Jesu li saune korisne ili štetne za autosomno dominantnu policističnu bolest bubrega? Ispitivanje modelom miša Ⅲ
Jan 08, 2024
IV Rasprava
U ovoj studiji istraživali smo učinke ponovljenih intervencija u sauni na PKD mišjem modelu. Toplinsko opterećenje korišteno u ovom eksperimentu temeljilo se na postavkama temperature korištenim u osnovnim istraživanjima terapije saunom, za koje se pokazalo da imaju jasan učinak na kardiovaskularni sustav kod ljudi20), 21). Postojale su neke varijacije među pojedincima s obzirom na 24--satni unos hrane ili vode, ali nije primijećena značajna razlika. Međutim, tjelesna težina i dobitak na težini na kraju eksperimenta bili su znatno niži u TS skupini nego u SW skupini. Osim toga, razine kreatinina i BUN u TS skupini bile su nešto više od onih u kontrolnoj i SW skupini, iako razlike nisu bile značajne. Preliminarni pokusi potvrdili su da miševi nakon saune ne konzumiraju dovoljnu količinu vode iz slavine, već aktivno konzumiraju vodu s 4% saharoze. Stoga smo miševima dali vodu s 4% saharoze kako bismo spriječili dehidraciju iz saune. Međutim, aktivnost miševa se smanjila odmah nakon tretmana u sauni i nije primijećeno aktivno ponašanje pri pijenju. Sauna je, dakle, mogla uzrokovati fizičko preopterećenje dok se miševi nisu u potpunosti privikli na toplinu. Štoviše, nisu uvijek dobivali traženobrzo uzimanje tekućinenakon saune ikratkotrajna dehidracijaslijedećisaunamoglo dovesti dobubrežna disfunkcija.
KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE S 25% EHINAKOSIDA I 9% AKTEOZIDA ZA FUNKCIJU BUBREGA
Usluga podrške Wecistanche-najvećeg izvoznika cistanche u Kini:
E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/telefon:+86 15292862950
Kupite za više pojedinosti o specifikacijama:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
Dobro je poznato da su mnogi putovi transdukcije signala i faktora transkripcije promijenjeni u cističnim bubrezima u usporedbi s normalnim bubrezima. Hsp90, koji je glavni protein toplinskog šoka i ima ga u izobilju u stanicama, visoko je izražen u ADPKD stanicama; rast ciste se smanjuje smanjenjem funkcije Hsp90 s Hsp90 inhibitorom STA-2842 8). Što se tiče toplinske terapije (WAON terapija) i ekspresije Hsp90, potvrđeno je da je Hsp90 reguliran prema gore kroz aktivaciju Akt/eNOS/NO puta22). Međutim, kao što je prikazano na slici 3C, skupine TS i SW pokazale su značajno smanjenu ekspresiju Hsp90 u usporedbi s kontrolnom skupinom, a ekspresija Erk, koja je povezana s formiranjem i proliferacijom cista, također je smanjena23).
Vazopresin je ključni čimbenik koji utječe na rast cisteADPKD24). Hipertoničnost izvanstanične tekućine uzrokovana blagom dehidracijom dovodi do povećanja izlučivanja vazopresina25), 26). Iako učinak povećanog unosa vode na napredovanje ADPKD-a do sada nije razjašnjen, očekuje se da će stalna hidracija povećanim unosom vode koristiti nekim pacijentima s PKB-om, ograničavanjem štetnih učinaka vazopresina na rast bubrežne ciste27). Međutim, do sada nema izvješća o učincima unosa saharozne vode na ADPKD, iako se pokazalo da preslušavanje između fruktoze (iz 10% fruktozne vode) i vazopresina pojačava nefropatiju izazvanu dehidracijom28). Postoji mala vjerojatnost da opterećenje vodom od 4% saharoze pogoršava oštećenje bubrega, sudeći prema stopi povećanja tjelesne težine i niskim razinama glukoze u krvi u SW skupini prikazanoj u tablici 1. Nadalje, kao što je prikazano na slici 1, 4% vode sa saharozom unos je bio znatno veći od onog vode iz slavine, a osmolalnost urina bila je niska i u TS i u SW skupinama, što sugerira da je visok unos vode učinkovita mjera. Unos vode s 4% saharoze nakon saune nije bio faktor koji je pogoršao funkciju bubrega, a aktivni unos vode može pridonijeti smanjenju ekspresije Hsp90. Nisu primijećene značajne promjene u rastu ciste nakon 4-tjedne intervencije u sauni, ali dugoročnije intervencije mogu pokazati očitije učinke.
Ekspresija Hsp27 u skupini SW bila je slična onoj u kontrolnoj skupini, ali je bila povećana u skupini TS. Glavna funkcija Hsp27 je prevencija apoptoze29). Također smo izvijestili da je ovo djelovanje Hsp27 jedan od mehanizama na kojima se temelji renoprotektivni učinak ponavljane blage sistemske toplinske stimulacije na modelu miševa s kroničnom bubrežnom bolešću13). Abnormalna apoptoza primijećena u epitelnim stanicama koje oblažu ciste i necističnim tubularnim epitelnim stanicama, kao i u stanicama unutar glomerula, vjeruje se da pridonosi ekstenziji ciste u ljudskom PKD29)-31). Apoptoza ADPKD nedvojbeno igra glavnu ulogu u razvoju bolesti, ali apoptoza nije jedini pokretač cistogeneze. Vjeruje se da je uzrok bolesti sinergijsko djelovanje stanične smrti, kompenzacijske stanične proliferacije i poremećene autofagije32), 33). Posljednjih godina, Yanda i sur.34) pokazali su da Hsp27, opisan gore, ima anti-apoptotičku ulogu i uključen je u rast cista kod ADPKD. Toplinom izazvan Hsp27 ne mora nužno biti uključen u zaštitu bubrega kod ADPKB.
Ograničenje ove studije je to što se nije mogla nabaviti dovoljna veličina uzorka zbog visoke cijene mišjeg modela ADPKD, pa se stoga nije mogao dobiti jasan rezultat testa. Međutim, naši nalazi ukazuju na vjerojatnost oštećenja bubrega čak i uz kratkotrajnu intervenciju u sauni u ovoj studiji. Postoji ograničenje ponovljivosti ovih rezultata kod ljudi jer su ti podaci dobiveni iz PKD modela miševa. Međutim, kako bi se spriječilo oštećenje bubrega od saune, pijenje vode neposredno nakon saune smatra se korisnim čak iu kliničkim situacijama.
Slika 6 prikazuje rezultate istraživanja. UADPKD, aktivnost puta MEK/ERK (Slika 6, pune linije: aktivni putovi) uzrokovana unutarstaničnom koncentracijom Ca2+ bila je inferiorna (Slika 6, isprekidane linije: smanjeni putovi) u odnosu na mutacije gena PKD, a kao učinak cAMP-a preko vazopresinskog receptora 2, ova dva puta stanične proliferacije putem B-Raf/MEK/ERK puta (slika 6, pune linije: aktivni putovi) su povezani35). Mutacije u genima PKD (PKD1 i PKD2) remete unutarstaničnu regulaciju Ca2+. Epitelne stanice izolirane iz humanih ADPKD bubrežnih cista imaju niže razine intracelularnog Ca2+ nego stanice u normalnom bubrežnom tkivu. Poremećaj intracelularne Ca2+ homeostaze i Ca2+ signalizacije smanjuje Akt i aktivira MEK/ERK put36). Arginin vazopresin aktivira receptore vazopresina V2 i povećava sintezu cAMP37). U PKD stanicama cAMP aktivira B-Raf/MEK/ERK put i utječe na rast ciste38), 39)
U ovom eksperimentu, interval toplinskog opterećenja skupine TS bio je postavljen na 2 do 3 dana, a veliki unos vode za skupinu SW provodio se istom učestalošću i u istom vremenu kao i skupina TS. Prethodno istraživanje pokazalo je da jedno dovoljno toplinsko opterećenje povećava ekspresiju Hsp u bubrežnom tkivu; međutim, od 8 h do 24 h dosegla je svoj vrhunac i vratila se na početnu vrijednost u 72 h40). Velika količina unosa vode smanjuje ekspresiju V2 receptora u PKD bubrežnom tkivu i inhibira B-Raf/MEK/ERK put27). Protokoli opterećenja toplinom i vodom u ovom eksperimentu nisu bili dovoljni za postizanje jasnog učinka za ADPKD.
V Zaključak
Rezultati ovih eksperimenata sugeriraju da toplinsko opterećenje tijela uzrokovano saunom nosi rizik od privremene dehidracije i povezane bubrežne disfunkcije, te može stimulirati stvaranje cista i proliferaciju s povećanom ekspresijom Hsp27. S druge strane, ako se unese odgovarajuća količina vodeodmah nakon saune,dehidracijamože se spriječiti i može se suzbiti rast ciste. Na temelju rezultata ove studije, sljedeća tri čimbenika smatraju se važnima s obzirom na saune za ADPKD. 1. Treba redovito provjeravati fluktuacije u unosu hrane i težini. 2. Povišenje unutarnje tjelesne temperature i vrijeme zadržavanja povišene unutarnje tjelesne temperature trebaju biti takvi da toplinsko opterećenje nije dovoljno visoko da iscrpi fizičku snagu. 3. Odmah nakon saune potrebno je popiti dovoljnu količinu vode. Poduzimanjem ovih koraka, očekuje se da terapija saunom može pomoći u zaustavljanjuprogresija ADPKD, i ublažitismanjenje bubrežne funkcijezbog toplinskog opterećenja.
Reference
1) Higashihara E, Nutahara K, Kojima M, et al: Prevalencija i bubrežna prognoza dijagnosticirane autosomno dominantne policistične bolesti bubrega u Japanu. Nephron 1998; 80: 421-427.
2)Chebib FT, Torres VE: Autosomno dominantna policistična bolest bubrega: Temeljni kurikulum 2016. Am J Kidney Dis 2016; 67: 792-810.
3) Blair HA: Tolvaptan: Pregled autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. Droga 2019; 79: 303-313.
4) Kamioka H, Nobuoka S, Iiyama J: Pregled sustavnih pregleda s meta-analizom temeljenom na randomiziranim kontroliranim ispitivanjima balneoterapije i topličke terapije od 2000. do 2019. Int J Gen Med 2020; 13: 429-442.
5) Srededharan R, Van Zašto SK: Proteini toplinskog šoka u bubregu. Pediatr Nephrol 2016; 31: 1561-1570.
6) Chebotareva N, Bobkova I, Shilov E: Proteini toplinskog šoka i bubrežna bolest: perspektive HSP terapije. Cell Stress Chaperones 2017; 22: 319-343.
7) Samali A, Cotter TG: Proteini toplinskog šoka povećavaju otpornost na apoptozu. Exp Cell Res 1996; 223: 163-170.
8) Seeger-Nukpezah T, Proia DA, Egleston BL, et al: Inhibiranje HSP90 šaperona usporava rast ciste u mišjem modelu autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110: 12786-12791.
9) Smithline ZB, Nikonova AS, Hensley HH, et al: Inhibicija proteina toplinskog šoka 90 (HSP90) ograničava stvaranje jetrenih cista izazvanih uvjetnom delecijom Pkd1 u miševa. PLoS One 2014.; 9: e114403.
10) Takahashi H, Calvet JP, Dittemore-Hoover D, et al: Nasljedni model sporo progresivne policistične bolesti bubrega kod miševa. J Am Soc Nephrol 1991; 1: 980-989.
