Procjena odnosa između visokoosjetljivog C-reaktivnog proteina i funkcije bubrega primjenom Mendelove randomizacije u J-MICC studiji u japanskoj zajednici

REZULTATI

Tablica 1 prikazuje osnovnekarakteristike CRP i eGFR skupova podataka. Prosječna dob sudionika nije se značajno razlikovala između skupa podataka CRP (55,5; standardna devijacija [SD], 9,6) i skupa podataka eGFR (55,1; SD, 9,2), a gotovo polovica subjekata bile su žene u oba skupa podataka (CRP: 64,7% i eGFR: 53,4%). Medijan i interkvartilni raspon [IQR] razina hs-CRP i eGFR bio je 0.04 mg=dL (IQR, 0.02–0.08) i 77.2 mL =min=1.73 m2 (IQR, 68.7–86.7).

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE S 25% EHINAKOSIDA I 9% AKTEOZIDA ZA FUNKCIJU BUBREGA

Usluga podrške Wecistanche-najvećeg izvoznika cistanche u Kini:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Kupite za više pojedinosti o specifikacijama:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Povezanosti između instrumentalnih varijabli i osnovnog hs-CRP-a

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (14,8 odnosno 22,5), što je pokazalo da dva IV-a ispunjavaju kriterij za pretpostavku relevantnosti. Četiri SNP-a u IVCRP-u i tri SNP-a u IVAsian-u objasnili su 3,4% odnosno 3,9% varijacije u hs-CRP-u.

Konvencionalna analiza povezanosti između hs-CRP i eGFR

Prije MR analize, proveli smo konvencionalnu statističku analizu za presječnu povezanost između hs-CRP i eGFR. Među 1598 sudionika koji su bili dostupni i na hs-CRP i eGFR, ln(hs-CRP) je bio snažno povezan s ln(eGFR) (= −0.{{10} }15; 95% interval pouzdanosti, -0,024 do -0,007 P=3, 26 × 10-4), nakon prilagodbe za spol, dob i mjesta istraživanja. Dijagram raspršenosti za povezanost između ln(hs-CRP) i ln(eGFR) prikazan je na slici 2.

Dva uzorka

MR analiza Koristeći IVCRP, genetski određen hs-CRP nije bio značajno povezan s eGFR u IVW metodi (procjena po 1 jedinici povećanja ln(hs-CRP)=0.000; 95% CI, −0.019 do 0.020 P {{10}}.97) (Slika 1, crni blokovi). U skladu s rezultatom u IVW metodi, uzročna veza nije pronađena u WM metodi (procjena po 1 jedinici povećanja ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3; 95% CI, −0.019 do 0,014, P=0,77) i MR-Egger metoda (procjena po 1 jedinici povećanja ln(hs) -CRP)=−0,008; 95% CI, −0,058 do 0,042; P=0,75). Odsječak procijenjen u MR-Egger metodi vjerojatno je nula (procjena, 0,003; 95% CI, -0,011 do 0,016; P=0,71). Dijagram raspršenosti pomoću IVCRP-a prikazan je kao eSlika 3A

Slika 1. Rezultati MR studije s dva uzorka pomoću dvije različite IV (IVCRP i IVAsian). Veličine učinka na uzročnu vezu između hs-CRP (X) i eGFR (Y) procijenjene su u tri različite MR metode. Procjene eGFR prikazane su po 1 jedinici povećanja log(hs-CRP). Crveni blokovi i pune linije označavaju procjene i 95% CI korištenjem IVAsian, dok crni blokovi i pune linije označavaju procjene i 95% CI korištenjem IVCRP. CI, interval pouzdanosti; eGFR, procijenjena brzina glomerularne filtracije; hs-CRP, C-reaktivni protein visoke osjetljivosti; IV, instrumentalna varijabla; MR, Mendelska randomizacija.

RASPRAVA

Procijenili smo uzročnost između genetski uvjetovane upale i funkcije bubrega korištenjem MR pristupa u japanskoj populaciji. U ovoj studiji koristili smo četiri i tri SNP-a kao različite genetske instrumente (IVCRP i IVAsian). Nijedna od dvije instrumentalne varijable za hs-CRP nije bila povezana s razinama eGFR u MR analizi s dva uzorka. Ovi rezultati sugeriraju da nema značajne uzročne veze između hs-CRP i eGFR u ovoj populaciji.

Otkrili smo da IVCRP nije značajno povezan s eGFR, što ukazuje na nepostojanje uzročne veze između genetski određene upale i funkcije bubrega. U ovoj studiji koristili smo četiri SNP-a (rs3093077, rs1205, rs1130864 i rs1800947) unutar CRP gena kao instrumentalne varijable. Prethodno istraživanje je izvijestilo da su ova četiri SNP-a odabrana kao skup označavanja SNP-ova u CRP genu.17 Jedna od prethodnih studija MR-a u bijelaca izvijestila je da genetski određen CRP nije značajno povezan s eGFR-om temeljenim na kreatininu (=0 0,004; 95% CI, -0,01 do 0,02). Zanimljivo je da je ova prethodna studija koristila isti skup SNP (IVCRP) kao u ovoj studiji, a veličina učinka IV na eGFR bila je slična onoj uočenoj u ovoj studiji. Stoga je ova beznačajna povezanost između genetski određenih razina CRP-a i eGFR-a vjerojatno dosljedna među različitim etničkim skupinama.

SNP-ovi u IVCRP-u izvorno su odabrani među pojedincima europskog podrijetla. Štoviše, dobro je poznato da je razina CRP-a u azijskoj populaciji bila niža nego u bijelaca.31 Stoga smo pokušali razviti IV specifičan za azijske ljude i odabrali smo tri SNP-a povezana s CRP-om (rs3093068, rs7553007 i rs7310409) u prethodnim GWAS u azijskim populacijama.18-20 Međutim, nisu pronađeni dokazi da je IVAsian bio povezan s eGFR u ispitivanoj populaciji.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10), rezultati su vjerojatno bili empirijski provjerljivi za pretpostavku o relevantnosti. Uzimajući u obzir da smo usvojili najbolje povezane SNP-ove kao IV CRP-a, koji nisu bili povezani s bubrežnim funkcijama, doprinosi genetski određenog CRP-a na rizik od bubrežne bolesti mogu biti relativno ograničeni u usporedbi s višestrukim čimbenicima rizika ove složene bolesti.32 ,33

Još jedna ključna pretpostavka za MR analizu je pretpostavka o ograničenju isključenja.34 Ovaj metodološki pregled dao je više scenarija koji krše ovu pretpostavku (npr. neadekvatna definicija fenotipa i izloženost koja varira u vremenu). Za scenarije neadekvatne definicije fenotipa i pogreške mjerenja, koristili smo razine hs-CRP kao varijablu izloženosti. Ovo je jasna definicija izloženosti i može dovesti do manje pogreške mjerenja u usporedbi s fenotipizacijom temeljenom na upitniku. Za scenarij prisutnosti LD-a, pažljivo smo isključili bilo koji od SNP-ova u LD-u, što se čini da je na odgovarajući način riješilo problem. Scenariji vremenski promjenjive izloženosti i obrnute uzročnosti usko su povezani i obično su zabrinjavajući za retrospektivne studije slučaja-kontrole, gdje se podaci o izloženosti prikupljaju nakon dijagnoze ishoda. Kao što je gore navedeno, adekvatno smo se pozabavili ovim problemima, ili naša analiza nema značajne mogućnosti za rješavanje ovih scenarija. Osim ovih scenarija, horizontalna pleiotropija može prekršiti pretpostavku ograničenja isključenja. IVAsian se sastojao od SNP-ova ne samo u CRP genu već i u HNF1A. Iako su prethodne studije sugerirale da bi SNP u HNF1A mogao imati druge pleiotropije,35-37 analize osjetljivosti (MR-Egger i WM metode) u ovoj studiji pokazuju da procjena IVW nije bila pristrana prosječnim horizontalnim pleiotropnim učinkom (poznatim kao usmjerena pleiotropija).

Glavna snaga ove studije je da smo koristili IV specifičan za azijske populacije. S obzirom na to da je razina CRP-a različita u svakoj populaciji, konstrukcija IVAsian-a mogla bi pružiti smislen pristup kauzalnom zaključivanju u azijskoj populaciji. Ova studija također ima ograničenja o kojima treba raspravljati. Prvo, stvorili smo IVAsian u ovoj studiji, ali smo istraživali povezanost samo u japanskoj populaciji. Stoga ostaje nejasno je li ovaj rezultat dosljedan u svim azijskim skupinama. Potrebne su daljnje studije kako bi se ispitala ova povezanost u drugim azijskim populacijama. Drugo, broj SNP-ova korištenih u IV je bio mali. Oba od dva IV-a ispunila su pretpostavku o relevantnosti IV-a u MR-u, ali su bila relativno slaba. S obzirom na relativno nisku varijancu razina CRP-a u krvi i postojanje nekoliko drugih determinanti CRP-a u ljudskom okruženju, kao što su bakterijske infekcije ili druge upalne bolesti koje ne proizlaze iz naslijeđenih razina CRP-a, doprinos genetski određenih razina CRP-a u krvi može biti ograničen u razvoj humane bubrežne bolesti. Potencijalno, što je veći broj SNP-ova u IV, to je veća objašnjena varijanca izloženosti. Naprotiv, s povećanjem SNP-ova u IV, pleiotropni učinci će se također povećati. U nedavnom radu, istraživač je sugerirao da nema potrebe za isključivanjem SNP-ova s ​​pleiotropnim učincima.37,38 U ovoj studiji, međutim, dali smo prednost odabiru SNP-ova unutar CRP gena u odnosu na eksplanatornu stopu (tj. broj SNP-ova u IV ). U budućoj studiji bit će važniji odabir IV. Treće, veličina uzorka studije bila je relativno velika u azijskim populacijama, ali ova veličina uzorka može dovesti do ograničene snage za MR s dva uzorka (eMaterijal 1). Stoga je rezultat potrebno potvrditi u većem skupu podataka. Osim toga, teško je zaključiti da nema uzročnosti između hs-CRP i eGFR jer je procijenjeni koeficijent u konvencionalnoj analizi bio uključen u intervale pouzdanosti MR metoda. Zaključno, ove MR analize istraživale su uzročnu vezu između hs-CRP i funkcije bubrega. Naše dvije analize MR uzorka s dva različita IV nisu potvrdile uzročni učinak hs-CRP na eGFR u ovoj populaciji.

ZAHVALA

Autori bi željeli zahvaliti Kyoti Ashikawi, Tomomi Aoi i drugim članovima Laboratorija za razvoj genotipizacije, Centra za genomsku medicinu, RIKEN, na pomoći u genotipizaciji. Autori su zahvalni Yoko Mitsuda i Keiko Shibata na Odsjeku za preventivnu medicinu Medicinskog fakulteta Sveučilišta Nagoya na njihovoj tehničkoj pomoći, a također su zahvalni dr. Hideu Tanaki u Gradskom javnom zdravstvenom centru Kishiwada i dr. Nobuyuki Hamajima u Department of Healthcare Administration, Nagoya University Graduate School of Medicine za brigu o studiji J-MICC kao bivši glavni istraživači.

Članovi odbora ovog konzorcija (J-MICC studijska grupa): Kenji Wakai,3 Kenji Takeuchi,3 Asahi Hishida,3 Takashi Tamura,3 Keitaro Matsuo,6,7 Keitaro Tanaka,9 Katsuyuki Miura,10 Yoshikuni Kita,10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki,12 Hiroki Nagase,13 Haruo Mikami,13 Hiroaki Ikezaki,14 Kiyonori Kuriki,15 Ritei Uehara,16 Kokichi Arisawa,17 i Hiroto Narimatsu19 (Afilijacije u popisu autora, osim 19Odjel za prevenciju raka i kontrolu raka, Kanagawa Cancer Center , Istraživački institut, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-ku, Yokohama 241-0815 Japan) Financiranje: Ovu studiju podržali su Grants-in-Aid za znanstvena istraživanja za prioritetna područja raka [grant number: 17015018] i Innovative Areas [grant number: 221S0001] i JSPS KAKENHI Grants [grant numbers: 16H06277, 15H02524, 19K21461 i 19K10659] japanskog Ministarstva obrazovanja, kulture, sporta, znanosti i tehnologije. Ova je studija djelomično podržana financiranjem Japanskog projekta BioBank Japanske agencije za medicinska istraživanja i razvoj od travnja 2015. i Ministarstva obrazovanja, kulture, sporta, znanosti i tehnologije od travnja 2003. do ožujka 2015.

Doprinosi autora (imena moraju biti navedena kao inicijali): Odgovornosti autora bile su sljedeće - KW je nadgledao ovu kohortnu kohortnu studiju; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW i J-MICC Studijska grupa provela je istraživanje na svakom studijskom mjestu; RF organizirani podaci iz svake studije; AH i MN organizirani podaci za genetsku analizu; RF konceptualizirani i analizirani podaci; RF je napisao izvorni nacrt; AH, TN, KM, TC i KW kritički su pregledali rukopis zbog važnog intelektualnog sadržaja; RF je imao primarnu odgovornost za konačni sadržaj; i svi su autori pročitali i odobrili konačni rukopis. Sukob interesa: dr. Nakatochi izvješćuje o potporama Boehringer Ingelheima izvan predanog rada.

DODATAK A. DODATNI PODACI

Dodatni podaci koji se odnose na ovaj članak mogu se pronaći na https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540.

REFERENCE

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, et al. Genetske varijacije, razine C reaktivnog proteina i učestalost dijabetesa. Dijabetes. 2007.; 56: 872-878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. C-reaktivni protein i rizik od razvoja hipertenzije. JAMA. 2003;290:2945-2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Upala, aspirin i rizik od kardiovaskularnih bolesti kod naizgled zdravih muškaraca. N Engl J Med. 1997;336:973-979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et al. Mehanizmi povezani s upalom u predviđanju, progresiji i ishodu kronične bubrežne bolesti. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H, et al. Serumski albumin i C-reaktivni protein visoke osjetljivosti nezavisni su čimbenici rizika od kronične bubrežne bolesti kod sredovječnih Japanaca: istraživanje cirkulacijskog rizika u zajednicama. J Aterosklerski tromb. 2016;23:1089-1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF, et al. Odnos C-reaktivnog proteina i kronične bubrežne bolesti u Afroamerikanaca: Jackson Heart Study. BMC Nephrol. 2010;11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Metabolički sindrom, C-reaktivni protein i kronična bubrežna bolest u odraslih osoba bez dijabetesa i hipertenzije. Am J Hypertens. 2007;20:1189-1194.

8. Ross R. Ateroskleroza-upalna bolest. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K, et al. C-reaktivni protein pogoršava epitelno-mezenhimalni prijelaz kroz Wnt= -katenin i ERK signalizaciju u dijabetičkoj nefropatiji izazvanoj streptozocinom. FASEB J. 2019;33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Učinak suplementacije vitaminom D na razinu cirkulirajućeg C-reaktivnog proteina visoke osjetljivosti: meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Hranjive tvari. 2014;6:2206-2216.