Strategija protiv iritacije protiv retinola temeljena na genetskoj analizi korejske populacije: genetski vođen pristup odozgo prema dolje Ⅱ

3.3. Učinkovitost formule protiv iritacije; Ljudski testovi

Na temeljutvari protiv iritacijepotvrđeno iz in vitro eksperimenta vođenog genetskom analizom, pripremili smo AF (Formula protiv iritacije) protiv iritacije izazvane retinolom, koja se sastojala od glukozamina 0.1 posto, trehaloze 2 posto, ektoina 2 posto, sukralfata 0.1 posto, omega-9 1 posto i {{8 }}t-butil cikloheksanol 0.7 posto s retinolom. (standardizirano kao aktivna koncentracija) Prvo smo proveli pilot studiju sa sedam pojedinaca kako bismo kvantitativno potvrdili učinkovitost AF-a. Kada se zbroji ocjena iritacije za svaku vrstu iritacije za pojedinca tijekom testnog razdoblja, pokazalo se da je u usporedbi s kontrolnom kremom s retinolom, AF učinkovito smanjio iritaciju izazvanu retinolom, posebno deskvamaciju (smanjenje od 66,67 posto), peckanje (68,42 posto) ), i peckanje (68,97 posto), a ovo poboljšanje simptoma bilo je statistički značajno (Slika4a). Zanimljivo je da su ispitanici tvrdili da nisu osjetili suhoću tijekom testnog razdoblja, iako su bili podvrgnuti značajnoj deskvamaciji i suhoći nakon 10 dana, čak i više od 2 tjedna. Ovo zapažanje je u skladu s prethodnom studijom koja je tvrdila da retinoična kiselina izaziva suhoću kože nakon 9 dana tretmana i traje do 18 dana pokazujući smanjenu stopu izmjene rožnatog sloja (15,8 dana) u usporedbi s placebom (18 dana) [56]

Slika 4. Shema i dijagrami koji prikazuju nadražujuću učinkovitost AF. Ploča (oglas) označava rezultate male pilot studije (n=7). Lijevi shematski dijagram prikazuje raspored testiranja i postupak te rezultate testnog područja (crvene točke) lica koje je procijenjeno za mjerenje TEWL i crvenila kože. (a) Prosjek rezultata iritacije koje je ispitanik iskusio tijekom razdoblja ispitivanja. (b) Ukupni rezultat iritacije u svakoj vremenskoj točki. Rezultat prekomjerne iritacije " odnosi se na zbroj rezultata svih vrsta iritacije koje su iskusili pojedinci. (C) Ukupni rezultat iritacije pojedinaca. Ukupni rezultati za svaku vrstu iritacije koju je pojedinac iskusio tijekom razdoblja ispitivanja su prosječni. Ukupni rezultati " na svakoj vremenskoj točki su zbrojene. (d) Crvenilo kože i transepidermalni gubitak vode (IEWL) mjereno kromametrom i tewametei. Povećani omjeri (postoci) za pojedince bili su prosječni, (e) Stopa pojavljivanja iritacije izazvane retinolom. Testiranim ljudima postavljeno je dihotomno pitanje je li "krema na bazi retinola iritantna ili ne" na temelju pet kriterija njihovih ispitanika. Proveden je hi-kvadrat test kako bi se ispitala statistička značajnost. (p-vrijednost: 2,17906E-10): * p-vrijednost < 0,05** p-vrijednost< 0.001, AF,Formula protiv iritacije protiv iritacije izazvane retinolom; prikazane su trake grešaka.

Nabavite tvar protiv iritacijeCistanche kozmetički materijal

Zatim je ispitan ukupni rezultat iritacije tijekom vremena (Slika 4b). Kao što se moglo očekivati, iritacija je uočena unutar nekoliko minuta nakon nanošenja kreme s retinolom i smanjila se nakon nekoliko sati. Utvrdili smo da naš AF učinkovito smanjuje iritaciju, posebno nakon trećeg nanošenja kreme. Dok se razina iritacije povećala čak i nakon prestanka primjene kreme s retinolom, antiiritacijski učinak AF je ostao i ublažio je iritaciju izazvanu retinolom nakon zahvata. Zajedno, AF je smanjio ukupni rezultat iritacije pojedinaca tijekom razdoblja ispitivanja za 58,3 posto (Slika 4c).

Sedmi dan izmjerili smo TEWL i crvenilo (Slika 4d). AF je smanjio i povećanje TEWL-a i crvenilo izazvano retinolom. Prosječno povećanje crvenila (a*) bilo je 8,31 posto za AF i 8,31 posto za kontrolu. Crvenilo kože, klinička značajka kožne vazodilatacije, pokazatelj je upale [57]. Prethodne studije pokazale su da retinoidi izazivaju kožnu upalu posredovanu otpuštanjem MCP-1 i IL-8 iz fibroblasta. Važno je napomenuti da, kao što je prikazano u prethodnom odjeljku, retinol aktivira makrofage (prekomjerna ekspresija IL-4R), koji je glavni pokretač kožne vazodilatacije [9].

U analizi TEWL, krema s retinolom na bazi AF povećala je TEWL za 19,07 posto za ispitanike pojedinačno, dok je kontrolna krema s retinolom povećala TEWL za 42,54 posto. Ovo kliničko opažanje slično je onom iz prethodnog izvješća koje ukazuje da retinoidi privremeno induciraju povećanje TEWL in vivo kod miševa i ljudi [42,58]. Iako je statistička značajnost bila niska, može se očekivati ​​učinak ublažavanja AF-a na povećanje TEWL-a i crvenila.

Također smo izmjerili prag pritiska i boli pomoću algometra s vrhom radijusa od 1 mm (Slika S2, vidi Dopunske materijale). Zabilježeno je da osjetljiva koža pacijenata s psorijazom pokazuje smanjeni prag pritiska i boli u usporedbi s normalnim pojedincima [59]. Razlike u graničnim vrijednostima pojedinaca prije i nakon tretmana kremom s retinolom izračunate su u prosjeku. Uočeno je da je retinol smanjio prag pritiska i boli (PPT), a AF je značajno povećao smanjeni PPT u usporedbi s kontrolom. Čini se da je posredovan protuupalnim i antagonističkim učincima AF na TRPV1. Ranije studije pokazale su da je neurogena upala uvelike povezana s mehaničkom senzibilizacijom kožnih nociceptora [60], a miševi bez funkcionalnog TRPV1 pokazuju oslabljenu mehaničku hiperalgeziju na štetne mehaničke podražaje [61]. Jedna klinička studija na ljudima također je pokazala da je antagonist TRPV1 (V116517) značajno povećao PPT kože u različitim uvjetima [62].

Kako bismo potvrdili antiiritacijski učinak AF-a u neovisnoj skupini, grupirali smo sve ljudske subjekte, koji su se sastojali od 44 muškarca i 47 žena u dobi od 27 do 50 godina. Ispitanicima je postavljeno dihotomno pitanje je li "krema na bazi retinola iritantna ili ne", na temelju njihovih subjektivnih kriterija. Ovaj omjer odgovora uspoređen je s onim iz prve opsežne kliničke procjene 173 osobe koje su koristile normalnu kremu s retinolom kako bi se dobio antiiritacijski učinak AF-a. Izračunata je i uspoređena stopa pojavljivanja iritacije izazvane retinolom (Slika 4e).

Stopa pojavljivanja od 64,43 posto primijećena je u skupini koja je koristila normalnu kremu s retinolom, dok je stopa pojavljivanja od samo 21,35 posto primijećena u skupini koja je koristila kremu s AF-retinolom, što ukazuje na smanjenje od 65,80 posto.

3.4. Poligenski model predviđanja rizika za iritaciju izazvanu retinolom

Budući da su antiiritansi u AF-u pregledani iz povezanih gena, konstruirali smo poligenski model predviđanja rizika za procjenu kumulativnog genetskog učinka iritacije na više mjesta izazvane retinolom. Poligenski model predviđanja rizika konstruiran je korištenjem 26 značajnih SNP-ova odabranih nakon LD analize na temelju |D'| i r2 vrijednosti (koeficijenti za stupanj do kojeg je alel jednog SNP-a naslijeđen ili u korelaciji s alelom drugog SNP-a) između SNP-ova.

Then, the risk scores of all 159 samples were visualized. The test subjects of the second large-scale clinical test were arbitrarily categorized into three groups: high (>75, 31 osoba), srednji (65–75, 33 osobe) i rezultat niskog rizika (<65, 27 individuals) (Figure S3, see Supplementary Materials). As characteristics of retinol-induced irritation in each group, the high-risk score group exhibited dryness and desquamation after the last third treatment of retinol compared to the other groups (Figure S4, see Supplementary Materials). This result supports our hypothesis that skin barrier disruption with increased TEWL plays an important role in retinoid-induced irritation, as SLS exhibited similar clinical features and anatomical changes [63].

Kao što je prikazano na slici 5a, skupina s rezultatom visokog rizika sastojala se od sudionika s najviše iritacija među ostalim skupinama. "Pruritus" je bio najdominantniji tip iritacije za skupinu visokog rizika u usporedbi s ostalim skupinama. Sudionici u visokorizičnoj skupini svrbež su najčešće imali prvog dana liječenja retinolom, a stupanj se svrbež postupno smanjivao tijekom vremena. Čini se da je skupina s visokim rizikom imala simptome slične alergijama povezane sa sustavima posredovanim histaminom i mastocitima (Slika S4, vidi Dopunske materijale).

Figure 5. Bar plots illustrating polygenic risk score model and validation. 3300 IU retinol cream with AF to 91 individuals lest subjects were categorized into three groups: high-risk score (>75, 31 osoba), rezultat srednjeg rizika (65-75, 33 osobe) i rezultat niskog rizika (<65,27 individuals) (a) irritation score of each type of irritation for three risk score groups. The scores for types of irritation of individuals during the test period were summed and averaged by risk score groups. (b) The total score during the test period. (c) Comparison of the occurrence rate of irritation in each risk-score group. The dichotomous question of whether retinol cream is irritant: Y/N was asked to test subjects. In the first clinical evaluation, retinol without AF was given. Retinol with AF was given in the second clinical evaluation.

Ukupni rezultat tijekom testnog razdoblja izračunat je kao 6,370 odnosno 10,161 za skupine s niskim, srednjim i visokim rizikom (Slika 5b). Učinkovitost AF ispitivana je prema modelu poligenskog rizika.

Rezultati su pokazali da je AF ublažio iritaciju izazvanu retinolom, a učinkovitost se mogla predvidjeti korištenjem poligenskog modela ocjene rizika (Slika 5c).

Posljedično, ovi eksperimentalni rezultati i opažanja ne samo da pokazuju učinak AF-a protiv iritacije, već također impliciraju da je predlaganje odgovarajuće doze retinola procjenom osjetljivosti na iritaciju izazvanu retinolom na temelju individualnih genetskih informacija primjenjivo, što konačno može ponuditi genetski najoptimiziraniji protokol uporabe za pacijente s većom suradljivošću.

3.5. Daljnje razmatranje; Akutna naspram kronične iritacije?

Kao što je prije spomenuto, kod osoba osjetljivih na retinol primijećene su reakcije slične alergijama, koje uključuju brzo žarenje i peckanje, svrbež i brzi difuzni edem i osip. Ove reakcije, koje su se dogodile unutar nekoliko minuta, ponekad čak i nekoliko sekundi, ne mogu se jasno objasniti prethodnim retinoidnim mehaničkim studijama koje su uglavnom bile usmjerene na proizvodnju citokina od strane keratinocita ili fibroblasta [9], ili imunološkog sustava u kojem T-stanice, Uglavnom su uključene B stanice ili komplementarna aktivacija. Iako je neporecivo da je poremećaj kožne barijere glavni uzrok iritacije, to ne objašnjava u potpunosti akutnu iritaciju koja se odmah javlja.

U prvoj kliničkoj procjeni primijećeno je da je oko 5 posto ispitanika doživjelo burne i teške gore navedene reakcije te su ispali iz testa. Međutim, nisu provedena detaljna istraživanja o intoleranciji na retinoide ovisno o rasi, spolu ili dobi, a objavljeno je da je azijska populacija sklonija ovim reakcijama, što upućuje na nužnost razmatranja brzo izazvane iritacije za daljnji razvoj proizvoda na bazi retinoida. Naši rezultati ispitivanja na ljudima sugeriraju da je neurogena upala, ili sličan brzi mehanizam, također uključen u iritaciju izazvanu retinolom. Osjećaj žarenja i žarenja dominantno su primijećeni pri svakom tretmanu retinolom unutar nekoliko minuta u sve tri skupine i potisnuti su tijekom vremena.

Evo, ovo su neke točke koje zaslužuju razmatranje.

1. Kao što je ranije objavljeno, retinol se može pretvoriti u retinaldehid (retinal) i retinoičnu kiselinu kako bi posjedovao bioraspoloživost pri kojoj je uključeno vezanje RAR ili RXR.

2. Međutim, homeostaza retinoida u koži je vrlo strogo kontrolirana [64], i paradoksalno, nije eksperimentalno dokazano da se retinol pretvara u retinoičnu kiselinu in vitro i ex vivo [65,66].

3. Pod tretmanom retinolom, fibroblasti ili keratinociti aktiviraju okolni kožni imunološki sustav u roku od nekoliko minuta proizvodnjom IL-1 ili IL-6 kroz interakciju između RAR i retinoične kiseline, na koju retinol treba pretvoriti.

Na temelju ovih razmatranja, čini se razumnijim da akutna iritacija unutar nekoliko minuta može biti potaknuta sustavom histamin-mastociti ili neurogenom upalom odmah, što potom pokreće opsežnu i prožimajuću upalu, što dovodi do dugotrajne iritacije.

4. Zaključci