Mitohondriji astrocita u ozljedi bijele tvari, 3. dio

Mitohondrijski odgovor astrocita na ozljedu

Podražaji koji pokreću reaktivnost astrocita, poput starenja, ozljeda i bolesti, na sličan način utječu na mitohondrije astrocita, dovodeći do disfunkcije.

Odnos između disfunkcije i pamćenja važna je tema, a oni često utječu na kvalitetu života ljudi. Iako i funkcionalno oštećenje i oštećenje pamćenja mogu nepovoljno utjecati na ljudske živote, ne postoji nužna veza između njih dvoje. Mnogi ljudi smatraju da im se pamćenje značajno poboljšalo nakon što su doživjeli neku disfunkciju.

Nečije pamćenje često je usko povezano sa zdravljem njegovog ili njezinog mozga. Kada imamo disfunkciju, naš mozak i živčani sustav su pogođeni, što dovodi do gubitka pamćenja. Međutim, to ne znači da ne možemo poboljšati svoje pamćenje vježbanjem i prehranom. Osobito za one koji imaju funkcionalno oštećenje, poboljšanje pamćenja može biti prečac za povratak u normalan život.

Na primjer, poboljšanje naše dnevne prehrane i navika vježbanja može poboljšati zdravlje našeg mozga, a time i pamćenje. Također možemo stimulirati mozak čitanjem više i učenjem novih znanja kako bismo pomogli mozgu da održi zdrave rezultate. Osim toga, sudjelovanje u društvenim aktivnostima i interakcija s rodbinom i prijateljima također može povećati aktivnost mozga i poboljšati pamćenje.

Ukratko, odnos između disfunkcije i pamćenja može biti malo kompliciran, ali još uvijek možemo poboljšati svoje pamćenje aktivnim metodama. Bilo da poboljšavamo svoje životne stilove ili povećavamo prilike za učenje i druženje, možemo održati svoj mozak i tijelo u zdravijem stanju i izgraditi čvrste temelje za svoju budućnost. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola također može regulirati ravnotežu neurotransmitera, poput povećanja razine acetilkolina i faktora rasta. Te su tvari vrlo važne za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche deserticola također može poboljšati protok krvi i pospješiti opskrbu kisikom, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite znajte dodatke za jačanje pamćenja

Obilježja ove disfunkcije sastoje se od gubitka regulacije Ca2+ [134, 135], prekomjerne proizvodnje ROS-a, pokretanja kaskada stanične smrti i otvaranja prijelaznih pora mitohondrijske propusnosti (mtPTP; [136]).

Povišeni citosolni Ca2+ se povećava i Ca2+ prijelazni događaji dovode do češćih Ca2+ oscilacija, a prekomjerno nakupljanje Ca2+ u mitohondrijima iscrpljuje potencijal mitohondrijske membrane, što dovodi do oslabljene proizvodnje i otvaranja ATP-a od mtPTP.

Otvaranje mtPTP-a rezultira otpuštanjem citokroma c, kao i drugih citokina i ROS-a [137]. Uzimajući u obzir astrocitnu mrežu i opseg komunikacije među astrocitima, mitohondrijska disfunkcija, regrutiranje većeg broja astrocita i širenje područja njihove mreže može imati dalekosežne učinke. Kao rezultat toga, na primjer, -amiloidom izazvan oksidativni stres u astrocitima uzrokuje opsežno oštećenje neurona daleko od područja taloženja amiloida [138, 139].

Oštećenje neurona može se dodatno potencirati otpuštanjem citokina, ROS-a i upalnih čimbenika [140-142]. Eksperimenti koji dodaju FC kulturama astrocita, koji rasipaju potencijale mitohondrijske membrane astrocita, smanjuju unos glutamata, što dovodi do povećane neurotoksičnosti [120].

Isto tako, ciljanje transportnog lanca elektrona astrocita uzrokovalo je difuznu smrt neurona [128]. Ovi dokazi upućuju na to da su astrocitni mitohondriji ključni za potporu neuronima i njihovoj funkciji.

Stoga, mitohondrijska disfunkcija ometa zaštitnu ulogu astrocita, sugerirajući da ciljanje astrocitemitohondrija može pružiti terapijske pristupe okolnim neuronima. Mitohondriji na krajevima astrocita povezani su s cerebrovaskularnim strukturama i pokazuju visoku metaboličku aktivnost i dinamičko Ca{1}} signaliziranje [143] .

Međutim, ostaje nedovoljno istraženo kako dinamika mitohondrija astrocita doprinosi NVU, BBB i/ili cerebrovaskularnim patologijama kao što je vaskularna demencija.

Promet mitohondrija između astrocita i neurona

Mitohondriji astrocita također mogu biti ključni za zaštitnu i korisnu ulogu astrocita. Odgovarajući na energetske zahtjeve astrocita, mitohondriji mogu regulirati otpuštanje faktora rasta, podržati sinaptičku funkciju i/ili formirati glijalni ožiljak.

U skladu s tim, nakon ozljede mozga astrociti ne mogu pokrenuti zaštitni proliferativni odgovor ako su njihovi mitohondriji nefunkcionalni [128]. Doista, astrociti rješavaju svoje disfunkcionalne mitohondrije putem mitofagije [144], vjerojatno kako bi minimizirali štetne učinke. Zanimljivo je da astrociti mogu preuzeti ili prometovati mitohondrije u i iz drugih stanica.

Na primjer, mitohondrije iz retinalnih ganglijskih stanica preuzimaju astrociti, dok se mitohondriji iz astrocita mogu prenijeti u neurone, što sugerira dvosmjerni promet mitohondrija između astrocita i neurona. Trenutačni dokazi sugeriraju da je svrha ove aktivnosti isporuka oštećenih mitohondrija iz neurona u astrocite kako bi bili podvrgnuti mitofagiji, dok zdravi mitohondriji koji se kreću od astrocita do neurona podupiru neurone u nevolji. Mitohondriji se oslobađaju u vezikulama u Ca2+-ovisnom CD38-cADPR signalnom putu [145].

Nakon toga, pojačana regulacija CD38 značajno povećava oslobađanje vezikula koje sadrže mitohondrije pod in vitro i in vivo uvjetima [145]. Mitohondriji koji potječu iz astrocita spajaju se s neuronskim mitohondrijima koji se nalaze u području penumbre i povećavaju preživljavanje neurona. Očekivano, smanjena regulacija CD38 u modelu ishemije negativno je utjecala na mjere ishoda, podupirući zapažanje da je oslobađanje mitohondrija posredovano astrocitima posredovano signalizacijom CD38 u mozgu.

Postoji značajan interes za pitanje doprinosi li sličan mehanizam preživljavanja ili nedostatak istog neurodegenerativnim bolestima. Korištenjem primarnih neuralnih stanica i neuralnih stanica izvedenih iz ljudskih pluripotentnih matičnih stanica (hPSC), prikazan je dinamički prijenos mitohondrija iz astrocita i neuralnih stanica u astrocite putem CD38/cADPR signalizacije i uključivanja Miro1 i Miro2. Uvođenje mutacija vrućih točaka povezanih s Alexanderovom bolešću (AxD) u GFAP gen hPSC-a oslabilo je prijenos mitohondrija između živčanih stanica i astrocita i otkrilo da su mutacije povezane s AxD u genu GFAP poremetile prijenos astrocitnih mitohondrija, pružajući potencijalni patogeni mehanizam u AxD [146].

Zanimljivo je da su Miro1, kao i Miro2, igrali ulogu u mitohondrijskom prijenosu, što se čini vjerojatnim s obzirom na uključenost dviju GTPaza u unutarstanični mitohondrijski transport i trgovinu [147, 148]. Potencijal Miro1 da regulira prijenos mitohondrija iz mezenhimalnih matičnih stanica u epitelne stanice dišnih putova i kardiomiocite već je pokazan [149, 150].

Zanimljivo je da i Miro1 i Miro2 imaju dvije EF-handCa2+-vezujuće domene [147, 151]; ostaje da se istraži hoće li se međusobno pregovarati s CD38/cADPR signalizacijom. Utvrđivanje događa li se mitohondrijski prijenos između astrocita i iz neuronskih stanica u astrocite također in vivo, te otkrivanje detaljnijih staničnih funkcija prijenosa, zahtijeva daljnje istraživanje.

Mitohondriji astrocita kao terapeutska meta za neuronske bolesti

Terapeutski pristupi usmjereni na mitohondrije za razne ozljede mozga i neurodegenerativne bolesti korištenjem antioksidansa, mtPTP inhibitora, razdvojitelja i alternativnih goriva dugo su predmet interesa.

Konvencionalno, većina ovih istraživanja provedena je s namjerom spašavanja mitohondrija neurona. Međutim, astrocitno-mitohondrijska disfunkcija može imati raširenije učinke na temelju uloge, funkcije i lokacije astrocita u različitim moždanim strukturama, uzrokujući opsežnu disregulaciju Ca2+, upalne reakcije i disregulaciju glutamata zbog nedostatka energije.

Liječenje mitohondrija u astrocitima može izravno utjecati na preživljavanje neurona zbog međuovisnosti neurona i astrocita. Razviti metode na način specifičan za stanice i organele izazov je. Razvijeno je nekoliko pristupa kao što su rekombinantni virusni vektori, nanočestice ili specijalizirani peptidi[88, 152-156]. Koristeći ove pristupe, prikupljeni su dokazi za očuvanje neurona putem ciljanja mitohondrija astrocita u nekoliko modela bolesti kao što su akutne kortikalne lezije [157] - Alzheimerova bolest s ekspresijom amiloida [87, 88, 158, 159], kronična bol [160] i leđna moždina ozljeda [161] i ozljeda CNS-a [89, 162].

Na temelju ovih ohrabrujućih rezultata, daljnja istraživanja koja se sastoje od koktela antioksidansa, mtPTPmodulatora i alternativnih energetskih supstrata zajedno s CD38 aktivatorima mogu se ispitati kako bi se utvrdila terapeutska vrijednost očuvanja mitohondrija astrocita u različitim modelima ozljeda mozga. Izolacija funkcionalnih i zdravih mitohondrija iz endogenih ili egzogeni izvori za presađivanje na mjesto ozljede postali su još jedna tema od interesa.

Izvorni inspirativni podaci dolaze iz kardiološkog područja, u pedijatrijskim pacijentima s kongenitalnom bolešću miokarda nakon transplantacije mitohondrija prsnog mišića pokazali su trenutno poboljšanje u kliničkim ispitivanjima [163]. Slične studije koje bi istraživale bolesti povezane sa središnjim živčanim sustavom tek trebaju biti provedene. Međutim, ohrabrujuća opažanja iz nekoliko studija na životinjama[145, 164-167] pružaju uvjerljivo obrazloženje, kao što je studija koja pokazuje da ubrizgavanje izoliranih mitohondrija u gliome živih miševa pokreće metabolički prijelaz s glikolize na aerobno disanje, što je u korelaciji sa smanjenim rastom tumora [168 ].

U mišjem modelu moždanog udara, presađene mitohondrije preuzele su neuronske stanice, a pokazalo se da astrociti u području penumbre dostavljaju mitohondrije neuronima. Kao rezultat toga, smanjena je smrt neurona, što je povezano s poboljšanom motoričkom i neurološkom funkcijom[145]. Mitohondrijska isporuka nadopunjena PEP1, peptidnim nosačem medijalnog predmoždanog snopa modela Parkinsonovog štakora, poštedjela je neurone u substanti nigra i poboljšala lokomotornu funkciju [169]. Nasuprot tome, isporuka održivih mitohondrija životinjama s ozljedom leđne moždine održala je energiju, ali nije uspjela poštedjeti tkivo niti poboljšati funkcionalni oporavak [166].

Ovi rezultati dokazuju načelo da su mitohondriji organele koje se mogu prenijeti iz jednog organa u drugi i preuzeti ulogu izvedbe koju zahtijeva tkivo primatelja. Štoviše, može se razmjenjivati ​​i prenositi između različitih stanica kako bi podržali funkciju i preživljavanje. Koji su to signali koji razlikuju davatelja od primatelja trenutno nisu poznati.

Ukratko, postoji nekoliko važnih razloga zašto je važno istražiti astrocitemitohondrije kao terapijski cilj. Prvo, u slučaju akutne ozljede kao što je moždani udar, neuroni prvi umiru; stoga je prozor mogućnosti za zaštitu neuronalmitohondrija vrlo uzak iz kliničke perspektive. Drugo, astrociti prežive akutnu ozljedu; stoga, održavanje njihove korisne prirode pruža trajnu zaštitu uz smanjeni nastanak ozljeda.

Treće, budući da se astrociti integriraju u mnoge funkcionalne jedinice i stupaju u interakciju s većinom staničnih i anatomskih struktura, zaštitne mjere će djelovati na mnoštvo elemenata osim na neurone. Konačno, različite zaštitne mjere specifične za tijek patologije bolesti mogu se primijeniti kako potreba za prevencijom i zaštitom napreduje do faza regeneracije i oporavka.

For more information:1950477648nn@gmail.com