APOL1 nefropatija: od genetike do kliničke primjene

Sažetak

Učestalost mnogih vrsta teških bolesti bubrega mnogo je veća u crnaca nego u većini drugih rasnih skupina. Velik dio ovog nesrazmjera sada se može pripisati genetskim varijantama u genu apoL1 (apoL1), genu koji se nalazi samo kod osoba nedavnog afričkog podrijetla. Ove varijante uvelike povećavaju učestalost ESKD-a povezane s hipertenzijom, FSGS-a, nefropatije povezane s HIV-om i drugih oblika nedijabetičke nefropatije. Raspravljamo o populacijskoj genetici rizičnih varijanti APOL1 i kliničkom spektru nefropatije APOL1. Zatim razmatramo klinička pitanja za praktične nefrologe koji skrbe o pacijentima koji mogu imati APOL1 nefropatiju.

Ključne riječi

APOL1 nefropatija; Genetika; kliničke primjene;Cistanche koristi.

Uvod

Učestalost mnogih vrsta teških bolesti bubrega mnogo je veća u crnaca nego u drugih rasa. 2010. istraživači su identificirali genetske varijante u genu apoL1 koje uvelike objašnjavaju ovaj veliki zdravstveni disparitet. Tijekom prošlog desetljeća istraživači su utvrdili temeljnu populacijsku genetiku i epidemiologiju APOL1. Biološko razumijevanje varijanti rizika APOL1 napredovalo je na molekularnoj razini. Životinjski modeli rekapitulirali su ključne aspekte bolesti. Trenutna klinička primjena genotipizacije APOL1 bila je uvelike kontroverzna, iako među kliničarima postoji malo konsenzusa. Mnoge skupine u biotehnologiji i akademskoj zajednici istražuju načine liječenja APOL1 nefropatije, a mi razmatramo APOL1 nefropatiju iz perspektive kliničara i kako bi se mogla promijeniti u bliskoj budućnosti.

Kliknite ovdje da biste saznaliučinci Cistanchena bubregu

APOL1 Biologija: Osnove

Gen APOL1 jedan je od šest članova obitelji gena APOL na ljudskom kromosomu 22. Zanimljivo, APOL1 je odsutan u svim vrstama koje nisu primati, prisutan je u samo nekoliko vrsta primata i nestao je iz genoma našeg najbližeg rođaka, čimpanza. Prije nego što je otkriven kao važan gen za bolesti bubrega, smatralo se da je APOL1 faktor solubilizacije tripanosoma u ljudskom serumu, štiteći ljude, gorile, pavijane i neke vrste majmuna Starog svijeta od uobičajenog afričkog tripanosoma. Dvije patogene varijante gena APOL1 pojavile su se kod ljudi u podsaharskoj Africi prije nekoliko tisuća godina, a učestalost ovih varijanti brzo raste u afričkim populacijama jer pojačavaju zaštitu od smrtonosnih podvrsta tripanosoma koji uzrokuju akutnu i kroničnu afričku bolest spavanja. Budući da su se te varijante rizika pojavile nakon širenja populacije izvan Afrike u druge dijelove svijeta, varijante rizika od bubrežnog poremećaja APOL1 primijećene su samo kod osoba nedavnog afričkog podrijetla.

Rizična varijanta nazvana G1 sadrži dvije zamjene aminokiselina (S342G i I384M) u blizini C-kraja APOL1 (1,2) (Slika 1). Druga rizična varijanta nazvana G2 je delecija dvije aminokiseline (del388N389Y) koja se pojavljuje u istoj funkcionalnoj domeni APOL1 kao G1. Nerizični alel APOL1 naziva se G0, iako uključuje nekoliko sekvenci s malo drugačijim funkcionalnim svojstvima. Budući da osoba nasljeđuje jednu kopiju gena APOL1 od svakog roditelja, osoba nema nula, jedan ili dva rizična alela APOL1. Nasljeđivanje dviju rizičnih varijanti APOL1 (jedne na svakom kromosomu) uvelike povećava rizik od bolesti bubrega, dok nasljeđivanje jednog rizičnog alela APOL1 rezultira u najviše malom povećanju rizika, koji se inače ne bi povećao, ovisno o kliničkoj situaciji. Činjenica da se čini da rizični aleli APOL1 povećavaju rizik od bubrežne bolesti u recesivnom načinu nasljeđivanja je iznenađujuća s obzirom na to da većina dosadašnjih dokaza sugerira da su G1 i G2 varijante povećanja funkcije, što znači da dobivaju određenu sposobnost oštećenja bubreg umjesto da izgubi neku bitnu funkciju. Zabilježeno je da je jedna osoba bez funkcionalnog APOL1, ali s naizgled potpuno normalnom funkcijom bubrega, bila zaražena tripanosomom koji inače inficira samo domaćine s oslabljenom imunološkom funkcijom. APOL1 je urođeni imuni gen uključen u obranu od patogena i njegova uloga u razvoju bubrega ili esencijalnoj funkcija bubrega nije poznata. Pod određenim uvjetima okoline, APOL1 može biti potreban za zdravlje bubrega. APOL1 cirkulira u visokim razinama u krvi, međutim, eksperimentalni podaci sugeriraju da se niske razine APOL1 u tkivima mogu dramatično povećati u upalnom okruženju.

Ekstrakt cistančeStoljećima se koristi u tradicionalnoj kineskoj medicini zbog svojih potencijalnih zdravstvenih dobrobiti, uključujući učinke na upalu bubrega. Upala je prirodni odgovor tjelesnog imunološkog sustava na ozljedu, infekciju ili stres. Međutim, kronična upala može pridonijeti razvoju i napredovanju bolesti bubrega.

Istraživanja su pokazala da ekstrakt Cistanche ima protuupalna svojstva koja mogu pomoći u smanjenju upale bubrega. Ekstrakt Cistanche sadrži nekoliko bioaktivnih spojeva, uključujući Echinacoside i Verbascoside, za koje se pokazalo da reguliraju proizvodnju upalnih citokina i enzima.

Jedna studija provedena na štakorima s upalom bubrega otkrila je da je liječenje ekstraktom Cistanche smanjilo razine upalnih citokina i poboljšalo funkciju bubrega. Drugo istraživanje provedeno na stanicama ljudskih bubrega pokazalo je da ekstrakt Cistanche potiskuje aktivaciju upalnih signalnih putova.

Iako ove studije sugeriraju da ekstrakt Cistanche može pomoći u smanjenju upale bubrega, potrebna su dodatna istraživanja kako bi se potvrdili ti nalazi i odredile optimalne doze i trajanje liječenja. Osim toga, važno je napomenuti da se ekstrakt Cistanche ne smije koristiti kao zamjena za medicinski tretman ili savjet.

Zaključno, ekstrakt Cistanche ima potencijalna protuupalna svojstva koja mogu pomoći u smanjenju upale bubrega. Međutim, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se potvrdili ovi nalazi i odredila optimalna uporaba ekstrakta Cistanche u liječenju bolesti bubrega.

Standardizirani Cistanche

Nije jasno kako se biološko ponašanje APOL1 rizičnih varijanti G1 i G2 razlikuje od ponašanja G0. Glavna hipoteza je da rizične varijante APOL1 mogu formirati pore u membrani stanica bubrega na način vrlo sličan načinu na koji APOL1 perforira organele tripanosoma (Slika 2). Drugi su istraživači sugerirali da prekomjerna ekspresija rizične varijante dovodi do disfunkcije i oštećenja mitohondrija. Međutim, iznenađujuće, postoji mali konsenzus o specifičnim molekularnim mehanizmima koji dovode do APOL1 nefropatije, ili čak o tipovima stanica koje APOL1 oštećuje. Nefropatija APOL1 u obliku visoke proteinurije sugerira da bi podociti mogli biti mjesto ozljede i da prekomjerna ekspresija APOL1 specifična za mišje podocite izaziva bubrežnu disfunkciju, dok prekomjerna ekspresija APOL1 u tubularnim stanicama ne. APOL1 nefropatija s niskom proteinurijom, kao što je CKD povezana s hipertenzijom, ne mora biti prvenstveno uzrokovana podocitima. Eksperimenti na ljudskim stanicama, transgenim miševima, zebricama, kvascima i muhama korišteni su za razumijevanje biološkog ponašanja APOL1, a prevladavajuće mišljenje je da bi mogli biti potrebni i visokorizični genotip (aleli s dva rizika) i povećana ekspresija za razvoj APOL1 bolesti bubrega. Specifični okidači koji mogu povećati ekspresiju APOL1 razmatraju se u nastavku.

APOL1 nefropatija: jedan gen, mnoge bolesti u APOL1 spektru

Varijante rizika APOL1 dovode do značajnog povećanja osjetljivosti na mnoge različite vrste bolesti bubrega za koje se prije smatralo da predstavljaju različite pojedince (Slika 3). Omjer dviju varijanti rizika bio je približno 7-10 za ESKD (H-ESKD) povezanu s hipertenzijom, 17 za FSGS i 29-89 za HIV nefropatiju. Činjenica da se isti aleli obično smatraju prevladavajućim čimbenicima rizika za vaskularnu bolest (H-ESKD), bolest podocitnog glomerula (FSGS) i bolesti infektivne etiologije (nefropatija povezana s HIV-om [HIVAN]) kao prevladavajući čimbenici rizika, sugerira da te bolesti pokreću slični ili barem preklapajući mehanizmi. Stoga bi moglo biti korisnije razmatrati ove bolesti kao dio spektra APOL1 nefropatije, a ne kao neovisna stanja bolesti kod pojedinaca s visokorizičnim genotipovima. Varijante rizika APOL1 također su povezane s visokom incidencijom ESKD-a u bolesnika s lupusnim nefritisom i kolabiranim fenotipom nefropatije koji komplicira bolesti kao što su lupusni nefritis i membranska nefropatija. U nekim rijetkim slučajevima, kolabirana glomerulopatija (također poznata kao kolabirana FSGS) kod pojedinaca s APOL1 visokorizičnim genotipovima može biti uzrokovana terapeutskom primjenom IFN-a. Visoki IFN status može biti uobičajena poveznica između različitih tipova APOL1 bolesti bubrega koje imaju kolabirane karakteristike.

Učinak rizičnih alela APOL1 varira po dobnom spektru i značajno je pod utjecajem osnovne stope bubrežne bolesti. Za mlade odrasle osobe, kada je prevalencija bubrežne bolesti tipično niska, omjer prednosti koji daju varijante APOL1 vrlo je velik, kao što se vidi u FSGS. U izvornoj studiji koja povezuje varijantu APOL1 s FSGS-om, prosječna dob pacijenata bila je 22 godine. U kasnoj odrasloj dobi, omjer APOL1 koji je uzrokovao bolest bubrega bio je mnogo niži, vjerojatno djelomično zbog veće pozadinske stope bolesti, ali i zato što najosjetljivije osobe možda već imaju bolest bubrega APOL1. To su pokazale studije u kojima su kriteriji uključivanja i isključivanja uzimali u obzir samo one pojedince koji su dosegli određenu dob bez kronične bubrežne bolesti, što je rezultiralo manjim utjecajem varijanti rizika APOL1 među sudionicima. Primjer je analiza iz Studije rizika od ateroskleroze u zajednicama, koja je uključivala sudionike u dobi između 45 i 64 godine (isključujući one s CKD na početku), gdje je omjer varijanti rizika APOL1 koji dovode do događaja CKD bio samo približno 1,5. Kohortne studije temeljene na populaciji koje uključuju mlađe sudionike, kao što je Dallas Heart Study ili CARDIA studija, imaju tendenciju da pokažu veće veličine učinka za CKD i/ili proteinuriju. Viši omjer APOL1 često se opaža u jasnim krajnjim točkama (npr. biopsijom potvrđen FSGS/zatajenje bubrega ili ESKD), dok je niži omjer tipičan za kontinuirane varijable (npr. smanjena GFR ili povećana proteinurija) (Slika 1). Veće studije, poput Projekta milijuna veterana i "Svi mi", poboljšat će naše znanje o APOL1 nefropatiji u čitavom životnom spektru.

APOL1 Varijante rizika kod djece

Pojedinci počinju u djetinjstvu. Iako su apsolutne stope niske, genotipovi rizika APOL1 povećavaju vjerojatnost FSGS/nefrotskog sindroma. Iako se apol{1}}posredovana bolest bubrega u crne djece s proteinurijom dijagnosticira u starijoj dobi nego kod uzroka koji nisu povezani s apolom, bolest može biti agresivnija, s nižim eGFR-om pri dijagnozi i većim godišnjim padom eGFR-a (više od 10 posto po godine u dvije različite skupine). Slično kao i kod odraslih, proteinurijska nefropatija u djece koja nose HIV i APOL1 visokorizične genotipove znatno je povećana. Čini se da djeca i mladi odrasli s visokorizičnim genotipovima i FSGS imaju veću vjerojatnost da će razviti ESKD, dok nema dokaza da pacijenti sa i bez APOL1 rizičnih genotipova različito reagiraju na liječenje standardnim imunosupresivnim režimima.

Varijante rizika APOL1 mogu utjecati i prije djetinjstva. Jedno je istraživanje pokazalo da fetalni genotip APOL1 povećava rizik od preeklampsije tijekom trudnoće, dok genotip majke nije imao značajan učinak. U crne djece s glomerularnom bolešću, stopa prijevremenog poroda bila je više od četiri puta povećana u pacijenata s visokim rizikom za APOL1, dodatno podupirući potencijalnu ulogu APOL1 u placenti, iako genotip APOL1 općenito nije imao značajan učinak na prijevremeni porod u crne djece bez bolesti bubrega.

Cistanche dodaci prehrani

Globalni teret APOL1 nefropatije

Velika većina izvješća o epidemiologiji APOL1 dolazi iz Sjedinjenih Država. Druge studije iz Afrike pokazale su da je APOL1 nefropatija uobičajena u drugim populacijama afričkog podrijetla i da svi negenetski čimbenici koji pridonose ektopičnim bolestima moraju biti geografski rašireni. U Africi su rizični aleli APOL1 visoko koncentrirani u zapadnoj Africi, dok se rjeđe nalaze u istočnoj i južnoj Africi. Na primjer, neke populacije u Nigeriji ili Gani mogu imati kombiniranu učestalost alela rizične varijante od više od 50 posto (25 posto za visokorizične genotipove), dok pojedinci u Etiopiji, Sudanu i Somaliji imaju vrlo nisku vjerojatnost da imaju dva APOL1 rizične varijante. Stoga, pojedinac iz Nigerije i pojedinac iz Etiopije procijenjen na bubrežnoj klinici zbog bubrežne disfunkcije imaju značajno različite predtestne vjerojatnosti da imaju nefropatiju APOL1, što može utjecati na donošenje kliničkih odluka i javnozdravstvenu politiku.

Nedavne studije crnih pacijenata mješovite rase na dijalizi u Brazilu pokazale su da su rizični aleli APOL1 također česti u geografski raznolikim svjetskim populacijama i doprinose teretu bolesti bubrega u tim populacijama. Budući da Hispanoamerikanci obično imaju neki stupanj afričkog podrijetla, oni mogu imati APOL1 visokorizične genotipove i biti izloženi riziku od APOL1 nefropatije. Prisutnost rizičnih varijanti APOL1 uvelike varira među hispanoameričkim stanovništvom, s puno većom učestalošću u karipskom stanovništvu u odnosu na postotak afričkog podrijetla nego u meksičkom ili srednjoameričkom stanovništvu.

Koliko je česta bolest bubrega povezana s APOL1-?

Otprilike 75 posto crnih pacijenata s FSGS-om ima visokorizičan genotip APOL1. Među crnim pacijentima s primarnim FSGS-om veća je vjerojatnost da će imati bolest povezanu s apol1-om. Slično tome, otprilike 50 posto pacijenata crne rase s ESKD-om koji se može pripisati hipertenziji ima visokorizičan genotip APOL1. Ove se varijante obično uspoređuju s drugim varijantama bubrežne bolesti s jakim veličinama učinka. Ako nefrolog postavlja kliničko pitanje "Što je uzrok bolesti mog pacijenta", odgovor je određen statusom rizičnog genotipa APOL1. To se ne odnosi samo na Afrikance ili crnce, već i na skupine sa značajnim afričkim podrijetlom, poput Hispanjolaca. Postoje dokazi da neki pacijenti s FSGS-om koji se identificiraju kao bijelci mogu imati rizične alele za bubrege APOL1 i značajno neprepoznato nedavno afričko podrijetlo, iako je potrebno više podataka o tome koliko se često to događa. Primjećujemo da iznenađujući broj FSGS dijagnostičkih ispitnih ploča još uvijek ne uključuje varijantu rizika APOL1, što može dovesti do nedovoljne dijagnoze.

Životni rizik od klinički značajne bolesti bubrega kod pojedinaca s oba rizična alela APOL1 ostaje neizvjestan. U eri prije HAART-a, oko 50 posto nositelja HIV-a i oba rizična alela razvilo je HIVAN. u općoj populaciji, približno 4 posto osoba s visokorizičnim genotipovima razvija FSGS, u usporedbi s približno 0,25 posto crnaca s nevisokorizičnim genotipovima. Neke procjene sugeriraju da životna vjerojatnost ESKD-a kod nositelja visokorizičnih genotipova može biti čak 15 posto, što je brojka koju treba poboljšati. S obzirom na to da CKD i proteinurija značajno povećavaju rizik od smrti od kardiovaskularnih bolesti prije ESKD-a, sumnjamo da osobe s APOL1 visokorizičnim genotipovima imaju najmanje dvostruko veću vjerojatnost da će razviti klinički značajnu bolest bubrega od 15 posto procijenjenih za ESKD.

Varijante rizika APOL1 neobične su jer su uobičajene i robusne. APOL1 nefropatija nije Mendelova bolest, ali je genotip APOL1 također prediktivniji od većine genetskih varijanti koje uzrokuju uobičajene složene bolesti kao što su dijabetes, hipertenzija ili kronična bolest bubrega. Ova karakteristika čini primjenu genetskog testiranja APOL1 izazovom bez mnogo jasnih presedana. U nastavku opisujemo niz kliničkih scenarija i pokušavamo razmotriti prednosti i nedostatke primjene testiranja APOL1 u kliničkoj skrbi. Dok se ne razviju specifične terapije za APOL1-, testiranje APOL1 može pomoći kliničarima da razumiju etiologiju bubrežne bolesti pacijenta, ali u većini slučajeva još se ne može koristiti za usmjeravanje liječenja (osim za potencijalne odluke povezane s transplantacijom). Željeli bismo naglasiti da se ovi primjeri temelje na kliničkoj prosudbi koju primarno pružaju postojeći skupovi podataka promatranja i da će općenito biti potrebni bolji podaci i sustavno testiranje kako bi se potvrdila njegova učinkovitost.

Herba Cistanche

Transplantacija: od mehanizma do kliničke korisnosti

Podaci iz transplantacije doprinose razumijevanju biologije APOL1. Nekoliko je studija pokazalo da bubrezi rizičnih davatelja APOL1-a otkazuju s višom stopom nego bubrezi nerizičnih, dok se nije pokazalo da genotip primatelja APOL1 utječe na preživljavanje presatka (Slika 4). Ova opažanja su u skladu s idejom da bubrežni APOL1, umjesto cirkulirajućeg APOL1 koji primarno proizvodi jetra, ključno pridonosi nefropatiji APOL1. Eksperimentalni podaci iz modela sustava i nedostatak korelacije između cirkulirajućih razina APOL1 i bubrežne bolesti dodatno podupiru podatke transplantacije kod ljudi da je bubrežni, a ne cirkulirajući APOL1, primarni pokretač APOL1 nefropatije.

Klinički značaj ovih podataka je manje jasan. Multicentrična studija koja je u tijeku, APOLLO, ima za cilj odrediti ishode transplantacije APOL1 i kod primatelja i darivatelja. U međuvremenu su mnogi centri počeli provoditi genetsko testiranje APOL1 u uvjetima transplantacije, a kliničke preporuke često se temelje na rezultatima tih testova.

Za donore, izvješća su pokazala povećanu učestalost zatajenja bubrega nakon donacije kod visokorizičnih genotipova APOL1 u usporedbi s niskorizičnim genotipovima. Nejasno je u kojoj mjeri veća prevalencija kod ovih darivatelja odražava činjenicu da je donacija bubrega drugi napad koji pokreće APOL1 nefropatiju, da gubitak bubrežne rezerve otkriva već postojeću subkliničku bubrežnu disfunkciju ili da darivatelji s visokorizičnim genotipovima obično imaju veća prevalencija obiteljske povijesti bolesti bubrega na početku. Neki centri sada aktivno obeshrabruju doniranje kod mlađih (50- godina) visokorizičnih nositelja genotipa. Također je vrijedno uzeti u obzir da značajna korist od boljih ishoda za primatelje bubrega živih darivatelja u usporedbi s kontinuiranom dijalizom (ili čak u usporedbi s primanjem bubrega preminulog darivatelja) može u nekim slučajevima nadmašiti određeni stupanj rizika za darivatelja. U najmanju ruku, čini se nužnim dati i davatelju i primatelju pravo da znaju je li davatelj možda izložen većem riziku nego što bi inače bio slučaj.

Iako se čini da APOL1 status primatelja nema značajan utjecaj na preživljenje transplantata, još uvijek se čekaju podaci iz većih i prospektivno dizajniranih ispitivanja kako bi se potvrdio ovaj nalaz. U međuvremenu, primatelji i timovi za transplantaciju možda će morati odvagati genotip APOL1 transplantata kada odluče primiti bubreg. Korištenje genotipa APOL1 bubrega donora može značajno promijeniti indeks rizika za bubreg donora. Kako više podataka bude dostupno, sveobuhvatnije razumijevanje važnosti genotipa APOL1 u nizu genotipova donora i primatelja i uzroka primarne bolesti bubrega postat će jasnije.

Reference

1. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB , Pays E, Pollak MR: Povezanost tripanolitičkih varijanti ApoL1 s bolešću bubrega u Afroamerikanaca. Science 329: 841-845, 2010

2. Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A, Bekele E, Bradman N, Wasser WG, Behar DM, Skorecki K: Missense mutacije u genu APOL1 visoko su povezane s krajnjim stadijem bolesti bubrega rizik koji se prethodno pripisivao genu MYH9. Hum Genet 128: 345–350, 2010

3. Friedman DJ, Pollak MR: Apolipoprotein L1 i bolest bubrega u Afroamerikanaca. Trends Endocrinol Metab 27: 204-215, 2016.

4. Kruzel-Davila E, WasserWG, Skorecki K: APOL1 nefropatija: detektivska priča o populacijskoj genetici i evolucijskoj medicini. Semin Nephrol 37: 490–507, 2017

5. Smith EE, Malik HS: Obitelj apolipoproteina L programirane stanične smrti i gena imunosti brzo se razvila u primata na diskretnim mjestima interakcije domaćin-patogen. Genome Res 19: 850-858, 2009

6. Friedman DJ: Kratka povijest APOL1: Gen koji se razvija. Semin Nephrol 37: 508–513, 2017

7. Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E: Apolipoprotein LI je tripanosomski litički faktor ljudskog seruma. Nature 422: 83-87, 2003

8. Pays E, Vanhollebeke B: Ljudski urođeni imunitet protiv afričkih tripanosoma. Curr Opin Immunol 21: 493-498, 2009

9. Molina-Portela MP, Samanović M, Raper J: Različite uloge komponenata apolipoproteina unutar kompleksa tripanosomskog litičkog faktora otkrivene u novom modelu transgenih miševa. J Exp Med 205: 1721-1728, 2008

10. Friedman DJ, Pollak MR: Genetika zatajenja bubrega i priča o razvoju APOL1. J Clin Invest 121: 3367-3374, 2011

11. Lannon H, Shah SS, Dias L, Blackler D, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Toksičnost rizične varijante apolipoproteina L1 (APOL1) ovisi o pozadini haplotipa. Kidney Int 96: 1303-1307, 2019

12. Vanhollebeke B, Truc P, Poelvoorde P, Pays A, Joshi PP, Katti R, Jannin JG, Pays E: Humana infekcija Trypanosoma evansi povezana s nedostatkom apolipoproteina LI. N Engl J Med 355: 2752-2756, 2006

13. Johnstone DB, Shegokar V, Nihalani D, Rathore YS, Mallik L, Ashish, Zare V, Ikizler HO, Powar R, Holzman LB: nulti aleli APOL1 iz ruralnog sela u Indiji ne koreliraju s glomerulosklerozom. PLoS One 7: e51546, 2012

14. Taylor HE, Khatua AK, Popik W: Urođeni imunološki faktor apolipoprotein L1 ograničava HIV-1 infekciju. J Virol 88: 592-603, 2014

15. Thomson R, Genovese G, Canon C, Kovacsics D, Higgins MK, Carrington M, Winkler CA, Kopp J, Rotimi C, Adeyemo A, Doumatey A, Ayodo G, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ, RaperJ: Evolucija tripanolitičkog faktora primata APOL1. Proc Natl Acad Sci USA 111: E2130–E2139, 2014.

16. Kruzel-Davila E, Wasser WG, Aviram S, Skorecki K: APOL1 nefropatija: od gena do mehanizama oštećenja bubrega. Nephrol Dial Transplant 31: 349-358, 2016

17. Thomson R, Samanović M, Raper J: Aktivnost tripanosomskog litičkog faktora: Nova komponenta urođenog imuniteta. Future Microbiol 4: 789-796, 2009

18. Samanović M, Molina-Portela MP, Chessler AD, Burleigh BA, Raper J: Trypanosome lytic factor, antimikrobni lipoprotein visoke gustoće, ublažava infekciju Leishmanijom. PLoS Patog 5: e1000276, 2009

19. Bruggeman LA, O'Toole JF, Ross MD, Madhavan SM, Smurzynski M, Wu K, Bosch RJ, Gupta S, Pollak MR, Sedor JR, Kalayjian RC: Razine apolipoproteina L1 u plazmi ne koreliraju s CKD. J Am Soc Nephrol 25: 634-644, 2014

20. Weckerle A, Snipes JA, Cheng D, Gebre AK, Reisz JA, Murea M, Shelness GS, Hawkins GA, Furdui CM, Freedman BI, Parks JS, Ma L: Karakterizacija cirkulirajućih proteinskih kompleksa APOL1 u Afroamerikanaca. J Lipid Res 57: 120-130, 2016

21. Nichols B, Jog P, Lee JH, Blackler D, Wilmot M, D'Agati V, Markowitz G, Kopp JB, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Putovi urođene imunosti reguliraju nefropatijski gen Apolipoprotein L1. Kidney Int 87: 332-342, 2015

22. Aghajan M, Booten SL, Althage M, Hart CE, Ericsson A, Maxvall I, Ochaba J, Menschik-Lundin A, Hartleib J, Kuntz S, Gattis D, Ahlstro¨m C, Watt AT, Engelhardt JA, Monia BP , MagnoneMC, Guo S: Liječenje antisens oligonukleotidima poboljšava proteinuriju izazvanu IFN-g u APOL1-transgenih miševa. JCI Insight 4: 126124, 2019

23. Olabisi OA, Zhang JY, VerPlank L, Zahler N, DiBartolo S 3rd, Heneghan JF, Schlo¨ndorff JS, Suh JH, Yan P, Alper SL, Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 varijante rizika od bolesti bubrega uzrokuju citotoksičnost iscrpljivanjem stanični kalij i induciranje protein kinaza aktiviranih stresom. Proc Natl Acad Sci USA 113: 830–837, 2016.

24. Vanwalleghem G, Fontaine F, Lecordier L, Tebabi P, Klewe K, Nolan DP, Yamaryo-Botte´ Y, Botte´ C, Kremer A, Burkard GS, Rassow J, Roditi I, Pe´rez-Morga D, Pays E: Spajanje permeabilizacije lizosomske i mitohondrijske membrane u tripanolizi pomoću APOL1. Nat Commun 6: 8078, 2015

25. Heneghan JF, Vandorpe DH, Shmukler BE, Giovinazzo JA, Raper J, Friedman DJ, Pollak MR, Alper SL: BH3 domena neovisna toksičnost apolipoproteina L1 spašena BCL2 proteinima za preživljavanje [objavljeni ispravak pojavljuje se u Am J Physiol Cell Physiol 309: C856, 2015]. Am J Physiol Cell Physiol 309: C332-C347, 2015.

26. Bruno J, Pozzi N, Oliva J, Edwards JC: Apolipoprotein L1 daje fosfolipidnim vezikulama pH-promjenjivu ionsku propusnost. J Biol Chem 292: 18344-18353, 2017.

27. Thomson R, Finkelstein A: Ljudski tripanolitički faktor APOL1 tvori pH-određene kationske selektivne kanale u planarnim lipidnim dvoslojevima: značaj za lizu tripanosoma. Proc Natl Acad Sci USA 112: 2894–2899, 2015.

28. Ma L, Chou JW, Snipes JA, BharadwajMS, Craddock AL, Cheng D, Weckerle A, Petrović S, Hicks PJ, Hemal AK, Hawkins GA, Miller LD, Molina AJ, Langefeld CD, Murea M, Parks JS, Freedman BI: APOL1 rizične varijante bubrega izazivaju disfunkciju mitohondrija. J Am Soc Nephrol 28: 1093-1105, 2017.

29. Granado D, Mu¨ller D, Krausel V, Kruzel-Davila E, Schuberth C, Eschborn M, Wedlich-So¨ldner R, Skorecki K, Pavensta¨dt H, Michgehl U, Weide T: Intracellular APOL1 risk varijante uzrok citotoksičnost praćena gubitkom energije. J Am Soc Nephrol 28: 3227-3238, 2017.

30. Shah SS, Lannon H, Dias L, Zhang JY, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: APOL1 rizične varijante bubrega induciraju staničnu smrt preko mitohondrijske translokacije i otvaranja prijelazne pore mitohondrijske propusnosti. J Am Soc Nephrol 30: 2355-2368, 2019.

31. Beckerman P, Bi-KarchinJ, ParkAS, QiuC, Dummer PD, SoomroI, Boustany-KariCM, Pullen SS, MinerJH, HuCA, Rohacs T, Inoue K, Ishibe S, Saleem MA, Palmer MB, Cuervo AM, Kopp JB, Susztak K: Transgena ekspresija humanih APOL1 rizičnih varijanti u podocitima izaziva bolest bubrega kod miševa. Nat Med 23: 429-438, 2017

32. Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 i bubrežna bolest: Od genetike do biologije. Annu Rev Physiol 82: 323-342, 2020

33. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P, Friedman D, Briggs W, Dart R, Korbet S, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Limou S, Ahuja TS, Berns JS, Fryc J, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA: Genetske varijante APOL1 u žarišnoj segmentnoj glomerulosklerozi i nefropatiji povezanoj s HIV-om. J Am Soc Nephrol 22: 2129-2137, 2011.

34. Kasembeli AN, Duarte R, Ramsay M, Mosiane P, Dickens C, DixPeek T, Limou S, Sezgin E, Nelson GW, Fogo AB, Goetsch S, Kopp JB, Winkler CA, Naicker S: varijante rizika APOL1 snažno su povezane s HIV-om povezanom nefropatijom u crnih Južnoafrikanaca. J Am Soc Nephrol 26: 2882-2890, 2015.

35. Freedman BI, Langefeld CD, Andringa KK, Croker JA, Williams AH, Garner NE, Birmingham DJ, Hebert LA, Hicks PJ, Segal MS, Edberg JC, Brown EE, Alarco´n GS, Costenbader KH, Comeau ME, Criswell LA, Harley JB, James JA, Kamen DL, Lim SS, Merrill JT, Sivils KL, Niewold TB, Patel NM, Petri M, Ramsey-Goldman R, Reveille JD, Salmon JE, Tsao BP, Gibson KL, Byers JR, Vinnikova AK, Lea JP, Julian BA, Kimberly RP; Konzorcij za lupus nefritis–zadnji stadij bubrežne bolesti: Završni stadij bubrežne bolesti kod Afroamerikanaca s lupus nefritisom povezan je s APOL1. Arthritis Rheumatol 66: 390-396, 2014

36. Larsen CP, BeggsML, SaeedM, Walker PD: Apolipoprotein L1 rizične varijante povezane s kolapsirajućom glomerulopatijom povezanom s eritemskim lupusom. J Am Soc Nephrol 24: 722-725, 2013

37. Larsen CP, Beggs ML, Walker PD, Saeed M, Ambruzs JM, Messias NC: Histopatološki učinak rizičnih alela APOL1 u membranskoj glomerulopatiji povezanoj s PLA2. Am J Kidney Dis 64: 161-163, 2014

38. Markowitz GS, Nasr SH, Stokes MB, D'Agati VD: Liječenje IFN-alfa, -beta ili -gama povezano je s kolapsirajućom žarišnom segmentalnom glomerulosklerozom. Clin J Am Soc Nephrol 5: 607-615, 2010

39. Foster MC, Coresh J, Fornage M, Astor BC, Grams M, Franceschini N, Boerwinkle E, Parekh RS, Kao WH: APOL1 varijante povezane s povećanim rizikom od CKD među Afroamerikancima. J Am Soc Nephrol 24: 1484-1491, 2013.

40. Friedman DJ, Kozlitina J, Genovese G, Jog P, Pollak MR: Populaciona procjena rizika od APOL1 na bubrežnu bolest.JAm Soc Nephrol 22: 2098-2105, 2011.

41. Peralta CA, Bibbins-Domingo K, Vittinghoff E, Lin F, Fornage M, Kopp JB, Winkler CA: APOL1 genotip i rasne razlike u incidentnoj albuminuriji i smanjenju bubrežne funkcije. J Am Soc Nephrol 27: 887-893, 2016

42. Ng DK, Robertson CC, Woroniecki RP, Limou S, Gillies CE, Reidy KJ, Winkler CA, Hingorani S, Gibson KL, Hjorten R, Sethna CB, Kopp JB, Moxey-Mims M, Furth SL, Warady BA, Kretzler M, Sedor JR, Kaskel FJ, Sampson MG: APOL1-povezana glomerularna bolest među afroameričkom djecom: suradnja kohorti Kronične bubrežne bolesti kod djece (CKiD) i Mreže za proučavanje nefrotskog sindroma (NEPTUNE). Nephrol Dial Transplant 32: 983-990, 2017

43. Ekulu PM, Nkoy AB, Betukumesu DK, Aloni MN, Makulo JRR, Sumaili EK, Mafuta EM, Elmonem MA, Arcolino FO, Kitetele FN, Lepira FB, van den Heuvel LP, Levtchenko EN: APOL1 rizični genotipovi povezani su s ranim oštećenje bubrega kod djece u podsaharskoj Africi. Kidney Int Rep 4: 930–938, 2019

44. Kopp JB, Winkler CA, Zhao X, Radeva MK, Gassman JJ, D'Agati VD, Nast CC, Wei C, Reiser J, Guay-Woodford LM, Pollak MR, Hildebrandt F, Moxey-Mims M, Gipson DS, Trachtman H, Friedman AL, Kaskel FJ; Konzorcij studije FSGS-CT: Kliničke značajke i histologija nefropatije povezane s apolipoproteinom L1- u kliničkom ispitivanju FSGS. J Am Soc Nephrol 26: 1443-1448, 2015.

45. Robertson CC, Gillies CE, Putler RKB, Ng D, Reidy KJ, Crawford B, Sampson MG: Istraživanje rizičnih genotipova APOL1 i prijevremenog rođenja u afroameričkim populacijskim kohortama. Nephrol Dial Transplant 32: 2051–2058, 2017.

46. ​​Ulasi II, Tzur S, Wasser WG, Shemer R, Kruzel E, Feigin E, Ijoma CK, Onodugo OD, Okoye JU, Arodiwe EB, Ifebunandu NA, Chukwuka CJ, Onyedum CC, Ijoma UN, Nna E, Onuigbo M, Rosset S, Skorecki K: Visoke populacijske učestalosti rizičnih varijanti APOL1 povezane su s povećanom prevalencijom nedijabetičke kronične bubrežne bolesti u naroda Igbo iz jugoistočne Nigerije. Nephron Clin Pract 123: 123-128, 2013

47. Riella C, Siemens TA, Wang M, Campos RP, Moraes TP, Riella LV, Friedman DJ, Riella MC, Pollak MR: APOL1-povezana bolest bubrega u Brazilu. Kidney Int Rep 4: 923–929, 2019

48. Udler MS, Nadkarni GN, Belbin G, Lotay V, Wyatt C, Gottesman O, Bottinger EP, Kenny EE, Peter I: Učinak genetskog afričkog porijekla na eGFR i bolest bubrega. J Am Soc Nephrol 26: 1682-1692, 2015.

49. Kramer HJ, Stilp AM, Laurie CC, Reiner AP, Lash J, Daviglus ML, Rosas SE, Ricardo AC, Tayo BO, Flessner MF, Kerr KF, Peralta C, Durazo-Arvizu R, Conomos M, Thornton T, Rotter J, Taylor KD, Cai J, Eckfeldt J, Chen H, Papanicolau G, Franceschini N: Aleli specifični za afričko podrijetlo i rizik od bolesti bubrega kod Hispanaca/Latinoamerikanaca. J Am Soc Nephrol 28: 915-922, 2017

50. Nadkarni GN, Gignoux CR, Sorokin EP, Daya M, Rahman R, Barnes KC, Wassel CL, Kenny EE: Svjetske učestalosti varijanti bubrežnog rizika APOL1. N Engl J Med 379: 2571-2572, 2018

51. Reidy KJ, Hjorten R, Parekh RS: Genetski rizik od APOL1 i bolesti bubrega kod djece i mladih osoba afričkog podrijetla. Curr Opin Pediatr 30: 252–259, 2018

52. Freedman BI, Julian BA, Pastan SO, Israni AK, Schladt D, Gautreaux MD, Hauptfeld V, Bray RA, Gebel HM, Kirk AD, Gaston RS, Rogers J, Farney AC, Orlando G, Stratta RJ, Mohan S, Ma L, Langefeld CD, Hicks PJ, Palmer ND, Adams PL, Palanisamy A, Reeves-Daniel AM, Divers J: Apolipoprotein L1 genske varijante u preminulih darivatelja organa povezane su sa zatajenjem bubrežnog alografta. Am J Transplant 15: 1615-1622, 2015

53. Freedman BI, Pastan SO, Israni AK, Schladt D, Julian BA, Gautreaux MD, Hauptfeld V, Bray RA, Gebel HM, Kirk AD, Gaston RS, Rogers J, Farney AC, Orlando G, Stratta RJ, Mohan S, Ma L, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Palmer ND, Palanisamy A, Reeves-Daniel AM, Brown WM, Divers J: APOL1 genotip i ishodi transplantacije bubrega od preminulih afroameričkih donora. Transplantacija 100: 194-202, 2016

54. Reeves-Daniel AM, DePalma JA, Bleyer AJ, Rocco MV, Murea M, Adams PL, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Stratta RJ, Lin JJ, Kiger DF, Gautreaux MD, Divers J, Freedman BI: The APOL1 gen i preživljenje alografta nakon transplantacije bubrega. AmJ Transplant 11: 1025-1030, 2011.

55. Lee BT, Kumar V, Williams TA, Abdi R, Bernhard, Dyer C, Conte S, GenoveseG, RossMD, FriedmanDJ, Gaston R, Milford E, Pollak MR, Chandraker A: Genotip APOL1 afroameričkih primatelja transplantiranog bubrega ne ne utječe na 5-godišnje preživljavanje alografta. Am J Transplant 12: 1924–1928, 2012

56. Shukha K, Mueller JL, Chung RT, Curry MP, Friedman DJ, Pollak MR, Berg AH: Većinu ApoL1 izlučuje jetra. J Am Soc Nephrol 28: 1079-1083, 2017.

57. KozlitinaJ, Zhou H, Brown PN, Rohm RJ, Pan Y, Ayanoglu G, Du X, Rimmer E, Reilly DF, Roddy TP, Cully DF, Vogt TF, Blom D, Hoek M: razine rizika varijante APOL1 u plazmi ne povezuju s bubrežnom bolešću u populacijskoj kohorti. J Am Soc Nephrol 27: 3204-3219, 2016.

58. Freedman BI, Moxey-Mims M: Mreža ishoda dugotrajne transplantacije bubrega APOL1-APOLLO. Clin J Am Soc Nephrol 13: 940-942, 2018.

59. Doshi MD, Ortigosa-Goggins M, Garg AX, Li L, Poggio ED, Winkler CA, Kopp JB: APOL1 genotip i funkcija bubrega crnih živih donora. J Am Soc Nephrol 29: 1309-1316, 2018.

60. Locke JE, Sawinski D, Reed RD, Shelton B, MacLennan PA, Kumar V, Mehta S, Mannon RB, Gaston R, Julian BA, Carr JJ, Terry JG, KilgoreM, Massie AB, Segev DL, Lewis CE: Apolipoprotein L1 i rizik od kronične bubrežne bolesti kod mladih potencijalnih živih darivatelja bubrega. Ann Surg 267: 1161-1168, 2018

61. Mena-Gutierrez AM, Reeves-Daniel AM, Jay CL, Freedman BI: Praktična razmatranja za genotipizaciju APOL1 u procjeni živog darivatelja bubrega. Transplantacija 104: 27-32, 2020

62. Julian BA, Gaston RS, Brown WM, Reeves-Daniel AM, Israni AK, Schladt DP, Pastan SO, Mohan S, Freedman BI, Divers J: Učinak zamjene rase genotipom apolipoproteina L1 u izračunu indeksa rizika davatelja bubrega . Am J Transplant 17: 1540-1548, 2017

David J. Friedman i Martin R. Pollak