Mitohondriji astrocita u ozljedi bijele tvari, 2. dio

Različite fiziološke funkcije astrocita i njihove goleme veze s astrocitima i drugim vrstama stanica, kada astrociti postanu reaktivni nakon ozljede i kako se mijenjaju njihove interakcije s drugim moždanim stanicama govore o važnosti ovih stanica u zdravlju i bolesti.

Astrociti su ne-neuronske stanice u mozgu čije glavne funkcije uključuju pružanje podrške, održavanje zdravlja i funkcije neurona, sudjelovanje u razmjeni tvari i regulaciju živčanih signala. U nedavnim studijama znanstvenici su otkrili da su astrociti također usko povezani s pamćenjem.

Istraživanja pokazuju da astrociti mogu lučiti tvar zvanu neurotrofni faktor, koja može pospješiti rast i povezivanje neurona, čime se poboljšava pamćenje i sposobnost učenja. Osim toga, astrociti također mogu ukloniti otpadne tvari iz mozga, uključujući višak neurotransmitera, čime se osigurava normalan rad neurona i poboljšava pamćenje.

Osim toga, astrociti također sudjeluju u regulaciji imunološkog odgovora mozga i neuroinflamacije, štiteći neurone od oštećenja, održavajući zdravlje i vitalnost mozga te dodatno poboljšavajući pamćenje i sposobnosti učenja.

Ukratko, astrociti su usko povezani s pamćenjem. Oni štite zdravlje mozga i poboljšavaju ljudsko pamćenje promicanjem rasta i povezivanja neurona, uklanjanjem otpada i reguliranjem imunološkog odgovora i upale. Stoga bismo trebali posvetiti više pozornosti ulozi astrocita, održavati zdrav način života, održavati pozitivan stav i pravovremeno izvoditi vježbe za mozak kako bismo pospješili normalan rad astrocita, poboljšali pamćenje i omogućili nam bolje zdravo, aktivno, i sretan život. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola ima antioksidativno, protuupalno i anti-age djelovanje, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime štiti zdravlje živčanog sustava. Osim toga, Cistanche deserticola također može potaknuti rast i popravak živčanih stanica, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi učinci mogu poboljšati pamćenje, sposobnost učenja i brzinu razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Pritisnite Know za poboljšanje kratkoročnog pamćenja

Doista, njihova ekspresija gena i transkripcijske promjene pokazuju promjene specifične za prostornu lokaciju, vrstu ozljede, bolest, spol i dob [73], zajednički poznate kao "reaktivnost astrocita" (Slika 2). Reaktivnost astrocita je zbir spektra promjena u molekularnoj ekspresiji, funkciji, hipertrofiji i proliferaciji kao odgovor na ozljedu CNS-a. Reaktivni astrociti morfološki se razlikuju od restingastrocita i karakterizirani su većim duljim i razgranatim granama [74-77].

Promjene u funkciji astrocita mogu biti gubitak funkcije ili povećanje funkcije, što može biti korisno ili štetno za moždano tkivo, iako te promjene nisu odgovor sve ili ništa [78, 79]. Povećane reaktivne vrste kisika ( ROS) i proizvodnja kemokina [80-83], zajedno s poremećenom Ca2+ [84], glutamatom [85-87] i sinaptičkom homeostazom [88-90], dovode do niza kliničkih posljedica, u rasponu od neurodegenerativnih bolesti , epilepsije, moždanog udara i kognitivnog pada [91].

Korisni astrociti otpuštaju mnoštvo čimbenika za prilagodbu sinapsi u razvoju, popravljajući ih i ponovno povezujući nakon ozljede, pomažući mikrogliji da očisti stanične ostatke, regulirajući zalihe glikogena za održavanje formiranja pamćenja i pomažući preživljavanje neurona tijekom glikemije [92-95].

Kontroverznija uloga astrocita proizlazi iz njihove uloge u stvaranju ožiljaka, gdje oni ograničavaju granice ozljede i štite područje penumbre [96-98] kao zaštitne stanice, dok mogu postati štetni stvaranjem barijere i sprječavanjem ponovnog rasta aksona preko područja ozljede kao dobro [99–102].

Budući da odgovor astrocita na ozljedu intimno regulira funkciju mozga, oblikuje opseg ozljede i potiče ili sprječava popravak, energija za održavanje astrocita ključna je za njihovu izvedbu. Astrociti se uvelike oslanjaju na glikolizu za dobivanje energije; međutim, oni troše oko 20% kisika u mozgu tijekom oksidativne fosforilacije za proizvodnju adenozin trifosfata (ATP) [103] unutar astrocitnih mitohondrija.

Iako su neuroni mitohondrija opsežno proučavani, specifične uloge mitohondrija astrocita u astroglijskoj funkciji i odgovoru na ozljedu tek se počinju istraživati. Dio ovog kašnjenja u uvažavanju uloge mitohondrija astrocita pripisuje se pogrešnoj percepciji da su procesi astrocita premali da sadrže mitohondrije.

Astrociti posjeduju gotovo isto toliko mitohondrija koliko i neuroni [104], a nedavne studije su pružile akumulirajuće in vivo i in vitro dokaze da se mitohondriji nalaze čak i u distalnim procesima astrocita, što potiče daljnje zanimanje za funkciju mitohondrija astrocita [105-111]. Drugi razlog za ovo povećano zanimanje temelji se na preliminarnim studijama koje su pokazale da mitohondriji astrocita mogu imati jedinstvenu ulogu u odgovoru na ishemiju.

Dosljedno se pokazalo da su astrociti otporni na ishemiju, a distribucija i specifične zadaće mitohondrija astrocita mogu biti temelj ove prilagodljivosti okolini bez kisika ili glukoze. Ovaj pregled će prvo predstaviti raznoliku strukturu i funkciju astrocita kako bi se opisala bioenergetska svestranost koja se zahtijeva od astrocita koji se nalaze na različitim mjestima.

Drugo, opisat ćemo međustaničnu domenu mitohondrija astrocita kako bismo definirali njihovu ulogu u podržavanju i reguliranju interakcija astrocit-neuron i astrocit-cerebralna vaskulatura i preživljavanje protiv ishemije.

Konačno, pregledat ćemo literaturu koja dokumentira heterogenost mitohondrija astrocita i kako se subpopulacije mitohondrija astrocita mogu prilagoditi za interakciju s drugim glijama i reguliraju funkciju aksona u bijeloj tvari. Sveukupno, ovaj će pregled procijeniti vrijednost mitohondrija astrocita kao terapeutske mete za ublažavanje akutnih i kroničnih ozljeda u CNS-u.

Dinamika mitohondrija astrocita

Očekuje se da opseg različitih strukturnih i funkcionalnih aspekata astrocita utječe na položaj, veličinu i broj mitohondrija u astrocitima. Stoga su mitohondriji strateški raspršeni unutar astrocita kako bi osjetili potrošnju energije i Ca2+ signalizaciju.

Na primjer, povećana sinaptička aktivnost vodi mitohondrije do završnih finijih grana [112] i imobilizira ih da oblikuju Ca2+ valove i reguliraju Ca2+ fluktuacije [105,113] da reguliraju glio-prijenos [72, 110] . Dokazi sugeriraju da astrocitni mitohondriji postaju imobilizirani u blizini prijenosnika glutamata i sinapsi kao odgovor na unos glutamata [108] i primarno zbog povećanog intracelularnog Ca2+ putem preokreta izmjenjivača Na+/Ca2+ [114-116].

Predloženo je spajanje mitohondrija u blizini prijenosnika glutamata kako bi se olakšao metabolizam glutamata i stvaranje ATP-a kako bi se zadovoljila povećana energija uz puferiranje ionskih promjena posredovanih unosom glutamata [117].

Očekivano, neusklađenost distribucije mitohondrija unutar astrocita prekida sinkronizaciju i metabolizam neurona i astrocita, ugrožavajući vitalnost neurona [118]. Sada je dobro utvrđeno da broj astrocita ostaje stabilan nakon ishemije; stoga se čini da neusklađenost u distribuciji i dinamici mitohondrija astrocita na spoju astrocita i neurona uzrokuje nepovratnu ozljedu.

Prevladavajuća ideja je da kolaps potencijala mitohondrijske membrane dovodi do smrti astrocita [119]; međutim, astrociti pokazuju otpornost na ishemiju unatoč dubokoj depolarizaciji mitohondrijske membrane.

Na primjer, astrociti su zadržali svoj potencijal mitohondrijske membrane 2 sata nakon primjene fluorocitrata (FC), djelomično kompetitivnog mitohondrijskog inhibitora [120, 121]. Čak i nakon produljene primjene FC-a, koja je na kraju iscrpila potencijal mitohondrija, došlo je do minimalne ozljede ili smrti astrocita [120]. Slično, eksperimenti in vitro koji su koristili nedostatak kisika i glukoze (OGD) depolarizirali su potencijal membrane astrocitemitohondrija bez naknadne stanične smrti [122].

In vivo modeli koji koriste okluziju srednje cerebralne arterije (MCAO) dodatno su potvrdili da je energetski metabolizam astrocita oslabljen nakon ishemije, ali nije rezultirao smrću astrocita ili korelacijom s područjem infarkta [123] (Baltan neobjavljeni podaci Slika 2).

S druge strane, neuroni pokazuju masivnu staničnu smrt kada su izloženi OGD-u (60 min) [124, 125] i kada su neuroni kokulturirani s astrocitima tretiranim FC-om, aktivira se pojačana dvosmjerna ozljeda zbog mitohondrijske disfunkcije astrocita, naknadnog preokreta glutamata prijenosnike i posljedičnu ekscitotoksičnost [126, 127].

Slično rasprostranjeno odumiranje neurona uočeno je kada je lanac prijenosa elektrona astrocita specifično ciljan [128]. Ovo je u suprotnosti s uobičajenim opažanjima da kada se astrociti (netretirani, kontrolni uvjeti) zajedno kultiviraju s neuronima, neuroni postaju otporni jer se mitohondriji astrocita pomiču s aerobnog metabolizma na glikolizu kako bi pokrenuli laktatni prijenos astrocita i neurona i isporučili laktat neuronima kako bi ublažili gubitak neurona [49, 93, 122, 129].

Ovaj sustav potpore ograničen je sadržajem skladišta glikogena u astrocitima i može se iscrpiti ako se glukoza ne dostavi na vrijeme [9, 10, 93, 129]. Zajedno, ova opažanja pokazuju da prvo, metaboličko spajanje tripartitne sinapse uvelike ovisi o izvedbi mitohondrija astrocita. Drugo, sugeriraju da je otpornost astrocita na ishemiju djelomično podržana opskrbom energijom koju dobivaju iz mitohondrija.

Imajte na umu da je neke in vitro nalaze teško ekstrapolirati na in vivo uvjete jer astrociti i njihovi mitohondriji u kulturi mogu pokazivati ​​različite funkcije zbog nedostatka višeslojne mreže bez tripartitnih sinapsi i/ili genskih promjena i ekspresije receptora.

Nedavne studije su pokazale da mitohondriji nisu ograničeni na stanična tijela astrocita, već su također prisutni u najfinijim granama i krajnjim nožicama, za koje se tradicionalno smatralo da su premalog kalibra za smještaj ovih organela (Slika 3). Mitohondriji mogu formirati složenu međusobno povezanu mrežu agregiranih sklopova koji se raspršuju u jednu pojedinačnu strukturu [105, 109, 130, 131].

Korištenjem različitih mito-fluorescentnih miševa (CFP, GFP) s inducibilnim reporterom, pokazalo se da heterogena populacija međusobno povezanih mitohondrijskih mreža zauzima znatan dio specijaliziranih struktura krajnjih stopala (Slike 1, 3). Dok je gusta mreža izduženih mitohondrija tipična za stanična tijela, tanji i kraći mitohondriji duljine od 0.2 do 0.6 μm naseljavaju distalne grane i krajnja stopala [106-108, 110, 132 ].

Budući da su mitohondriji vrlo dinamične organele sa sposobnošću brze promjene svoje dinamike kao odgovor na metaboličke zahtjeve, oni ulaze i izlaze iz svoje mreže i mijenjaju mjesto između tijela stanice i grana unutar astrocita. Doista, relativne stope fisije i fuzije određuju oblik, veličinu i distribuciju mitohondrija.

Proteini za oblikovanje mitohondrija, kao što su mitofuzija-1, (MFN-1), mitofuzija-2 (MFN-2) i optička atrofija-1 (OPA{{5) }}) spajaju vanjsku i unutarnju membranu mitohondrija tijekom fuzije, dok dinaminski reaktivni protein-1(Drp-1) i fisijski protein-1 (Fis1) posreduju u fisiji. Fuzija i fisija omogućuju razmjenu mitohondrijskih komponenti kao što su mitohondrijska DNA (mtDNA), lipidi i proteini.

Fisija arhitektonski dopušta ulazak na ograničena mjesta visoke aktivnosti kao što su distalne fine grane astrocita. Manji mitohondriji s većim omjerom površine i volumena učinkovitiji su i stvaraju više ATP-a kao odgovor na povećanu aktivnost [133]. U skladu s ovim konceptom, neuronska aktivnost regulira fisiju mitohondrija kako bi se poboljšalo stvaranje manjih mitohondrija, koji se mogu usmjeriti na neuronske bodlje i filopodije.

Nakon toga, iscrpljivanje Drp-1 smanjuje distribuciju malih mitohondrija u insinaptičkim terminalima, naglašavajući važnost ravnoteže između fisije i fuzije kako bi mitohondrije preuzele odgovarajuću strukturu za lokaciju i funkciju.

Naravno, kada je ta precizna ravnoteža poremećena, nedostatak prisutnosti mitohondrija na mjestima gdje je to potrebno može biti temelj patoloških ishoda.

Nadalje, povećana aktivnost Drp-1 koja dovodi do ekstenzivne fisije dovodi do depolarizacije mitohondrijske membrane, otpuštanja citokroma c i povećane proizvodnje slobodnih radikala što uzrokuje disfunkciju mitohondrija.

Trgovanje mitohondrijima još je jedan aspekt mitohondrijske dinamike koji uglavnom podupiru Miro1/2 i TRAK-ovi koji reverzibilno pričvršćuju mitohondrije na kinezin i dinein kako bi olakšali anterogradni, odnosno retrogradni motilitet.

Slično onome što je zabilježeno u neuronima, oko 15-30% mitohondrija astrocita je pokretno, dok je ostatak stagniran. Blokiranje neuronske aktivnosti tetrodotoksinom povećava aktivnost mitohondrija, dok električna primjena ili primjena glutamata zaustavlja kretanje mitohondrija u procesima astrocita obogaćenim transporterima i granama glutamata koji su dio tripartitne sinapse.

Dakle, astrociti osjećaju i reagiraju na neuronsku aktivnost modificiranjem svoje mitohondrijske dinamike. Stoga nije iznenađujuće da mitohondrijska dinamika astrocita prolazi kroz velike modifikacije i igra ključnu ulogu u raznim patološkim procesima (vidi dolje).

For more information:1950477648nn@gmail.com