Pregled uobičajenih neurodegenerativnih poremećaja: trenutni terapijski pristupi i potencijalna uloga nanoterapije, 1. dio

Sažetak:

Neurodegenerativne poremećaje prvenstveno karakterizira gubitak neurona. Najčešći neurodegenerativni poremećaji uključuju Alzheimerovu i Parkinsonovu bolest.

Neurodegenerativna bolest je bolest koja ozbiljno utječe na tjelesno i psihičko zdravlje starijih osoba. Njegove glavne manifestacije su postupno slabljenje funkcije mozga i gubitak pamćenja. Iako je neurodegenerativna bolest vrlo opasna bolest, ne trebamo biti opsjednuti njezinim negativnim učincima, već trebamo aktivno istraživati ​​kako ovu bolest spriječiti i liječiti.

Veza između pamćenja i neurodegenerativne bolesti vrlo je bliska. Nakon što se neurodegenerativna bolest pojavi, mozak pacijenta bit će oštećen u različitim stupnjevima. Ovo oštećenje neće utjecati samo na tjelesno zdravlje pacijenta, već također utječe na kognitivne sposobnosti i pamćenje pacijenta. Stoga je zaštita zdravlja mozga naš glavni prioritet u borbi protiv neurodegenerativnih bolesti.

Dakle, kako zaštititi zdravlje mozga? Evo nekoliko prijedloga:

1. Nastavite vježbati: Pravilna tjelovježba može pospješiti cirkulaciju krvi, poboljšati tjelesni imunitet i izdržljivost, pomoći usporiti razvoj neurodegenerativnih bolesti i smanjiti rizik od bolesti.

2. Održavajte zdravu prehranu: Konzumiranje zdrave hrane može mozgu osigurati dovoljnu prehranu, što pomaže u usporavanju razvoja neurodegenerativnih bolesti. Pripazite na unos masti i šećera u prehrani i izbjegavajte prejedanje.

3. Održavajte društvene aktivnosti: Redovito sudjelovanje u društvenim aktivnostima može potaknuti aktivnost mozga i pomoći u usporavanju razvoja neurodegenerativnih bolesti.

4. Aktivno učenje: Održavanje entuzijazma za učenje može potaknuti vitalnost mozga i pomoći u usporavanju razvoja neurodegenerativnih bolesti.

Ukratko, s neurodegenerativnim bolestima trebamo se suočiti pozitivno umjesto da se prepuštamo njihovim negativnim učincima. Samo održavanjem pozitivnog stava možemo učinkovito spriječiti i liječiti neurodegenerativne bolesti te održati naš mozak zdravim i punim vitalnosti. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje. Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer Cistanche ima antioksidativno, protuupalno i anti-age djelovanje, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime štiti zdravlje živčanog sustava. Osim toga, Cistanche također može pospješiti rast i popravak živčanih stanica, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi učinci mogu poboljšati pamćenje, sposobnost učenja i brzinu razmišljanja, a također mogu spriječiti pojavu kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Pritisnite Know Short-term Memory kako poboljšati

Iako trenutno postoji nekoliko lijekova odobrenih za liječenje neurodegenerativnih poremećaja, velika većina njih pomaže samo kod povezanih simptoma.

Ovaj nedostatak terapija usmjerenih na patogenezu prvenstveno je posljedica restriktivnih učinaka krvno-moždane barijere (BBB), koja drži blizu 99% svih "stranih tvari" izvan mozga.

Od svog otkrića, nanočestice se uspješno koriste za ciljanu dostavu u mnoge organe, uključujući mozak. Ovaj pregled ukratko opisuje patofiziologiju Alzheimerove, Parkinsonove bolesti i amiotrofične lateralne skleroze te trenutne pristupe njihovom liječenju.

Zatim ističemo glavne izazove primjene lijekova u mozak, nakon čega slijedi uloga nanoterapeutika u dijagnozi i liječenju različitih neuroloških poremećaja.

Ključne riječi: nanočestica; neurodegenerativni poremećaj; neurogeneza; Alzheimerova bolest; Parkinsonova bolest; krvno-moždana barijera; amiotrofična lateralna skleroza.

1. Uvod

Neurodegeneracija je identificirana kao ključna patofiziološka promjena u većini poremećaja povezanih s mozgom [1]. Bez obzira na neprekidne napore moderne znanosti da stvori medicinsko ili kirurško rješenje, ishod nije bio povoljan.

Neurodegenerativni poremećaji (ND) kao što su Alzheimerova bolest i demencija i dalje su klinički problem kod većine starijih ljudi [2,3]. Visoko učinkovita krvno-moždana barijera (BBB) ​​i dalje je stvarna prepreka uspješnom liječenju ND-a.

Unatoč nekoliko uspjeha koji su prikazani s operacijama i vrlo izbjegavajućim tehnikama, njihova je klinička prihvaćenost ograničena zbog različitih zabrinutosti oko njihove dugoročne koristi, zbog potencijalnog oštećenja moždane barijere.

Kao prikladna alternativa za zaustavljanje ili poništavanje neurodegeneracije, nanoterapeutici s potencijalom prolaska kroz BBB (bez oštećenja barijere) predloženi su i prikazani u mnogim slučajevima [4,5]. Nanoterapijska uporaba dobiva na značaju zbog nekoliko prednosti u usporedbi s konvencionalnim oblicima doziranja [6].

Unatoč ovom velikom napretku, postoji potreba za usavršavanjem nanoterapije kako bi se osigurali optimalni rezultati. U ovom pregledu prvo opisujemo patofiziologiju velikih ND i njihove trenutne strategije upravljanja.

Također raspravljamo o ulozi BBB-a i drugim izazovima za isporuku lijekova usmjerenu na mozak. Nadalje, promatramo potencijalnu ulogu nanoterapeutika u borbi protiv neurodegeneracije. Na kraju, raspravljamo o otkrićima i trenutnim saznanjima u nanoterapiji za upravljanje ND-ovima i pružamo perspektive za buduće primjene.

2. Neurodegenerativni poremećaji (ND)

Neuroni su ključni za pravilno funkcioniranje ljudskog mozga budući da imaju ključnu ulogu u komunikaciji [7,8]. Većina neurona nastaje u mozgu; međutim, neuroni su prisutni posvuda u tijelu [9,10].

Tijekom djetinjstva, neuralne matične stanice proizvode većinu neurona, čiji se broj značajno smanjuje u odrasloj dobi [11]. Iako neuroni nisu besmrtni, progresivni gubitak neurona, neuronske strukture i/ili njihovih funkcija, poznat kao neurodegeneracija, je središnje je mjesto u patofiziologiji nekoliko moždanih poremećaja [12], a također predstavlja veliki zdravstveni problem.

Neurodegeneracija je povezana s disfunkcijom sinapse i neuralne mreže te taloženjem fizikalno-kemijski promijenjenih varijanti proteina u mozgu (Slika 1) [13-16].

Bolesti s neurodegeneracijom kao glavnim obilježjem zajednički se nazivaju ND [17,18]. Najčešće ND uključuju Alzheimerovu bolest, Parkinsonovu bolest, prionsku bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, bolest motornog neurona, Huntingtonovu bolest, spinalnu mišićnu atrofiju i spinocerebelarnu ataksiju [17, 19–21].

Slika 1. Put do kognitivnog pada u neurodegeneraciji. Amiloid-beta (A ) monomeri skupljaju se u oligomere različitih struktura. Nakon toga, oligomeri se agregiraju da bi formirali A vlakna, koja se pogrešno rasporede i formiraju A plakove. Stvaranje plaka izaziva upalni odgovor Slika 1. Put do kognitivnog pada kod neurodegeneracije.

Amiloid-beta (A) monomeri skupljaju se u oligomere različitih struktura. Nakon toga, oligomeri se agregiraju da bi formirali A vlakna, koja se pogrešno rasporede i formiraju A plakove.

Stvaranje plaka izaziva upalni odgovor koji uključuje stvaranje tau agregata što dovodi do pretvorbe zdravih neurona u bolesne neurone.

Prisutnost većeg broja oboljelih neurona izaziva još jedan upalni odgovor koji dovodi do većeg gubitka neurona i naknadnog gubitka moždane funkcije, kao i kognitivnog pada.

Neurodegenerativni poremećaji pogađaju milijune ljudi diljem svijeta. Iako je dob jedini čimbenik rizika koji najviše pridonosi razvoju svih ND-ova, nedavna otkrića otkrivaju da kombinacija genetske građe pojedinca i čimbenika okoliša može jednako pridonijeti povećanju rizika za ND-ove. Nadalje, unatoč ekspresiji specifičnih gena (unutar pojedinca) odgovornih za ND [22], vrijeme i opseg neurodegeneracije uvelike ovise o njihovoj neposrednoj okolini [23,24].

Novije studije otkrivaju da višestruke patologije mogu podcrtati jedan neurodegenerativni poremećaj [25-28]. Stoga ND mogu biti vrlo ozbiljne ili čak, u određenim slučajevima, opasne po život; međutim, to isključivo ovisi o vrsti i stadiju bolesti.

Budući da mozak kontrolira nekoliko aspekata tjelesnih funkcija, neurodegenerativne bolesti posljedično utječu na višestruke aspekte ljudskog funkcioniranja i ograničavaju sposobnost obavljanja osnovnih (npr. govor, kretanje, stabilnost i ravnoteža) i kompliciranih zadataka (npr. funkcije mjehura i crijeva, i kognitivne sposobnosti).

Većina ND napreduje bez remisije, dok je u nekim slučajevima liječenje usmjereno na poboljšanje simptoma, ublažavanje boli ako je prisutna i/ili vraćanje ravnoteže i pokretljivosti. U sljedećim odjeljcima ukratko ćemo raspravljati o nekim uobičajenim ND-ovima.

2.1. Alzheimerova bolest (AD)

Novija istraživanja patofiziologije Alzheimerove bolesti pokazala su da je akumulacija amiloid-beta (A) i tau proteina ključna za napredovanje AD [29,30].

Formiranje plakova koji sadrže A unutar mozga, povezanih s neurofibrilarnim čvorovima (NFT) koji se sastoje od hiperfosforiliranog taua, identificirano je kao klasična značajka AD [31-33].

Stvaranje plaka remeti hipokampalni sklop što dovodi do loše konsolidacije kratkoročnog pamćenja u dugoročne tragove [34]. U AD-u postoji opsežan gubitak neurona, pogrešne sinaptičke veze i oštećenje esencijalnih neurotransmiterskih sustava neophodnih za funkcije mozga, uključujući pamćenje. Stoga je najčešći klinički simptom u ranom stadiju AD selektivno oštećenje pamćenja.

Osim toga, hipokampus i medijalne funkcije ovisne o temporalnom režnju, kao što je deklarativno epizodno pamćenje, također su često pogođeni. Konačno, oštećenje izvršne funkcije, prosuđivanja i rješavanja problema dodatne su kliničke manifestacije i obično se pojavljuju rano [35].

2.2. Parkinsonova bolest (PD)

Parkinsonova bolest je progresivni neurološki poremećaj koji dovodi do drhtanja, ukočenosti mišića, nesigurnog hoda te poteškoća s ravnotežom i koordinacijom. I genetski i negenetski podražaji uzrokuju PB.

Dob se smatra primarnim faktorom rizika za PD [36,37]. Osim toga, poznato je da nekoliko drugih čimbenika, kao što su prekomjerni unos kofeina, pušenje i izloženost toksinima iz okoliša, moduliraju rizik od razvoja PB-a [38], iako točan mehanizam ostaje nejasan [39-41]. Patofiziologija PD prvenstveno uključuje atrofiju frontalnog korteksa i proširenje ventrikula.

Međutim, najizrazitija morfološka promjena uočena u PD mozgu je gubitak pigmentacije u locuscoeruleus i substantia nigra pars compacta (SNpc), koji proizlazi iz smrti dopaminergičkih (DA) neurona koji sadrže neuromelanin [42].

U PD-u, ovaj značajan gubitak stanica rezultira disfunkcijom nigrostrijarnog puta, što kulminira smanjenom koncentracijom dopamina unutar striatuma, i posljedično, kardinalnim motoričkim simptomima [42].

Gubitak stanica u različitim regijama, uključujući nucleus basalis Meynert, raphe nuclei, locus coeruleus, pedunculopontine nucleus, dorzalnu motoričku jezgru vagusnog živca, hipotalamus i olfaktorni bulbus, uzrok su nemotoričkih simptoma PB [ 43].

Identificirano je nekoliko mehanizama koji igraju ključnu ulogu u progresiji PD bolesti, a oni uključuju pogrešno savijanje i agregaciju sinukleina, disfunkciju mitohondrija, disfunkcionalne sustave čišćenja proteina, sustav ubikvitin-proteasom i autofagija-lizosomski sustav te neuroupalu [37,42, 44].

Mikroskopski, prisutnost Lewyjevih tjelešaca (abnormalne citoplazmatske naslage koje su imunoreaktivne na protein-sinuklein) unutar tijela neuronskih stanica, popraćena distrofičnim neuritima (Lewyjevi neuriti), karakterizira PD [36,45].

Lewyjeva tjelešca mogu biti fosforilirana i proširiti se u druge regije CNS-a. Slično AD-u, pogrešno savijanje proteina također se događa kod PD-a [45], a protein koji se obično pogrešno savija je tau protein. Abnormalna hiperfosforilacija tau proteina dovodi do stvaranja NFT. U podskupini pacijenata s PB-om, postoje rašireni plakovi NFT-a i amiloid-beta plakovi [46].

2.3. Amiotrofična lateralna skleroza (ALS)

ALS, koji se češće naziva bolest motoričkih neurona ili Lou Gehrigova bolest, progresivna je bolest živčanih stanica i leđne moždine, koja rezultira slabošću mišića i paralizom [47,48]. Kod ALS-a motorički neuroni postupno propadaju prije nego što umru [49].

Kad su motorni neuroni oštećeni ili mrtvi, signali koji bi se trebali slati u mozak više se ne isporučuju. Iako je više od 30 različitih gena povezano s ALS-om, mutacije u četiri glavna gena (C9orf72, TARDBP, SOD1 i FUS) čine više od 70% slučajeva ALS-a [49].

Ova četiri gena kodiraju proteine ​​uključene u glavne aspekte motoričke funkcije kao što su popravak DNK, homeostaza, mitohondrijska funkcija i funkcija glija stanica. Vjeruje se da kombinacija ovih oštećenih funkcija pridonosi degeneraciji motoričkih neurona uočenoj kod ALS-a. Nakupljanje intraneuronskih proteinskih agregata je patološko obilježje ALS-a.

Najzastupljeniji protein uočen kod većine pacijenata s ALS-om je TAR DNA vezni protein; međutim, drugi proteini poput superoksid dismutaze-1i neurofilamenta također mogu tvoriti agregate [50,51]. Unatoč tome, nije jasno prethode li proteinski agregati ili proteinski kompleksi oštećenju neurona ili obrnuto.

3. Trenutačni terapijski pristupi liječenju ND

Liječenje neurodegenerativnih poremećaja često je specifično za bolest. Trenutno je prihvaćeno nekoliko pristupa liječenju, koji ili ciljaju na patogenezu bolesti ili pokušavaju poboljšati simptome koji se javljaju. U ovom pregledu razmatramo terapijske pristupe koji su trenutačno u praksi u liječenju glavnih ND (Tablica 1).

3.1. Terapijski pristupi za AD

Terapijski pristupi liječenju AD uglavnom su usmjereni na ciljanje različitih putova za napredovanje bolesti. Trenutačno postoje tri klase lijekova koje je odobrila američka FDA za liječenje AD, od kojih je svaka opisana u nastavku.

3.1.1. Antitijela koja ciljaju amiloid-Beta (A) plakove

Aducanumab (Aduhelm) je prvi lijek za modificiranje bolesti odobren za pacijente s AD-om i odobren je u lipnju 2021. [52]. Primjenjuje se kao intravenska (IV) infuzija tijekom približno jednog sata svaka četiri tjedna.

Aducanumab je IgG1 monoklonsko protutijelo specifično za izvanstanične A plakove u mozgu, koje se veže i pomaže u uklanjanju plakova [52,53]. Iako uvjetno odobreni, klinički podaci o adukanumabu pokazuju smanjenje opterećenja A plakovima, ali bez veze s poboljšanom kognitivnom funkcijom pacijenata.

Još će se prikupljati više kliničkih podataka kako bi se pružili konačni dokazi o tome pomaže li lijek u kognitivnim funkcijama. Međutim, odobravanje aducanumabha također je izazvalo val uzbuđenja kod bolesnika s AD-om i skupina za zagovaranje. Osim što je prva terapija usmjerena na promjenu patologije bolesti, vjeruju da će uskoro otvoriti mogućnosti za slične terapije.

Provedeno je više kliničkih ispitivanja s različitim bioaktivnim molekulama (tj. inhibitorima sekretaze i terapeutskim antitijelima), no većina ih je do sada prekinuta. Neka ciljana protutijela A-AAB-003, MEDI1814, RO7126209 i SAR228810-su završila fazu I kliničkog ispitivanja. Dok je adukanumab završio fazu kliničkog ispitivanja III, također je specifičan prema agregaciji A.

Slično, specifična protutijela za tau ili TREM 2, tj. BIIB076, bepranemab, JNJ-63733657, završila su fazu I kliničkog ispitivanja, dok je gosuranemab u fazi kliničkog ispitivanja 2 [54]. Stoga bi dodatni ciljani lijek temeljen na antitijelima mogao uskoro dobiti odobrenje FDA za liječenje AD-a.

For more information:1950477648nn@gmail.com