Autonomne kardiovaskularne promjene kod kroničnih bolesti bubrega: učinci dijalize, transplantacije bubrega i bubrežne denervacije
Feb 28, 2022
Uvod
Autonomna kontrola cirkulacije prolazi kroz duboke promjene u kroničnimbubrežna bolest,s važnim učincima na parasimpatičku i simpatičnu regulaciju srca i periferne cirkulacije [1•, 2•]. Ove promjene mogu imati važne štetne kliničke ishode u bolesnika s kroničnimbubrežna bolest, što rezultira pojavom akutnih intradijalitičkih hipotenzivnih epizoda i razvojem i napredovanjem kardiovaskularnih komplikacija, kao što su hipertenzivne bolesti srca, bolest koronarnih arterija, zatajenje srca i velike srčane aritmije, što dovodi do povećanog rizika od fatalnih i nesmrtonosnih kardiovaskularnih događaja [1•, 2•]. Jesu li i u kojoj mjeri te autonomne promjene nepovratne ili na njih može povoljno utjecati hemodijaliza itransplantacija bubregaraspravlja se o tome. Ovaj cochrane sustavni pregled započinjemo opisivanjem promjena u simpatskoj i parasimpatskoj kardiovaskularnoj kontroli koje se javljaju u prisutnosti kroničnebubrežna bolesti raspravljajući o rezultatima studija koje su proveli naša skupina i drugi o ovom pitanju. Zatim opisujemo mehanizme odgovorne za te promjene, posebno se usredotočujući na oslabljenu refleksnu modulaciju vagalnog i adrenergičnog kardiovaskularnog pogona. Nakon toga slijedi detaljna procjena raspravljenog pitanja, reverzibilnost autonomne disfunkcije postupkom hemodijalize, s posebnim naglaskom na podatke koje je prikupila naša skupina. Izmjene u autonomnoj kardiovaskularnoj regulaciji koje provoditransplantacija bubregatada će se raspravljati. Naposljetku, naglasak će se staviti na autonomni učinakbubrežnidenervacija kada se koristi u liječenju kroničnogbubrežna bolest- povezana s otpornom hipertenzijom.
Ključne riječi:Simpatički živčani sustav . Baroreflex . Kardiopulmonalni refleks . Zatajenje bubrega. Hemodijaliza. Transplantacija bubrega . Denervacija bubrega .bubrežna bolest
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BOLEST BUBREGA/BUBREGA
Autonomne kardiovaskularne promjene kod kroničnih bubrežnih bolesti
Prvi dokaz koji je kroničanbubrežna bolestkarakterizira kardiovaskularna autonomna disfunkcija datira iz 50 godina, kada su Goldberger i suradnici i Soriano i collegue [3, 4] izvijestili da odgovori otkucaja srca na valsalva manevar, fiziološki karakteriziran povećanjem (faza naprezanja) nakon čega slijedi smanjenje (faza otpuštanja), prolaze kroz duboke promjene kod uremičkih bolesnika. Konkretno, činilo se da su odgovori na smanjenje otkucaja srca ugroženi rano u kliničkom tijekububrežna bolest.Ovi nalazi, koje su u narednim godinama potvrdili i proširili drugi istraživači [5, 6], pripisani su oštećenju u parasimpatičkoj regulaciji aktivnosti sinusnih čvorova [1•, 7, 8]. Predloženo je da su promjene odgovorne za nemogućnost srčanog izlaza da se poveća kao odgovor na smanjenje periferne vaskularne rezistencije, što dovodi do česte pojave intra- ili postdijalitičke hipotenzije [9].
Uz gore navedene parasimpatičke promjene, kroničnebubrežna bolestkarakteriziraju ga i duboke abnormalnosti u simpatičnoj kardiovaskularnoj kontroli. Oni su izvorno opisani na temelju mjerenja koncentracija noradrenalina venske plazme [10–12]. Ovaj pristup ima ograničenje da nije moguće utvrditi odražava li i u kojoj mjeri povećane razine cirkulacije adrenergičnog neurotransmitera istinsku povećanje simpatičkog kardiovaskularnog odljeva. Povećana razina noradrenalina u plazmi može ovisiti ne samo o povećanom izlučivanju iz terminala adrenergičkih živaca, već io smanjenom razmaku tkiva i/ili smanjenom ponovnom preuzimanju neurona [13•]. Unatoč tim ograničenjima, procjena simpatičke funkcije u kroničnojbubrežna bolestveć se dugi niz godina temelji na testu noradrenalina venske plazme, za koji se pokazalo da se dosljedno povećava, posebno u naprednijim fazama kroničnogbubrežna bolest.
Tijekom proteklih 30 godina, procjena ljudskog adrenergičnog kardiovaskularnog nagona dobila je obnovljeni interes istražitelja i kliničara zbog dostupnosti novih analitičkih tehnika koje mogu prevladati ograničenja testa noradrenalina u plazmi. To uključuje radiolabeliranu tehniku prelijevanja noradrenalina, spektralnu analizu snage signala brzine otkucaja srca, neuroimaging i izravno mikroneurotsko snimanje ekferentnog postganglioničkog simpatičkog živčanog prometa u perifernim (brahijalnim ili peronealnim) živcima [13•]. Tehnika prelijevanja noradrenalina, koja se temelji na uporabi radiolabeliranog materijala, uglavnom se koristi u drugim kliničkim stanjima koja karakterizira simpatični overdrive, kao što su zatajenje srca, hipertenzija, pretilost i metabolički sindrom, za definiranje obrazaca regionalnog adrenergičnog pogona ububrežnikoronarna i cerebralna cirkulacija. Njegova uporaba u bolesnika s kroničnimbubrežna bolestje potencijalno opasan zbog mogućnosti nakupljanja radioaktivnih tragača i vrlo ograničene vrijednosti za razumijevanje regionalne simpatičke funkcije jer od očuvanog ovisi razmak cijelog tijela radiolabeliranog noradrenalinabubrežna funkcija[13•]. Drugi pristup istraživanju autonomne funkcije je spektralna analiza snage varijabilnosti brzine otkucaja srca [13•]. Ovaj pristup ima privlačnost jer je neinvazivan i relativno jednostavan i jeftin za izvođenje. Također ima značajna ograničenja, posebno kao kvantitativni i specifični pokazatelj srčanog suosjećanja, za razliku od parasimpatičke aktivnosti, a njegov uvid ne proteže se izvan simpatične kontrole otkucaja srca [13•]. Unatoč tim ograničenjima, analiza varijabilnosti otkucaja srca u uremijskih bolesnika potvrdila je da je parasimpatička regulacija aktivnosti sinusnih čvorova narušena u uremijskih bolesnika [14-17].
Nasuprot tome, izravno bilježenje ekferentnog postganglionskog mišićnog simpatičkog živčanog prometa pruža izravne informacije o ponašanju središnjeg simpatičkog odljeva u kroničnombubrežna bolest[13•]. Ove podatke nedavno je pregledala naša skupina u metaanalizi 29 studija s ukupno više od 600 uremijskih pacijenata [18••]. Naša analiza otkrila je pet glavnih nalaza. Prvo, slično hipertenziji, zatajenju srca i pretilosti, kroničnojbubrežna bolestkarakterizira ga simpatička aktivacija živčanog sustava koja uključuje srce i perifernu cirkulaciju [13•, 19–23]. Drugo, povećanje simpatičkog živčanog prometa događa se i u blago-umjerenom i u teškom kroničnombubrežna bolestšto ukazuje na to da simpatična aktivacija počinje rano u kliničkom tijekububrežna bolesti povećava se s ozbiljnošćububrežnioštećenje [20, 23]. Treće, kao što je opisano kod hipertenzije i zatajenja srca, adrenergični prekomjerni pogon koji se javlja u ranijim fazama kroničnogbubrežna bolestmože igrati kompenzacijsku ulogu koja čuva odgovarajuću perfuziju tkiva, ali s vremenom može uzrokovati štetne učinke koji rezultiraju razvojem i napredovanjem oštećenja organa, kao što su hipertrofija lijeve klijetke i dijastolička disfunkcija, smanjenje usklađenosti arterija i oslabljena endotelna funkcija i vaskularna distentibilnost [1•, 2•, 13•, 24–26]. Četvrto, veličina adrenergičnog prekomjernog pogona postupno se povećava kako glomerularna stopa filtracije pada u različitim kliničkim fazama bolesti (Slika 1). To se može otkriti u kroničnombubrežna bolestrazličitih etiologija, kao što su nefroškleroza, kronični glomerulonefritis i intersticijski nefritis [19–23, 27]. Konačno, simpatični prenagon ne događa se na razini kožne cirkulacije, vjerojatno zbog adrenergičnog pogona u vaskularnom sloju kože [2•].
Drugi pristup procjeni simpatičke funkcije je tehnika neuroimaginga, koja koristi vrlo malu količinu radiolabeliranog simpatičkog amina (123metaiodobenzoguanidin) za sliku simpatičke inervacije određenog organa, posebno srca [13•]. U bolesnika s uremikom dolazi do brzog ispiranja radiolabeliranog materijala iz srca, vjerojatno zbog smanjenog skladištenja vezikule ili povećanog oslobađanja endogenog noradrenalina iz srčanih adrenergičnih živaca [28, 29]. Najlakši način za procjenu simpatično posredovane kardiovaskularne funkcije je procjena otkucaja srca u mirovanju. To se temelji na dokazima da povišene vrijednosti otkucaja srca (1) ovise o povećanom adrenergičkom nagonu u srce i, u manjoj mjeri, o smanjenom parasimpatičkom tonu [1•], (2) uobičajene su u stanjima koja karakterizira simpatička aktivacija, kao što su zatajenje srca, hipertenzija i pretilost [30], i (3) izravno su i značajno povezane s dobro uspostavljenim adrenergijskim markerima, kao što su noradrenalin u plazmi i mišićni simpatični živčani promet, u različitim oblicima metaboličkih i kardiovaskularnih bolesti, kao i kroničnibubrežna bolest[31]. Međutim, nedavna studija naše skupine sugerira da u kroničnombubrežna bolestbrzina otkucaja srca ne odražava opseg funkcionalnog oštećenja na temelju mjerenja procijenjene brzine glomerularne filtracije [32]. Ova varijanca je od onoga što se vidi izravnim mjerenjem mišićnog simpatičkog živčanog prometa putem kliničke mikroneurografije u bolesnika s kroničnimbubrežna bolest. To sugerira da je osjetljivost otkucaja srca kao simpatičkog markera niža u kroničnojbubrežna bolestnego kod zatajenja srca, pretilosti ili hipertenzije.
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI FUNKCIJU BUBREGA/BUBREGA
Promjene u refleksnoj kardiovaskularnoj kontroliPostoje uvjerljivi dokazi da je oslabljena vagalna kontrola otkucaja srca i poboljšani simpatični nagon koji se vidi u kroničnombubrežna bolestimaju refleksno podrijetlo. Dokazi o smanjenoj vagalnoj kontroli otkucaja srca datiraju iz opažanja da je bradikardski odgovor na stimulaciju arterijskog baroreceptora intravenskim injekcijama bolusa fenilefrina značajno smanjen u bolesnika s kroničnom hemodijalizom u usporedbi sa zdravim kontrolama usklađenim s dobi [7]. Ovaj je nalaz kasnije potvrđen drugim metodama procjene simpatičke funkcije, kao što je bolus intravenska injekcija angiotenzina ili udisanje amil nitrata, ili procjena spontane osjetljivosti barorefleksa pomoću spektralne analize snage signala brzine otkucaja srca brzom Fourierovom metodom transformacije [8, 14–17].
Naša je skupina istraživala autonomnu refleksnu kardiovaskularnu kontrolu u 25 mladih (dob: 31,2±2,6 godina, srednja ± SEM) uremijskih bolesnika koji su se održavali na hemodijalizi tri puta tjedno tijekom prosječno 4 godine praćenja (34). Procijenili smo kontrolu cirkulacije baroreceptora i kardiopulmonalnih receptora prije i nakon hemodijalize u svih bolesnika i u odabranoj skupini bolesnika, nakon čega je uslijedilatransplantacija bubrega[1•, 33, 34]. Studiju su odobrila Etička povjerenstva uključenih institucija. Karotidna baroreceptorska kontrola otkucaja srca procijenjena je tehnikom komore vrata [33], što je omogućilo selektivnu stimulaciju karotidnih baroreceptora progresivnim povećanjem karotidnog transmuralnog tlaka primjenom negativnih pritisaka u vratnoj komori. Refleksno snižavanje brzine otkucaja srca izmjereno je tijekom 2-3 srčana ciklusa odmah nakon podražaja baroreceptora analizom EKG praćenja. Osjetljivost barorefleksa izražena je kao nagib linearne regresije između produljenja R-R intervala na EKG-u i negativnog tlaka koji se primjenjuje oko vrata. Kao što je prikazano na sl. 2, osjetljivost baroreflexa značajno je smanjena u uremijskih bolesnika (crne šipke) u usporedbi sa skupinom od 10 zdravih dobnih kontrola (bijele šipke), što potvrđuje oštećenje kontrole otkucaja srca karotidnim baroreceptorom.
Također smo procijenili kontrolu kardiopulmonalnih receptora vaskularne rezistencije podlaktice, koncentraciju noradrenalina venske plazme i aktivnost renina u plazmi u tih bolesnika. Koristili smo klasičnu tehniku negativnog tlaka donjeg dijela tijela, koja smanjenjem venskog povratka u srce deaktivira receptore osjetljive na volumen u srčanim komorama i plućnom vaskularnom sloju [34]. Kao što je prikazano na slici 3 (bijele šipke), ovaj manevar izazvao je značajno povećanje simpatičkog vazokonstriktornog tonusa u vaskularnom krevetu skeletnog mišića, uz značajno povećanje vaskularne otpornosti podlaktice i koncentraciju noradrenalina venske plazme i aktivnost renina kod normalnih kontrolnih subjekata. Svi ovi refleksni odgovori bili su značajno oslabljeni u bolesnika s kroničnimbubrežna bolest, posebno kod osoba s bolešću u završnoj fazi (crne šipke) [33]. Naši noviji nalazi također pokazuju da, zajedno s arterijskim baroreflexom i kardiopulmonalnim refleksnim promjenama, kroničnebubrežna bolestkarakterizira ga i izražena aktivacija toničnog kemoreceptora, što može dodatno doprinijeti povećanom simpatičnom nagonu koji se vidi kod tih pacijenata [35].
Autonomni i refleksni učinci hemodijalizeMnoge studije su ispitivale utjecaj dugotrajne hemodijalize na autonomnu kardiovaskularnu kontrolu [1•, 5, 19, 33, 36, 37]. Iako rezultati općenito nisu pokazali značajno poboljšanje autonomne disfunkcije povezane s uremijom, zabilježene su neke iznimke. Kao što je već spomenuto, procijenili smo karotidne i kardiopulmonalne refleksne reakcije u uremičkih bolesnika prije i nakon postupka akutne hemodijalize [33]. Otkrili smo da je nakon jedne hemodijalize značajno potencirana kontrola otkucaja srca karotidnim baroreceptorom, a vaskularni i humoralni odgovori na deaktivaciju kardiopulmonalnih receptora značajno su poboljšani (Sl. 3). Među čimbenicima predloženim za objašnjenje različitih rezultata prijavljenih u različitim objavljenim studijama, vodeća je trajanje uremičnog stanja, koje je
povezana s neuropatijom koja je obično nepovratna i ne reagira na terapijske intervencije kao što je hemodijaliza. Osim toga, vrsta upotrijebljenog dijalitičkog postupka može utjecati na autonomne odgovore. To može biti slučaj s noćnom hemodijalizom, za koju je zabilježeno da smanjuje razinu noradrenalina u plazmi, povećava vazodilataciju ovisnu o endoteliju, poboljšava osjetljivost barorefleksa i normalizira krvni tlak hipertenzivnih bolesnika s završnom fazomBolest bubrega[38, 39]. To može biti slučaj i s hemofiltracijom ili ultrafiltracijom, ali ne i za peritonealnu dijalizu, za koju nije objavljeno da mijenja autonomna odstupanja otkrivena u uremijskih bolesnika [1•, 36, 40]. Pokazalo se da uporaba čestih (dnevnih) kratkotrajnih hemodijaliza bez povećanja ukupnog vremena dijalize značajno smanjuje simpatički živčani promet, stvarajući tako valjanu terapijsku opciju uobičajenog postupka tri puta tjedno [41].
Autonomni i refleksni učinci transplantacije bubregaGore navedeni dokazi ne pojašnjavaju ključno pitanje, jesu li i u kojoj mjeri autonomne i refleksne abnormalnosti koje se javljaju u kroničnimbubrežna bolestimaju funkcionalnu, a ne strukturnu prirodu i mogu li se preokrenuti liječenjem. Ovo je pitanje dobilo jasan odgovor iz rezultata studija koje su procjenjivale potencijalni učinaktransplantacija bubregao autonomnoj i refleksnoj funkciji. Ove studije su pokazale da se parasimpatička kontrola srca jasno poboljšava nakonbubrežnitransplantacija. To je dokumentirano prije nekoliko godina procjenom odgovora pulsa na Valsalva manevar i omjer isteka / inspiracije, a u novije vrijeme spektralnom analizom snage signala brzine otkucaja srca [1•, 5, 6, 15, 42]. Baroreflex kontrola otkucaja srca, kako je procijenjena tehnikom komore vrata, također je značajno poboljšana u 9 uremičnih bolesnika koje smo pregledali 3 mjeseca nakontransplantacija bubrega(Sl. 2) [33]. Slično potenciranje otkrili su i drugi istraživači tehnikom infuzije vazoaktivnog lijeka [1•]. Slično arterijskom baroreflexu, kardiopulmonalni refleks prolazi kroz značajno poboljšanje nakontransplantacija bubrega. Pronađeno je da je povećanje vaskularne rezistencije podlaktice, noradrenalina venske plazme i aktivnosti renina u plazmi potaknuto deaktivacijom kardiopulmonalnih receptora izazvanim blagim stupnjem negativnog tlaka donjeg dijela tijela značajno potencirano nakontransplantacija bubrega, refleksni odgovori postaju gotovo nerazlučivi od onih koji se vide kod vrijesnih osoba [33].
Koristeći noradrenafrin venske plazme kao marker adrenergičnog pogona, mi i drugi pronašli smo značajno smanjenje nakon togatransplantacija bubrega[1•, 2•, 33]. To je bio slučaj i kada je korišteno 123metaiodobenzoguanidinsko snimanje [42]. Međutim, druge metode procjene simpatičke funkcije nisu podržale neuroadrenergičnu deaktivaciju koja se vidi nakontransplantacija bubregas ovim metodama. To se posebno odnosilo na rezultate studija temeljenih na kliničkoj mikroneurografiji, koje nisu pokazale značajne simpatoinhibitory učinketransplantacija bubrega[20]. Ovaj je nalaz vjerojatno povezan sa simpatoekcitiranjem koje izazivaju ciklosporin, takrolimus ili druga imunosupresivna sredstva koja se primjenjuju kako bi se izbjeglobubregalograft odbijanje [43, 44]. Zadržavanje oboljelih izvornih bubrega još je jedan uzrok simpatoekscitacije i kirurškog uklanjanja izvornih bubrega u kombinaciji stransplantacija bubregamože dopustiti gotovo potpunu normalizaciju simpatičke kardiovaskularne funkcije [20]. Ovo otkriće sugerira da signali koji proizlaze iz izvornih bubrega koji aktiviraju središnji živčani sustav mogu prikriti prave simpatoinhibitory učinketransplantacija bubregau uremijskih bolesnika [45].
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI ZATAJENJE BUBREGA I BUBREGA
Učinci bubrežne denervacije na autonomne promjene povezane s zatajenjem bubregaNedavne kliničke studije pokazale su da je bilateralna ablacijabubrežniživci mogu rezultirati trajnim koristima zabubrežna funkcijau bolesnika s kroničnimbubrežna bolest[46•, 47]. U ovom okruženju također su uočena značajna smanjenja mišićnog simpatičkog živčanog prometa i oslobađanja noradrenalina cijelog tijela [22]. Nema dostupnih informacija o učinkububrežnidenervacija na parasimpatičkoj kardiovaskularnoj kontroli, iako je opažanje da nakon toga nisu uočene jasne promjene otkucaja srcabubrežnidenervacija [22, 46•, 47, 48] govori protiv velikog učinka postupka na vagalnu regulaciju srca. Slično tome, nije zabilježeno nikakvo opažanje o utjecajububrežnidenervacija na refleksnu kardiovaskularnu kontrolu u bolesnika s kroničnimbubrežna bolestiako je zabilježeno poboljšanje kontrole baroreflexa simpatičkog živčanog prometa u bolesnika s istinski otpornom hipertenzijom i očuvanobubrežna funkcija[49].
Zaključci
Ovaj Cochrane sustavni pregled postavlja pitanje treba biti uznapredovao, naime, zašto bismo trebali procijeniti i definirati autonomni kardiovaskularni profil u bolesnika s kroničnimbubrežna bolest.Odgovor se temelji na dokazima da autonomna funkcija ima neovisnu prognostičku važnost kod tih pacijenata. To je pokazano za noradrenalin venske plazme, gdje su povišene razine cirkulacije ovog adrenergičnog neurotransmitera (a time i vjerojatno veće razine simpatičke aktivacije) povezane s nižom stopom preživljavanja, čak i nakon što su podaci prilagođeni za zbunjujuće osobe [50]. To je također pokazano za abnormalnosti u spektralnoj analizi snage otkucaja srca od 24 h, veće razine varijabilnosti otkucaja srca povezane su s povećanim rizikom od razvoja srčanih aritmija opasnih po život i iznenadnom smrću u uremijskih bolesnika [51, 52]. Dakle, procjena autonomnih kardiovaskularnih profila bolesnika s kroničnimbubrežna bolestpruža korisne informacije za procjenu njihovog individualnog kardiovaskularnog rizika, a time i za definiranje najprikladnije terapijske intervencije.