,25D3 u tijelu mogu dovesti do smanjenja antibakterijske aktivnosti izazvane TLR-om, čime se povećava rizik od parodontitisa (slika 4B). Autofagija se također smatra regulatorom T stanica, utječući na funkciju, diferencijaciju i metabolizam T stanica [94]. U bolesnika s aktivnim sistemskim eritemskim lupusom, teški nedostatak VD utječe na ekspresiju ATG proteina (mTOR i LC3) i dovodi do značajnog povećanja broja CD4+ T stanica i smanjenja CD8+ T stanica broji [54].

Regulacija upale

Aktivacija autofagije može ograničiti prekomjernu upalu u parodontalnom tkivu inhibicijom izlučivanja IL-1, stvaranja inflamasoma NLRP3 i nakupljanja reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) [73, 95-97], štiteći stanice od apoptoze u upalnim uvjetima [63] i promicanje angiogeneze [98-101] (Slika 4C).

IL-1 pojačava parodontnu upalu i igra važnu ulogu u razaranju tkiva. LPS-induciran p-p65 aktivira upalu NLRP3 u imunološkim stanicama tako što se veže na NF-κB mjesta u promotorskoj regiji NLRP3 [102]. Upala NLRP3, koja je odgovorna za izlučivanje IL-1, značajno doprinosi resorpciji alveolarne kosti potičući diferencijaciju osteoklasta, a nokaut NLRP3 smanjuje patološki gubitak alveolarne kosti u eksperimentalnom parodontitisu [103, 104]. Kao što je spomenuto u pododjeljku. 1, pokazalo se da 1,25D3 inhibira NLRP3 i NLRP3-posredovanu ekspresiju IL-1 kako bi ublažio eksperimentalni parodontitis kod miševa i smanjio oralnu apoptozu keratinocita. Malo se zna o tome posreduje li autofagija 1,25D3-induciranim protuupalnim i antiapoptotskim učincima kod parodontnih bolesti. Međutim, neke su veze pronađene i kod drugih bolesti. U LPS-primiranim primarnim peritonealnim makrofagima u mišjem modelu, utvrđeno je da 1,25D3 potiče degradaciju NLRP3 posredovanu autofagijom i smanjuje ekspresiju IL-1 posredovanu inflamasomom NLRP3 [105] (Slika 4C). Utvrđeno je da je ROS, važan element u aktivaciji NLRP3, značajno smanjen nakon tretmana 1,25D3 u peritonealnim makrofagima [105]. Liječenje 1,25D3 povećava autofagiju u kožnim režnjevima, što bi moglo doprinijeti smanjenju oksidativnog stresa, čime se značajno povećava preživljavanje kožnih režnjeva [106]. Osim toga, poznato je da 1,25D3 inducira autofagiju za inhibiciju apoptoze kod nekih bolesti. Na primjer, 1,25D3 sprječava staničnu apoptozu izazvanu virusom influence obnavljanjem autofagijskog toka, pružajući terapijsku strategiju za virusnu infekciju [84] (Slika 4C).

Budući da VDR postoji široko u vaskularnim endotelnim stanicama i glatkim mišićnim stanicama, prijavljena je regulatorna uloga 1,25D3 u angiogenezi i aktivnosti vaskularnih stanica [107]. Studije su pokazale poticanje vaskularizacije pomoću 1,25D3 u kožnim režnjevima [106]. Međutim, također je objavljeno da 1,25D3 smanjuje neovaskularizaciju retine i rožnice kod miševa [108]. Ovi rezultati sugeriraju da uloga 1,25D3 u regulaciji angiogeneze varira u različitim bolestima. Osim toga, proangiogena sposobnost autofagije je istražena u parodonciju. Autofagija potiče angiogenezu posredovanu mezenhimskim stablom, uključujući PDLSC [99, 100]. Utvrđeno je da aktivacija autofagije rapamicinom u PDLSC povećava izlučivanje citokina koji potiču angiogenezu, kao što su angiogenin i osnovni faktor rasta fibroblasta, dok je inhibicija autofagije s nokdaunom Beclin1 dovela do supresije proangiogene sposobnosti [101]. Gore navedeni rezultati daju nove uvide u potencijalnu autofagijom posredovanu angiogenezu 1,25D3 u parodonciju (slika 4C).

cistanche koristi-jača imunološki sustav

Homeostaza kostiju

Homeostaza alveolarne kosti čvrsto je kontrolirana ravnotežom između osteoklastogeneze i osteoblastogeneze. U parodontitisu, neravnoteža koja pogoduje resorpciji kosti dovodi do patološke resorpcije alveolarne kosti [109]. Autofagija, novi igrač, identificiran posljednjih godina, igra važnu ulogu u homeostazi kostiju i uključena je u regulaciju metabolizma alveolarne kosti u slučaju parodontitisa [13, 110]. Općenito, autofagija je neophodna za diferencijaciju, preživljavanje i normalne funkcije koštanih stanica (uključujući osteoklaste, osteoblaste i osteocite); stoga bi poremećena autofagija mogla dovesti do patologija kostiju [111-114]. Na primjer, autofagija pridonosi ne samo preživljavanju osteoblasta pod oksidativnim stresom [113, 114] i osigurava izvore energije za diferencijaciju osteoblasta [115] već također i reapsorpciji osteoklasta [114]. Autofagija je također uključena u terminalnu diferencijaciju osteoblasta u osteocite i igra važnu ulogu u preživljavanju osteocita [116]. Tijekom ovog procesa autofagija prilagođava veličinu i sadržaj organela i pomaže stanicama da se prilagode na hipoksiju i loše prehrambene uvjete te pohranjuju energiju, čime se sprječava gubitak koštane mase [111]. Štoviše, pokazalo se da pojačana autofagija u osteoblastima smanjuje resorpciju kosti povezanu s upalom, kao što je apikalni parodontitis [117].

Gornji nalazi sugeriraju da regulacija autofagije u koštanim stanicama može imati terapeutske implikacije [110]. 1,25D3, ključni regulator autofagije, potiče proizvodnju osteoblasta i štiti osteoblaste od apoptoze [118, 119]. Autofagija bi mogla biti mehanizam u nastajanju putem kojeg 1,25D3 regulira diferencijaciju i funkciju koštanih stanica (Slika 4D). Nedavne studije su istraživale ulogu 1,25D3 u metabolizmu kostiju kroz regulaciju autofagije. Na primjer, 1,25D3 štiti osteoblaste od lipotoksičnosti izazvane palmitatom in vitro reguliranjem oslabljene autofagije u funkcionalnu autofagiju, čime se poboljšava preživljavanje i funkcija stanica [119]. 1,25D3 ima dvostruku ulogu u autofagiji osteoklasta. U nedostatku RANKL-a, 1,25D3 izravno inhibira autofagiju prekursora osteoklasta (OCP). Međutim, zbog svog pozitivnog utjecaja na RANKL signalizaciju, 1,25D3 bi mogao povećati RANKL-induciranu autofagiju OCP-a, što bi na kraju dovelo do neto učinka pro-osteoklastogeneze. Osteoklastogeneza izazvana RANKL-om dramatično je smanjena dodatkom inhibitora autofagije, dodatno podupirući učinak pro-osteoklastogeneze 1,25D3 putem autofagije [120]. Također je utvrđeno da 1,25D3 inhibira smrt osteocita u uvjetima hipoksije na način ovisan o mTOR putu. To otvara mogućnost korištenja 1,25D3 kao terapijske intervencije za stanja u kojima dolazi do smrti osteocita pod hipoksijom [121]. Nadalje, poznato je da je dijabetes melitus glavni čimbenik rizika za parodontne bolesti, a vjeruje se da su ova stanja biološki povezana jedno s drugim. Dijabetes melitus povezan je s visokom učestalošću prijeloma kostiju i smanjenom gustoćom kostiju. 1,25D3 ima osteoprotektivni učinak smanjenjem autofagije izazvane visokom glukozom putem signalnog puta PI3K/Akt/FoxO1, pružajući nove uvide u strategije za gubitak koštane mase izazvan dijabetesom [122].

cistanche tubulosa-poboljšava imunološki sustav

Zaključci

Zaštitna uloga 1,25D3 u patogenezi parodontitisa, uključujući uklanjanje parodontnih patogena, održavanje epitelne barijere, ublažavanje upale i smanjenje gubitka alveolarne kosti, može se djelomično postići kroz regulaciju autofagije. 1,25D3 signalizacija regulira autofagiju, a regulacija autofagije važna je za zdravlje parodonta. S obzirom na to da je autofagija uključena u zaštitni učinak 1,25D3 na infekciju, upalu i metabolizam kostiju u raznim bolestima, daljnja istraživanja o povezanosti 1,25D3 i autofagije u parodontitisu mogu otkriti terapeutski potencijal 1,25D3 i nove strategije za prevenciju i liječenje parodonta.

Reference

1. Slots J. Parodontitis: činjenice, zablude i budućnost. Parodontologija 2000. 2017;75(1):7–23. https://doi.org/10.1111/prd.12221.

2. Ebersole JL, Dawson D, Emecen-Huja P, Nagarajan R, Howard K, Grady ME, et al. Parodontni rat: mikrobi i imunitet. Parodontologija 2000. 2017;75(1):52–115. https://doi.org/10.1111/prd.12222.

3. Holick MF. Pandemija nedostatka vitamina D: pristupi dijagnostici, liječenju i prevenciji. Rev Endocr Metab poremećaj. 2017;18(2):153–65. https://doi.org/10.1007/s11154-017-9424-1.

4. Holick MF, Binkley NC, Bischof-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al. Procjena, liječenje i prevencija nedostatka vitamina D: kliničke smjernice Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):1911–30. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0385.

5. Isola G, Alibrandi A, Rapisarda E, Matarese G, Williams RC, Leonardi R. Povezanost vitamina D u bolesnika s parodontitisom: studija presjeka. J Parodontal Res. 2020;55(5):602–12. https://doi.org/10.1111/jre. 12746.

6. Anbarcioglu E, Kirtiloglu T, Öztürk A, Kolbakir F, Acıkgöz G, Colak R. Nedostatak vitamina D u pacijenata s agresivnim parodontitisom. Oral Dis. 2019;25(1):242–9. https://doi.org/10.1111/odi.12968.

7. Bouillon R, Marcocci C, Carmeliet G, Bikle D, White JH, Dawson-Hughes B, et al. Koštano i izvankoštano djelovanje vitamina D: trenutačni dokazi i otvorena pitanja. Endocr Rev. 2019;40(4):1109–51. https:// doi.org/10.1210/er.2018-00126.

8. Jeon SM, Shin EA. Istraživanje metabolizma i funkcije vitamina D kod raka. Exp Mol Med. 2018;50(4):1–14. https://doi.org/10.1038/ s12276-018-0038-9.

9. Liu K, Meng H, Hou J. Karakterizacija autokrine/parakrine funkcije vitamina D u ljudskim gingivalnim fibroblastima i stanicama parodontnog ligamenta. PLoS JEDAN. 2012;7(6):e39878. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0039878.

10. Menzel LP, Ruddick W, Chowdhury MH, Brice DC, Clance R, Porcelli E, et al. Aktivacija vitamina D u epitelu gingive i njegova uloga u upali gingive i gubitku alveolarne kosti. J Parodontal Res. 2019;54(4):444–52. https://doi.org/10.1111/jre.12646.

11. Wang Y, Zhu J, DeLuca HF. Gdje je receptor za vitamin D? Arch Biochem Biophys. 2012;523(1):123–33. https://doi.org/10.1016/j.abb.2012.04.001.

12. Ebersole JL, Kirakodu S, Novak MJ, Dawson D, Stromberg AJ, Orraca L, et al. Profili ekspresije gena puta autofagije gingivalnog tkiva u parodontitisu i starenju. J Parodontal Res. 2021;56(1):34–45. https://doi. org/10.1111/jre.12789.

13. Yang Y, Huang Y, Li W. Autofagija i njezino značenje u parodontnoj bolesti. J Parodontal Res. 2021;56(1):18–26. https://doi.org/10.1111/jre. 12810.

14. Rubinsztein DC, Codogno P, Levine B. Modulacija autofagije kao potencijalna terapeutska meta za različite bolesti. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(9):709–30. https://doi.org/10.1038/nrd3802.

15. Bhutia SK. Vitamin D u signalizaciji autofagije za zdravlje i bolesti: Uvid u potencijalne mehanizme i buduće perspektive. J Nutr Biochem. 2022;99:108841. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2021.108841.

16. Pahar B, Madonna S, Das A, Albanesi C, Girolomoni G. Imunomodulirajuća uloga antimikrobnog LL-37 peptida u autoimunim bolestima i virusnim infekcijama. Cjepiva. 2020. https://doi.org/10.3390/vaccines8030517.

17. Wuersching SN, Huth KC, Hickel R, Kollmuss M. Inhibicijski učinak LL-37 i ljudskog laktofericina na rast i stvaranje biofilma anaeroba povezanih s oralnim bolestima. Anaerob. 2021;67:102301. https://doi. org/10.1016/j.anaerobe.2020.102301.

18. Wang TT, Nestel FP, Bourdeau V, Nagai Y, Wang Q, Liao J, et al. Vrhunac: 1,25-dihidroksivitamin D3 izravni je induktor ekspresije antimikrobnih peptidnih gena. J Immunol. 2004;173(5):2909–12. https://doi. org/10.4049/jimmunol.173.5.2909.

19. McMahon L, Schwartz K, Yilmaz O, Brown E, Ryan LK, Diamond G. Indukcija urođene imunosti u epitelnim stanicama gingive posredovana vitaminom D. Infect Immun. 2011;79(6):2250–6. https://doi.org/10.1128/IAI. 00099-11.

20. Putneva AS, Karavaeva TM, Maximenya MV, Fefelova EV, Borodulina II, Tereshkov PP, et al. Dinamika imunoloških i biokemijskih svojstava oralne tekućine u osoba s karijesom koje primaju vitamin D. Stomatologiia. 2020;99(6):13–8. https://doi.org/10.17116/stomat20209906113.

21. Gyll J, Ridell K, Öhlund I, Karlsland Åkeson P, Johansson I, Lif HP. Status vitamina D i zubni karijes u zdrave švedske djece. Nutr J. 2018;17(1):11. https://doi.org/10.1186/s12937-018-0318-1.

22. Bouzid D, Merzouki S, Bachiri M, Ailane SE, Zerroug MM. Vitamin D(3) je novi lijek protiv Candide albicans. J Mycol Med. 2017;27(1):79–82. https://doi.org/10.1016/j.mycmed.2016.10.003.

23. Andrade JC, Morais-Braga MF, Guedes GM, Tintino SR, Freitas MA, Menezes IR, et al. Pojačavanje antibiotske aktivnosti aminoglikozida alfa-tokoferolom i drugim derivatima kolesterola. Biomed Pharmacother. 2014;68(8):1065–9. https://doi.org/10.1016/j.biopha. 11.10.2014.

24. Grenier D, Morin MP, Fournier-Larente J, Chen H. Vitamin D inhibira rast i ekspresiju gena faktora virulencije od strane Porphyromonas gingivalis i blokira aktivaciju transkripcijskog faktora nuklearnog faktora kapa B u monocitima. J Parodontal Res. 2016;51(3):359–65. https:// doi.org/10.1111/jre.12315.

25. Groeger SE, Meyle J. Epitelna barijera i oralna bakterijska infekcija. Parodontola. 2015;69(1):46–67. https://doi.org/10.1111/prd.12094.

26. Oh C, Kim HJ, Kim HM. Vitamin D održava međustanične spojeve E-kadherina smanjujući proizvodnju MMP-9 u ljudskim gingivnim keratinocitima tretiranim TNF-om. J Parodontal Implant Sci. 2019;49(5):270–86. https://doi.org/10.5051/jpis.2019.49.5.270.

27. Zhang YG, Wu S, Sun J. Vitamin D, receptor za vitamin D i tkivne barijere. Tkivne barijere. 2013. https://doi.org/10.4161/tisb.23118.

28. Domazetovic V, Iantomasi T, Bonanomi AG, Stio M. Vitamin D regulira ekspresiju klaudina-2 i klaudina-4 u aktivnom ulceroznom kolitisu prema p-Stat-6 i Smad{{5} } signalizacija. Int J Colorectal Dis. 2020;35(7):1231–42. https://doi.org/10.1007/s00384-020-03576-0.

29. Zhao B, Li R, Yang F, Yu F, Xu N, Zhang F, et al. LPS-inducirano smanjenje receptora vitamina D u oralnim keratinocitima povezano je s oralnim lichen planusom. Sci Rep. 2018;8(1):763. https://doi.org/10.1038/ s41598-018-19234-z.

30. Ge X, Wang L, Li M, Xu N, Yu F, Yang F, et al. Signalizacija vitamina D/VDR inhibira IFN i IL-1 izazvane LPS-om u oralnom epitelu reguliranjem signalnog puta čimbenika induciranog hipoksijom-1. Stanični komunalni signal. 2019;17(1):18. https://doi.org/10.1186/s12964-019-0331-9.

31. Corcoran SE, O'Neill LA. HIF1 i metaboličko reprogramiranje kod upale. J Clin Invest. 2016;126(10):3699–707. https://doi.org/10.1172/ JCI84431.

32. Zhang C, Liu K, Hou J. Proširenje puta vitamina D do vitamina D3 i CYP27A1 u stanicama parodontnog ligamenta. J Parodontol. 2021;92(7):44–53. https://doi.org/10.1002/JPER.20-0225.

33. Nastri L, Guida L, Annunziata M, Ruggiero N, Rizzo A. Modulacijski učinak vitamina D na ekspresiju citokina ljudskim gingivalnim fibroblastima i stanicama parodontnog ligamenta. Minerva Stomatol. 2018;67(3):102–10. https://doi.org/10.23736/S0026-4970.18.04118-3.

34. Bashutski JD, Eber RM, Kinney JS, Benavides E, Maitra S, Braun TM, et al. Utjecaj statusa vitamina D na ishode parodontne kirurgije. J Dent Res. 2011;90(8):1007–12. https://doi.org/10.1177/0022034511 407771.

35. Meghil MM, Hutchens L, Raed A, Multani NA, Rajendran M, Zhu H, et al. Utjecaj suplementacije vitaminom D na lokalne i sistemske upalne markere u bolesnika s parodontitisom: pilot studija. Oral Dis. 2019;25(5):1403–13. https://doi.org/10.1111/odi.13097.

36. Li H, Zhong X, Li W, Wang Q. Učinci 1,25-dihidroksivitamina D3 na eksperimentalni parodontitis i AhR/NF-κB/NLRP3 inflamasomski put u modelu miša. J Appl Oral Sci. 2019;27:e20180713. https:// doi.org/10.1590/1678-7757-2018-0713.

37. Gao W, Tang H, Wang D, Zhou X, Song Y, Wang Z. Učinak kratkoročne suplementacije vitaminom D nakon nekirurškog parodontnog liječenja: randomizirano, dvostruko maskirano, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje. J Parodontal Res. 2020;55(3):354–62. https://doi.org/10.1111/jre.12719.

38. Xu QA, Li ZF, Zhang P, Cao LH, Fan MW. Učinci 1,25-dihidroksivitamina D(3) na izlučivanje citokina makrofaga stimulirano s Porphyromonas gingivalis. Jpn J Infect Dis. 2016;69(6):482–7. https://doi.org/10.7883/ yoken.JJID.2015.396.

39. Li ZF, Cao LH, Wang Y, Zhang Z, Fan MW, Xu QA. Inhibicijski učinak 1,25-dihidroksi vitamina D(3) na upalu izazvanu Porphyromonas gingivalis i resorpciju kosti in vivo. Arch Oral Biol. 2016;72:146– 56. https://doi.org/10.1016/j.archoralbio.2016.08.029.

40. Tang Y, Liu J, Yan Y, Fang H, Guo C, Xie R, et al. 1,25-dihidroksivitamin D3 potiče apoptozu neutrofila u parodontitisu kod pacijenata s dijabetesom melitusom tipa 2 putem puta p38/MAPK. Lijek. 2018;97(52):e13903. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000013903.

41. Bishop E, Ismailova A, Dimeloe SK, Hewison M, White JH. Vitamin D i regulacija imuniteta: antibakterijski, antivirusni, protuupalni. JBMR Plus. 2020. https://doi.org/10.1002/jbm4.10405.

42. Bi CS, Li X, Qu HL, Sun LJ, An Y, Hong YL, et al. Kalcitriol inhibira osteoklastogenezu u upalnom okruženju mijenjajući udio i funkciju podskupa T pomoćnih stanica (Th2/Th17). Cell Prolif. 2020;53(6):e12827. https://doi.org/10.1111/cpr.12827.

43. Bi CS, Wang J, Qu HL, Li X, Tian BM, Ge S, et al. Kalcitriol suzbija oštećenje alveolarne kosti izazvano lipopolisaharidima kod štakora reguliranjem polarizacije podskupa T pomoćnih stanica. J Parodontal Res. 2019;54(6):612–23. https://doi.org/10.1111/jre.12661.

44. Alshouibi EN, Kaye EK, Cabral HJ, Leone CW, Garcia RI. Vitamin D i zdravlje parodonta u starijih muškaraca. J Dent Res. 2013;92(8):689–93. https:// doi.org/10.1177/0022034513495239.

45. Li H, Xie H, Fu M, Li W, Guo B, Ding Y, et al. 25-hidroksivitamin D3 ublažava parodontitis modulirajući ekspresiju čimbenika povezanih s upalom kod dijabetičkih miševa. Steroidi. 2013;78(2):115–20. https:// doi.org/10.1016/j.steroids.2012.10.015.

46. ​​Wang Q, Li H, Xie H, Fu M, Guo B, Ding Y, et al. 25-hidroksivitamin D3 ublažava eksperimentalni parodontitis putem regulacije TLR4 i JAK1/STAT3 signalizacije kod dijabetičkih miševa. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013;135:43-50. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2013.01.008.

47. Gutiérrez-Vázquez C, Quintana FJ. Regulacija imunološkog odgovora receptorom aril ugljikovodika. Imunitet. 2018;48(1):19–33. https:// doi.org/10.1016/j.immuni.2017.12.012.

48. Huai W, Zhao R, Song H, Zhao J, Zhang L, Gao C, et al. Aril ugljikovodični receptor negativno regulira aktivnost upale NLRP3 inhibicijom transkripcije NLRP3. Nat Commun. 2014;5:4738. https://doi.org/10. 1038/ncomms5738.

49. Blufstein A, Behm C, Kubin B, Gahn J, Rausch-Fan X, Moritz A, et al. Učinak vitamina D(3) na osteogenu diferencijaciju stromalnih stanica ljudskog parodontnog ligamenta u upalnim uvjetima. J Parodontal Res. 2021;56(3):579–88. https://doi.org/10.1111/jre.12858.

50. Ji Y, Zhang P, Xing Y, Jia L, Zhang Y, Jia T, et al. Učinak 1, 25-dihidroksi‑ vitamina D3 na osteogenu diferencijaciju matičnih stanica ljudskog parodontnog ligamenta i temeljni regulatorni mehanizam. Int J Mol Med. 2019;43(1):167–76. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3947.

51. Blufstein A, Behm C, Kubin B, Gahn J, Moritz A, Rausch-Fan X, et al. Transkripcijska aktivnost receptora vitamina D u stanicama ljudskog parodontnog ligamenta smanjena je u upalnim stanjima. J Parodontol. 2021;92(1):137–48. https://doi.org/10.1002/JPER.19-0541.

52. Mizushima N. Kratka povijest autofagije od stanične biologije do fiziologije i bolesti. Nat Cell Biol. 2018;20(5):521–7. https://doi.org/10. 1038/s41556-018-0092-5.

53. Shibutani ST, Saitoh T, Nowag H, Münz C, Yoshimori T. Autofagija i proteini povezani s autofagijom u imunološkom sustavu. Nat Immunol. 2015;16(10):1014–24. https://doi.org/10.1038/ni.3273.

54. Zhao M, Duan XH, Wu ZZ, Gao CC, Wang N, Zheng ZH. Teški nedostatak vitamina D utječe na ekspresiju gena povezanih s autofagijom u PBMC-ima i podskupovima T-stanica u aktivnom sistemskom lupusu eritematodesu. Am J Clin Exp Immunol. 2017;6(4):43–51.

55. Lan T, Shen Z, Hu Z, Yan B. Vitamin D/VDR u patogenezi degeneracije intervertebralnog diska: igra li autofagija ulogu? Biomed Pharmacother. 2022;148:112739. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022. 112739.

56. Wang J. Beclin 1 premošćuje autofagiju, apoptozu i diferencijaciju. Autofagija. 2008;4(7):947–8. https://doi.org/10.4161/auto.6787.

57. Mei Y, Glover K, Su M, Sinha SC. Konformacijska fleksibilnost BECN1: bitna za njegovu ključnu ulogu u autofagiji i šire. Protein Sci. 2016;25(10):1767–85. https://doi.org/10.1002/pro.2984

58. Yuk JM, Shin DM, Lee HM, Yang CS, Jin HS, Kim KK, et al. Vitamin D3 inducira autofagiju u ljudskim monocitima/makrofagima putem katelicidina. Mikrob stanica domaćin. 2009;6(3):231–43. https://doi.org/10.1016/j. chom.2009.08.004.

59. Kumar S, Nanduri R, Bhagyaraj E, Kalra R, Ahuja N, Chacko AP, et al. Vita-min D3-VDR-PTPN6 posredovana autofagija osi doprinosi inhibiciji stvaranja pjenastih stanica makrofaga. Autofagija. 2021;17(9):2273–89. https://doi.org/10.1080/15548627.2020.1822088.

60. Sun J. VDR/vitamin D receptor regulira autofagičnu aktivnost preko ATG16L1. Autofagija. 2016;12(6):1057–8. https://doi.org/10.1080/15548 627.2015.1072670.

61. Tavera-Mendoza LE, Westerling T, Libby E, Marusyk A, Cato L, Cassani R, et al. Receptor vitamina D regulira autofagiju u normalnim mliječnim žlijezdama i luminalnim stanicama raka dojke. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(11):E2186–94. https://doi.org/10.1073/pnas.1615015114.

62. Wu S, Sun J, Vitamin D. receptor vitamina D i makroautofagija kod upale i infekcije. Discov Med. 2011;11(59):325–35.

63. An Y, Liu W, Xue P, Zhang Y, Wang Q, Jin Y. Povećana autofagija potrebna je za zaštitu matičnih stanica parodontnog ligamenta od apoptoze u upalnom mikrookruženju. J Clin Periodontol. 2016;43(7):618–25. https://doi.org/10.1111/jcpe.12549.

64. Bullon P, Cordero MD, Quiles JL, Ramirez-Tortosa Mdel C, Gonzalez Alonso A, Alfonsi S, et al. Autofagija kod pacijenata s parodontitisom i gingivalnim fibroblastima: razotkrivanje veze između kroničnih bolesti i upale. BMC Med. 2012;10:122. https://doi.org/10.1186/ 1741-7015-10-122.

65. Hu X, Niu L, Ma C, Huang Y, Yang X, Shi Y, et al. Kalcitriol smanjuje živi Porphyromonas gingivalis koji se internalizira u epitelne stanice i monocite potičući autofagiju. J Parodontol. 2020;91(7):956–66. https://doi.org/10.1002/JPER.19-0510.

66. Huang FC, Huang SC. Aktivni vitamin D3 smanjuje ozbiljnost kolitisa uzrokovanog salmonelom kod miševa orkestriranjem urođenog imuniteta. Immun Infamm Dis. 2021;9(2):481–91. https://doi.org/10.1002/iid3.408.

67. Das LM, Binko AM, Traylor ZP, Peng H, Lu KQ. Vitamin D poboljšava opekline od sunca povećanjem autofagije u M2 makrofagima. Autofagija. 2019;15(5):813–26. https://doi.org/10.1080/15548627.2019.1569298.

68. Zhou Y, Xue Y, Bao A, Han L, Bao W, Xia C, et al. Učinak nedostatka i suplementacije vitamina D tijekom dojenja i ranog života na alergijsku upalu dišnih putova i ekspresiju gena povezanih s autofagijom u mišjem modelu ovalbumina. J Infamm Res. 2021; 14: 4125-41. https:// doi.org/10.2147/JIR.S321642.