Antibiotici i živčani sustav — koje je lice antibiotske terapije pravo, dr. Jekyll (neurotoksičnost) ili g. Hyde (neuroprotekcija)? dio 3

4.8. Polimiksini

Polimiksini su peptidni antibiotici prirodnog porijekla, prvi put dobiveni 1947. godine fermentacijom u Bacillus polymyxa subspecies colistinus. Početkom 1980-ih podaci o sigurnosnim rizicima njihove uporabe povezani su s teškim epizodama zatajenja bubrega, kao i nepotpuno shvaćena neurotoksičnost i dostupnost antibiotika s manje potencijalnih nuspojava smanjili su njihovu upotrebu u terapiji.

Ubrzanim starenjem stanovništva i promjenama načina života, zatajenje bubrega postalo je jedna od bolesti koje ozbiljno ugrožavaju ljudsko zdravlje. Zatajenje bubrega je dugotrajno oštećenje bubrežne funkcije, koja ne može normalno lučiti metabolički otpad, eliminirati višak vode i održavati normalnu ravnotežu elektrolita. Može utjecati na normalno funkcioniranje raznih organa u ljudskom tijelu te na naše mentalno zdravlje i pamćenje.

Zatajenje bubrega može imati negativne učinke na pamćenje. Studije su pokazale da pacijenti sa zatajenjem bubrega mogu osjetiti simptome kao što su degeneracija pamćenja, kognitivno oštećenje i Alzheimerova bolest. To je zato što zatajenje bubrega uzrokuje nedostatak kisika i hranjivih tvari u tijelu i utječe na metaboličku funkciju pacijenta. Ovi čimbenici će dovesti do nedostatka prehrane u moždanim stanicama, uzrokujući tako cerebrovaskularne lezije i oštećenje živaca, te u konačnici utječući na formiranje i održavanje pamćenja.

Međutim, nemojte se obeshrabriti. Zatajenje bubrega ne znači da više ne možete održati dobro pamćenje. Usvajanje sljedećeg zdravog načina života i pozitivnog stava može vam pomoći ublažiti negativan utjecaj zatajenja bubrega na pamćenje i održati dobro fizičko i mentalno zdravlje.

Prvo, održavajte zdravu prehranu. Prehrana ima velik utjecaj na naše tijelo i rad mozga. Bolesnici s bubrežnim zatajenjem moraju se pridržavati ispravnih prehrambenih načela i kontrolirati unos natrija i proteina kako bi se smanjilo opterećenje bubrega. Osim toga, konzumiranje više hrane bogate vitaminima B, E i Omega-3 masnim kiselinama može poboljšati rad mozga i pamćenje.

Drugo, aktivno sudjelujte u tjelesnim vježbama. Odgovarajuća tjelesna vježba može poboljšati tjelesnu cirkulaciju krvi i metaboličku funkciju te pomoći u održavanju dobrog pamćenja. Konkretno, neke aerobne vježbe, poput trčanja, plivanja, vožnje bicikla itd., mogu poboljšati opskrbu mozga kisikom, pospješiti rast i povezivanje neurona te tako poboljšati naše pamćenje.

Konačno, zadržite pozitivan stav. Pozitivan stav može nam pomoći da se nosimo s raznim poteškoćama i izazovima u životu. Zatajenje bubrega je bolest koja zahtijeva strpljenje i odlučnost. Pacijenti trebaju zadržati pozitivan stav kako bi se suočili s poteškoćama liječenja i života. Pozitivan stav može nam pomoći u smanjenju tjeskobe i stresa, poboljšati samopouzdanje i samopoštovanje te tako promicati naše fizičko i mentalno zdravlje i pamćenje.

Ukratko, veza između zatajenja bubrega i pamćenja postoji, ali ne zaboravite da možemo usvojiti zdrav način života i pozitivan stav kako bismo ublažili njegove negativne učinke. Držimo se pozitivnog stava prema životu i pozdravimo zdravu i svijetlu budućnost. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer može regulirati i ravnotežu neurotransmitera, poput povećanja razine acetilkolina i faktora rasta koji su vrlo važni za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche također može poboljšati protok krvi i pospješiti opskrbu kisikom, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

Učestalost neuroloških komplikacija s ovim antibioticima kreće se od 7-27%, uključujući vrtoglavicu, generaliziranu ili mišićnu slabost, zbunjenost, halucinacije, napadaje, parestezije, ataksiju i, rjeđe, diplopiju, nistagmus i ptozu [60].

Parestezije su češće kod intravenske primjene nego kod intramuskularne. Respiratorni poremećaji ovisni o ventilaciji primijećeni su nakon intramuskularne primjene polimiksina. Trajale su od 10 do 48 sati. Ovo je vjerojatno bio sindrom sličan miasteniji.

Kemijska struktura polimiksina sadrži masnu kiselinu koja može djelovati s lipofilnim sadržajem neurona. Neuromuskularna blokada može biti povezana s inhibicijom otpuštanja acetilkolina u sinaptičkoj pukotini. Čimbenici rizika neurotoksičnosti uključuju bubrežnu disfunkciju, hipoksiju i istodobnu upotrebu lijekova kao što su nefrotoksični agensi, sedativi, mišićni relaksansi, anestetici ili kortikosteroidi [60].

Neurotoksičnost kolistina, posebno uočena u bolesnika sa zatajenjem bubrega ili koji primaju visoke doze, uključuje parestezije lica (bockanje, bockanje, obamrlost), vrtoglavicu, oštećenje govora, poremećaje vida, smetenost i psihozu.

Također je primijećena neuromuskularna blokada koja se očituje sindromom sličnim miasteniji ili apnejom koja uzrokuje paralizu respiratornih mišića. Neurotoksičnost kolistina primarno uključuje parestezije, a samo u sporadičnim slučajevima apneju, posebno u bolesnika s intramuskularnom primjenom lijeka, s akutnim ili kroničnim zatajenjem bubrega i primanjem lijekova, izaziva slabost respiratornih mišića [99,105].

Dva su mehanizma odgovorna za neurotoksičnost kolistina i neuromuskularnu blokadu. Jedan uključuje presinaptičko djelovanje lijeka, sprječavajući otpuštanje acetilkolina u sinaptički otvor.

Drugi je bifazičan, uključuje kratku fazu kompetitivne blokade između acetilkolina i kolistina, nakon koje slijedi produljena faza depolarizacije, što dovodi do gubitka kalcija iz neurona, što rezultira promijenjenom propusnošću mitohondrija. To rezultira disfunkcijom mitohondrija u neuronskim stanicama i nakupljanjem reaktivnih kisikovih vrsta. To je pak uzrok oksidativnog stresa i daljnjeg oštećenja živaca [26,106].

4.9. tetraciklini

Tetraciklini su klasa bakteriostatskih antibiotika širokog spektra otkrivenih 1940-ih, uključujući tetraciklin, minociklin i doksiciklin, koji su se pokazali učinkovitima protiv aerobnih i anaerobnih bakterija, kao i Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija (s iznimkom Proteusa vrste i Pseudomonas aeruginosa).

Uglavnom se propisuju u dermatologiji i infektivnim bolestima, zbog svog antibakterijskog i protuupalnog djelovanja. Neurotoksičnost povezana s ovom klasom antibiotika uključuje toksičnost kranijalnih živaca, neuromuskularnu blokadu i intrakranijalnu hipertenziju [26,27,60]. Tijekom terapije tera-ciklonima, simptomi poput zamagljenog vida, gubitka ravnoteže, vrtoglavice, vrtoglavice, vrtoglavice, ili tinitus [60].

4.10. Kinoloni

Kinoloni su obitelj antibiotika sa širokim rasponom antimikrobnog djelovanja, koji su aktivni protiv Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija, uključujući mikobakterije i anaerobe. Od njihovog otkrića u ranim 1960-ima, oni su postali sve važniji u liječenju kako društvenih tako i ozbiljnih bolničkih infekcija.

U 1970-ima i 1980-ima opseg klase kinolona uvelike je proširen revolucionarnim razvojem fluorokinolona, ​​koji pokazuju mnogo širi spektar djelovanja i poboljšanu farmakokinetiku u usporedbi s kinolonima prve generacije [107].

Nažalost, nekoliko preporuka Europske agencije za lijekove (EMA) nedavno je upućeno pružateljima zdravstvenih usluga u vezi s čimbenicima rizika za mišićno-koštane, neurološke i psihijatrijske nuspojave uočene među korisnicima kinolona [108].

Mnogi članovi ove skupine antibiotika (norfloksacin > ciprofloksacin > ofloksacin, levofloksacin) poznati su po svojim neurotoksičnim učincima. Oni se mogu očitovati kao glavobolja, zbunjenost, pad pažnje, drhtanje, psihoza, napadaji, mioklonički trzaji, nesanica, encefalopatija, delirij, poremećaji spavanja, toksična psihoza ili Touretteov sindrom, te ekstrapiramidalne manifestacije kao što su poremećaj hoda, dizartrija i koreiforma pokreta. Scavone i sur. primijetili su da su kinoloni treće generacije uvijek povezani s većom vjerojatnošću prijavljivanja neuroloških i psihijatrijskih nuspojava u usporedbi s drugom generacijom.

Ti su se učinci javili 1 do 2 dana nakon terapije antibioticima i ovisni su o dozi. Njihova etiologija je vjerojatno multifaktorska i uključuje inhibiciju GABAA receptora, stimulaciju NMDA receptora i glutamatnih receptora povezanih s ligandom koji smanjuju prag napadaja.

Također je sugerirano da ovi lijekovi povećavaju oksidativni stres. Ništa manje važan nije odnos između njihove kemijske strukture i uočenih simptoma, npr. za ciprofloksacin, norfloksacin kao kinolon s 7-piperazinom i klinafloksacinom, te tosufloksacin kao kinolon s7-pirolidinom uočeno je da su visoko povezani s epilepsijom.

Epileptogeni potencijal fluorokinolona povećava se istovremenom primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID). Štoviše, ti antibiotici prodiru kroz BBB i induciraju eozinofilni meningitis.

Čimbenici rizika za neurotoksičnost uključuju stariju dob, hipoksemiju, već postojeće bolesti središnjeg živčanog sustava, poremećaj elektrolita, tireotoksikozu i disfunkciju bubrega i jetre. Hemodijaliza može biti koristan tretman za encefalopatiju povezanu s liječenjem kinolonima u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega [27,49,72,99,108-110].

4.11. Ostala antibakterijska sredstva (kloramfenikol, nitrofurantoin, izoniazid, etambutol, cikloserin)

Kloramfenikol je antibiotik širokog spektra, koji je prvi put izoliran iz Streptomyces venezuelae 1947. Trenutno je u ograničenoj upotrebi zbog štetnih učinaka i često uočene antimikrobne rezistencije. Mora se koristiti samo kod onih ozbiljnih infekcija kod kojih su manje potencijalno opasni lijekovi neučinkoviti ili kontraindicirani.

Glavobolja, blaga depresija, mentalna konfuzija i delirij opisani su kod pacijenata koji su primali ovaj lijek. Prijavljeni su optički i periferni neuritis, obično nakon dugotrajne terapije. Ako se to dogodi, lijek treba odmah povući [26]. Nitrofurantoin, sintetski derivat nitrofurana, dostupan je za liječenje nekompliciranih infekcija donjeg urinarnog trakta od 1952. godine.

Djelotvoran je protiv E. coli i mnogih gram-negativnih organizama. Liječenje nitrofurantoinom povezano je s neurotoksičnim učincima uključujući perifernu neuropatiju, vrtoglavicu, vrtoglavicu, diplopiju, disfunkciju malog mozga i intrakranijalnu hipertenziju. To se osobito opaža kod žena i starijih bolesnika. Etiologija se pripisuje gubitku aksona [111].

Lijekovi izoniazid, ciklo-serin i etambutol koji se koriste za liječenje tuberkuloze mogu uzrokovati središnju i perifernu neuropatiju. Primjena izoniazida može biti popraćena perifernom neuropatijom, psihozom i napadajima. Važnost interferencije izoniazida sa sintezom GABA naglašena je u etiologiji napadaja, kroz inhibiciju piridoksal-5 fosfata.

Ovaj spoj je kofaktor za enzimsku aktivnost dekarboksilaze glutaminske kiseline, čime se smanjuje koncentracija GABA i povećava osjetljivost na napadaje. Epileptički status također je uočen nakon terapijskih doza lijeka. Cikloserin može biti uzrok neuropsihijatrijskih nuspojava uključujući anksioznost, agitaciju, depresiju, psihozu i, rijetko, napadaje.

Učestalost psihijatrijskih nuspojava i nuspojava središnjeg živčanog sustava je 5,7 odnosno 1,1%. Mogu biti povezani s povišenim koncentracijama lijeka u plazmi. Ciklo-serin prolazi krvno-moždanu barijeru i smanjuje proizvodnju GABA. Veže se na receptore N-metil-d-aspartata, što djelomično objašnjava često povezanu neurotoksičnost.

U preporučenoj dozi za ciklo-serin (250 do 500 mg jednom dnevno), neurotoksičnost može varirati od blage do teške i rezultirala je psihozom i prekidom liječenja u nekim slučajevima. Istodobna konzumacija alkohola povećava rizik od razvoja psihoze i napadaja. Još jedna komplikacija terapije etambutolom može biti neuropatija vidnog živca.

Ovo ovisi o dozi, s najmanjim rizikom pri ukupnim dnevnim dozama < 15 mg/kg. Čimbenici rizika uključuju stariju dob, hipertenziju, zatajenje bubrega i trajanje liječenja. Simptomi se očituju postupnim pojavljivanjem smanjene vidne oštrine, diskromatopsijom i središnjim ili središnjim gubicima vidnog polja uočenim nekoliko mjeseci nakon početka uzimanja lijeka.

Oni su vjerojatno povezani s disfunkcijom papilarnog snopa izazvanom mitohondrijima [27,99,112]. Ukratko, mehanizmi koji pridonose neurotoksičnim štetnim učincima antibiotika višestruki su i specifični za danu klasu tih lijekova. Oni su sažeti u tablici 3 u nastavku.

5. Metode smanjenja učestalosti i ozbiljnosti neuroloških i psihijatrijskih entiteta izazvanih antibioticima

Suvremena optimalna antibiotska terapija zahtijeva opsežna znanja o mehanizmima djelovanja lijekova, njihovim farmakokinetičkim svojstvima, nuspojavama, identifikaciji njihovih čimbenika rizika, posebno podcijenjene neurotoksičnosti, pragova toksičnosti koji ograničavaju doziranje, mjesto infekcije i prodiranje antibiotika, te pažljivo praćenje posljedica njihova djelovanja.

Potrebno je kontrolirati kliničko stanje bolesnika i ispitati učinkovitost organa zaduženih za eliminaciju lijekova iz organizma. Rano prepoznavanje zatajenja bubrega može smanjiti učestalost ili ozbiljnost neuroloških i psihijatrijskih simptoma povezanih s primjenom antibiotika. EEG može pomoći u razlikovanju komplikacija s lijekovima u obliku nekonvulzivnog epileptičkog statusa (NCSE) i encefalopatije. Ponekad može biti potrebna privremena primjena lijekova protiv grčeva.

Mijastenični sindrom koji prati liječenje polimiksinima može zahtijevati ventilacijsku potporu, ovisno o stupnju respiratornog oštećenja. Hemodijaliza ili hemofiltracija mogu biti potrebne u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom ako se primijeti neurotoksičnost izazvana antibioticima [26,113]. Posljednjih godina velika se pozornost pridaje povećanju optimizacije antibiotske terapije na temelju farmakokinetičkog i farmakodinamičkog (PK/PD) modeliranja [114– 117].

Kako bi se procijenila učinkovitost i sigurnost antimikrobne terapije, razvijena su tri osnovna omjera: Cmax/MIC (minimalna inhibitorna koncentracija), T > MIC i AUC24/MIC. Antibiotici ovisni o koncentraciji uključuju aminoglikozide i metronidazol. Njihova učinkovitost najbolje korelira s vršnom koncentracijom (Cmax) do MIK. Klinički ciljni PK/PD za učinkovitost amikacina/gentamicina je Cmax/MIC veći ili jednak 8-10, klinički prag PK/PD toksičnosti foramikacina je Cmin > 5 mg/L, a za gentamicin > 1 mg/L.

The group of antibiotics whose effectiveness is determined by the time the concentration remains above the MIC of the bacterial pathogen include penicillin, cephalosporins, carbapenems, monobactams, macrolides (erythromycin, clarithromycin), linezolid. Clinical PK/PD target for carbapenems/penicillin efficacy is 50–100% fT>MIC, za cefalosporine 45–100%, klinički prag PK/PD za nefro- ili neurotoksičnost meropenema je Cmin > 44,5–64 mg/L, za neurotoksičnost cefepima Cmin veći ili jednak 20–22 mg/L, za piperacilin Cmin > 64 –361 mg/L.

Antibiotici ovisni o koncentraciji s komponentom ovisnom o vremenu za koje je najbolji prediktor učinkovitosti površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme tijekom 24 sata (AUC24) i omjera MIK uključuju glikopeptide, oksazolidinone, fluorokinolone, polimiksine, daptomicin, azitromicin, i tigeciklin.

Klinički PK/PD cilj za učinkovitost vankomicina je AUC{{0}}–24/MIC Veći ili jednak 400, prag njegove toksičnosti je AUC0–24 > 700 mg·h/L, Cmin > 20 mg/L [118]. Ovaj individualizirani pristup omogućio je dva smjera optimizacije antibiotske terapije, posebno u bolesnika na intenzivnoj njezi: prilagodbu doze na temelju terapeutskog praćenja lijeka (TDM) ili modifikaciju doziranja lijeka primjenom viših početnih doza i doza održavanja ili primjenom produljenih ili kontinuiranih infuzija [119-121]. .

+TDM, mjerenje koncentracije lijeka u biološkoj tekućini (obično u plazmi) posebno je važno za lijekove s uskim terapeutskim indeksom, s definiranim odnosom između njihove koncentracije i farmakološkog učinka, značajnom intra-i/ili inter-individualnom farmakokinetičkom varijabilnošću, utvrđenim ciljem raspon koncentracija, što je uzrok brojnih komplikacija lijekova i interakcija s drugim lijekovima, dugo trajanje terapije, odsutnost farmakodinamičkih markera terapijskog odgovora i/ili toksičnosti te dostupnost isplativih testova lijekova (precizne, precizne, visoko selektivne bioanalitičke metode ispitivanja za mjerenje lijeka).

Naširoko se koriste foraminoglikozidi i vankomicin za beta-laktamske antibiotike, osobito za piperacilin i meropenem, i postaju sve češći [113,122,123]. Važno je upamtiti da je koncentracija lijeka samo komplementarna, ali ne i zamjena za kliničku prosudbu, te da liječimo pojedinačnog bolesnika, a ne laboratorijsku vrijednost.Imami et al. retrospektivno je pregledao niz slučajeva ljudi liječenih potencijalno neurotoksičnim antibioticima koji su bili hospitalizirani u bolnici St Vincent u Sydneyu između 2013. i 2015. godine.

Procijenjeni su nuspojave neurotoksičnosti, nefrotoksičnosti, hepatotoksičnosti i infekcije Clostridium difficile. Na temelju mjerenja koncentracija lijekova (piperacilin, meropenem, fluo-kloksacilin) ​​dokazana je njihova izravna povezanost s komplikacijom. Utvrđeno je da je granična točka za koju je rizik od neurotoksičnosti 50% za piperacilin Cmin > 361,4 mg/L, za meropenem > 64,2 mg/L, a za flukloksacilin > 125,1 mg/L.

Stoga je mjerenje koncentracija ovih antibiotika, posebice u bolesnika s povećanim rizikom od neuroloških komplikacija, metoda optimizacije njihove uporabe [124].

Oda i sur. izvijestio je o slučaju korištenja Bayesovih izračuna procjene u kombinaciji s mjerenjem koncentracije cefepima za smanjenje doze kod ljudi s upalom pluća kako bi se spriječile neurološke komplikacije. Nakon primanja doze od 1.0 g svakih 8 sati, pacijent je petog dana razvio afaziju. Mjerenje koncentracije lijeka u serumu pokazalo je 71,3 mg/l, što je 2-3 puta više od preporučene vrijednosti (22-35 mg/L).

Bayesovi farmakokinetički izračuni ukazali su na potrebu smanjenja doze na 0,5 g svakih 12 sati.

Nakon 3 dana, neurološki simptomi su se poboljšali i liječenje je uspješno nastavljeno [125]. Još jedan slučaj opisali su Smith i sur. i odnosilo se na 82--godišnjeg pacijenta koji je primljen na jedinicu intenzivne njege s dijagnozom teške vanbolničke upale pluća, septičkog šoka i zatajenja više organa. Nakon primjene cefepima, bolesnik je dobio konvulzije.

Izmjerene su koncentracije lijeka u krvi i cerebrospinalnoj tekućini i utvrđene su povećane vrijednosti. Nakon prilagodbe doze i smanjenja razine incefepima, napadaji su se smirili [126]. Godine 2020. objavljen je sažetak stručne rasprave o upotrebi TDM-a o antibioticima, antifungalnim i antivirusnim lijekovima u jedinicama intenzivne njege.

Naglašeno je da je sa stajališta kliničke prakse doziranje lijekova pod kontrolom TDM korisno za aminoglikozide, vorikonazol i ribavirin. Za neke od antibiotika definiran je terapijski raspon. Rutinska uporaba TDM-a preporučena je za terapiju aminoglikozidima, beta-laktamskim antibioticima, linezolidom, teikoplaninom, vankomicinom i vorikonazolom u kritično bolesnih pacijenata. Autori su istaknuli da, iako je terapija praćena koncentracijom lijeka prvi put korištena 1940-ih, još uvijek zahtijeva razvoj globalno jedinstvenih standarda skrbi, posebno u liječenju bolesnika s komorbiditetima i multiorganskim poremećajima [118].

Prema sustavnom pregledu Barreto i sur., klinička opažanja su pokazala da se u kritično bolesnih pacijenata razine beta-laktamskih antibiotika moraju pratiti, a preporučene minimalne koncentracije trebaju biti veće od MIC-a barem polovicu vremena između doza. Preporuča se mjerenje slobodnog udjela lijeka tijekom prvih 48 sati terapije i trebao bi biti iznad granične točke MIK najvjerojatnijeg patogena prije nego što rezultati hemokulture budu dostupni.

Ovu koncentraciju treba održavati tijekom cijelog razdoblja između doza, a nakon tog vremena minimalna koncentracija treba doseći vrijednost od 1-2x uočenog MIC-a patogena dobivenog u mikrobiološkim kulturama. Također se pokazalo da je neurotoksičnost nuspojava koja najviše ovisi o dozi, iako izravni dokazi još nisu dostupni koji bi ukazali na koncentraciju iznad koje je vjerojatno da će se pojaviti ova komplikacija [127].

Retrospektivna kohortna studija objavljena 2017., koja je uključivala 53 bolesnika primljena u jedinicu intenzivne njege bez neuroloških abnormalnosti prije početka kontinuirane infuzije piperacilina u standardnoj dozi i podvrgnutih određivanju piperacilina u serumu, pokazala je da su 23 bolesnika razvila neurološki poremećaj, u kojem je piperacilinuzročnost bila uzrokovana dosljedni kronološki i semiološki. Minimalna vrijednost koncentracije od 157,2 mg/L, bez obzira na ostale varijable, bila je čimbenik pojave neurotoksičnosti s 96,7% specifičnosti i 52,2% osjetljivosti.

Ovo je fenomen koji može biti ograničenje u antibiotskoj terapiji ako pacijent ima patogene manje osjetljive na ovaj antibiotik [128]. Optimizacija antibiotske terapije također zahtijeva korištenje smjernica prilagođenih lokalnim potrebama i pridržavanje istih od strane medicinskog osoblja. Nažalost, multicentrična studija pokazala je da 37,8% upotrebe antibiotika u europskim bolnicama nije u skladu s ovim ograničenjem. Programi upravljanja antimikrobnim lijekovima strategija su koja obećava. Jedna od metoda je farmakokinetički nomogram doziranja.

Ovo opisuje utjecaj kovarijable (npr. težine) na ciljanu izloženost lijeku (npr. koncentracija). Može se kombinirati s TDM. Klinički farmakološki savjeti, koje daje klinički farmakolog koji tumači rezultate terapijskog praćenja lijekova antimikrobnih sredstava o mjestu infekcije, patofiziološkim karakteristikama pacijenta i mogućim interakcijama između lijekova vrlo su važni u personaliziranom liječenju [ 129,130].

Međuprofesionalni tim trebao bi uključivati ​​kliničkog farmaceuta, koji može igrati važnu ulogu praćenjem antimikrobnih recepata i davanjem savjeta ili educiranjem medicinskog i medicinskog osoblja jer približno 50% hospitaliziranih pacijenata prima barem jedan antibiotik, a20-30% slučajeva antibiotika terapija je nepotrebna. Intervencija kliničkog ljekarnika učinkovita je u poboljšanju odgovarajuće uporabe antibiotika i smanjenju njihove toksičnosti, što može poboljšati skrb za pacijente. Štoviše, to je imalo pozitivan učinak ne samo na kliničke nego i na financijske rezultate [131-135].

6. Neuroprotektivno djelovanje antibiotika

Posljednjih godina stari, dobro poznati lijekovi sve se više koriste u novim indikacijama. Takva se strategija naziva "repozicioniranje lijekova", "preusmjeravanje lijekova" ili "pronalaženje novih upotreba za stare lijekove". To je učinkovit i isplativ put do razvoja novih lijekova. Antibiotici se također proučavaju zbog njihovih antiamiloidogenih i protuupalnih svojstava.

Rezultati promatranja koja su u tijeku sugeriraju moguću upotrebu antibiotika za Alzheimerovu bolest, Parkinsonovu bolest ili multiplu sklerozu. Tetraciklini, a posebno doksiciklin, obećavaju u ovom području. Zanimanje za njihovu upotrebu u Alzheimerovoj bolesti datira iz ranih 2000-ih kada je otkriveno da tetraciklini mogu inhibirati agregaciju -amiloidnog peptida (A).

Štoviše, imaju antioksidativno i antiapoptotičko djelovanje [136-138]. Mnoga su istraživanja potvrdila neurotrofne, protuupalne, antioksidativne i antiapoptotičke učinke minociklina, dugodjelujućeg, polusintetičkog tetraciklina. Ovaj antibiotik karakterizira visoka lipofilnost i može lako prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru, ima dugi poluživot i izvrsno prodire u tkivo.

Mijenja reaktivnost stanica mikroglije, suzbija upalne procese i smanjuje neurodegenerativne procese u središnjem živčanom sustavu. Njegova učinkovitost je dokazana na eksperimentalnim modelima za liječenje Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, multiple skleroze, neuropatske boli, moždanog udara, hipoksične-ishemične encefalopatije i hipomijelinizacije. Dokazano je da smanjuje lezije bijele tvari i hipokampusa te poboljšava cerebralni protok krvi.

Lijek smanjuje ekspresiju proupalnih markera odgovornih za povećanje aktivnosti kemokina CCL2, IL-1, IL-6, TNF- i iNOS. Minociklin ima antioksidativna i antiapoptotička svojstva, što se očituje inhibicijom kaspaze. S druge strane, otkriveno je da ceftriakson povećava ekspresiju astrocitnog glutamatnog transportera 1 (GLT-1), smanjujući ekscitotoksičnost i neuroupalu detoksikacijom mozga od glutamata.

Treba naglasiti da trajno povišene količine ovog spoja u sinaptičkom prostoru mogu pridonijeti neurodegenerativnim bolestima i ishemijskom moždanom udaru [139]. Utječe na markere oksidativnog statusa i neuroinflamacije [138]. Rifampicin je također antibiotik širokog spektra čije je protektivno djelovanje na mozak dokazano u mnogim eksperimentalnim studijama.

Njegov mehanizam djelovanja uključuje inhibicijski učinak na slobodne kisikove radikale, nakupljanje proteina tau i A, aktivaciju mikroglije i apoptotičke kaskade [140]. Korištenje antibiotika u neuroprotekciji je obećavajuće i stvara nove potencijalne mogućnosti liječenja neurodegenerativnih bolesti, ali zahtijeva mnogo više studija koristeći ne samo laboratorijske modele, već i ljudske subjekte.

7. Zaključci

Studija neuroprotektivnih lijekova koji dovode do spašavanja, oporavka ili regeneracije živčanog sustava, njegovih stanica, strukture i funkcije, traje već mnogo godina. Ona se temelje na tri glavne strategije, tj. sintezi novih lijekova, korištenje prirodnih proizvoda s još neutvrđenim svojstvima, te pokušaji razvoja terapija temeljenih na postojećim lijekovima, tzv. "drug repositioning" ili "drug reprofiling".

Potonje područje čini se vrijednim pažnje, budući da je farmakokinetički i farmakodinamički profil takvih lijekova već poznat, a napor uložen u takvu strategiju zahtijeva neusporedivo manje vremena i troškova od razvoja novih lijekova. Nažalost, to nije lak zadatak jer postoje mnogi neurokemijski modulatori oštećenja živčanog sustava. Klinička ispitivanja često ne uspijevaju pokazati njihovu učinkovitost, a korištene doze pokazuju se toksičnima [141].

Bolesnici s disfunkcijom živčanog sustava također su vrlo heterogena skupina kako po etiologiji, tako i po dobi itd., a dodatno su opterećeni različitim čimbenicima rizika. Eksperimentalni modeli također se značajno razlikuju od kliničkih stanja. Razvoj takvih lijekova zahtijeva bolje razumijevanje etiologije i patogeneze bolesti živčanog sustava. Vjeruje se da neuroupalni mehanizmi mogu biti odgovorni za mnoge procese odgovorne za degeneraciju neurona uočenu kod Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, moždanog udara i drugih neurodegenerativnih bolesti. Oni nedvojbeno predstavljaju značajan zdravstveni problem i izazov za medicinu 21. stoljeća.

Antibiotici se također istražuju u ovom aspektu i obećavajući rezultati promatranja pružaju nove potencijalne načine za njihovu upotrebu kao neuroprotektivnih, a ne samo antiinfektivnih lijekova. Rifaksimin je trenutno u fazi II kliničkih ispitivanja koja se temelje na povezanosti između promjena u crijevnoj mikrobioti i neuropsihijatrijskih bolesti. Pretpostavlja se da može poboljšati pamćenje i svakodnevno funkcioniranje kod osoba s Alzheimerovom bolešću smanjenjem razine amonijaka u krvi i/ili razine proupalnih citokina koje izlučuju crijevne bakterije [142].

S druge strane, vrlo je važno obratiti pozornost na mogućnost neurotoksičnosti tijekom terapije antibioticima. Potrebno je višesmjerno praćenje bolesnika s visokim rizikom od neurotoksičnosti kako bi se spriječila ili smanjila njezina težina. Kao što je gore opisano, njegovi uzroci nisu u potpunosti shvaćeni. Također je potrebno provesti višesmjerna istraživanja posvećena rasvjetljavanju mehanizama odgovornih za disfunkciju živčanog sustava pod utjecajem antimikrobnih lijekova.

Da bi se postigao učinkovit antimikrobni učinak, a da se istovremeno ne izazovu komplikacije povezane s lijekom, izbor antibiotika i terapije ovisi o kliničkoj dijagnozi, uzročnicima izoliranim od bolesnika ili onima koji najčešće uzrokuju određenu infekciju u populaciji te njihovoj osjetljivosti na antibiotike ,popratne bolesti prisutne kod bolesnika (uzimajući u obzir prošle bolesti, kronične bolesti, oštećenje funkcije bubrega ili jetre, dob, alergije itd.), te svojstva samog antibiotika (farmakodinamika, farmakokinetika, moguće nuspojave, toksičnost).

Doprinosi autora: Konceptualizacija, MH i AW-H.; metodologija, MH i AW-H.; resursi, MH, LD i AW-H.; pisanje-priprema izvornog nacrta, MH, LD i AW-H.; pisanje-pregled i uređivanje, MH, LD, AW-H.; nadzor, LD i AW-H.; administracija projekta, MH, LD; prikupljanje sredstava, AW-H. Svi su autori pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.

Financiranje: Ovo istraživanje nije dobilo vanjska sredstva.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Hutchings, MI; Truman, AW; Wilkinson, B. Antibiotici: prošlost, sadašnjost i budućnost. Curr. Opin. Microbiol. 2019, 51, 72-80.[CrossRef] [PubMed]

2. Aminov, RI Kratka povijest antibiotske ere: Naučene lekcije i izazov za budućnost. Ispred. Microbiol. 2010, 1, 134.[CrossRef]

3. Gould, K. Antibiotici: Od prapovijesti do danas. J. Antimicrob. kemoterapija. 2016, 71, 572–575. [CrossRef] [PubMed]

4. Ventola, CL Kriza otpornosti na antibiotike. 1. dio: Uzroci i prijetnje. Pharm. Ther. 2015, 40, 277–283.

5. Levy, SB; Marshall, B. Antibakterijska otpornost u svijetu: uzroci, izazovi i odgovori. Nat. Med. 2004, 10, S122–S129.[Unakrsna Ref.]

6. Schatz, SN; Weber, RJ Nuspojave na lijekove. U PSAP 2015. Book 2 CNS/Pharmacy Practice: Pharmacotherapy Self-Assessment Program; Murphy, JE, Lee, MW-L., ur.; American College of Clinical Pharmacy: Lenexa, KS, SAD, 2015.; str. 5–22.

7. Coleman, JJ; Pontefract, SK Nuspojave na lijekove. Clin. Med. 2016, 16, 481–485. [CrossRef]

8. Edwards, IR; Aronson, JK Nuspojave lijekova: Definicije, dijagnoza i liječenje. Lancet 2000, 356, 1255–1259. [Unakrsna Ref.]

9. Zagaria, MAE Antibiotska terapija: Nuspojave i razmatranja doziranja. US Pharm 2013, 38, 18–20.

10. Mohsen, S.; Dickinson, JA; Somayaji, R. Najnovije informacije o štetnim učincima antimikrobnih terapija u praksi zajednice. Can.Fam. Phys. 2020, 66, 651–659.

11. Granowitz, EV; Brown, RB Nuspojave na antibiotike i interakcije lijekova. krit. Care Clin. 2008, 24, 421–442. [CrossRef][PubMed]12. Demler, TL Neurološka stanja izazvana lijekovima. US Pharm 2014, 39, 47–51.

For more information:1950477648nn@gmail.com