Analiza bubrežne funkcije i rizika od raka korištenjem kreatinina i cistatina C u kohortnoj studiji

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Jennifer S. Lees, et al

Sažetak:

Pozadina:Ispitali smo je li povećani rizik od pojave raka i smrti povezan sbubregfunkcijai albuminurija te je li rizik lakše identificiran kada se funkcija bubrega procjenjuje pomoću cistatina C.

Metode:Sudionici su bili iz UK Biobank (regrutacija obuhvaća 2007-2010), isključujući one s prethodnom dijagnozom raka. Procijenjena brzina glomerularne filtracije (ml/min/1,73 m2) izračunata je korištenjem kreatinina (eGFRcr), cistatina C (eGFRcys) i kreatinin-cistatina C (eGFRcr-cys). Coxovi modeli proporcionalnih opasnosti testirali su povezanost između eGFR-a, omjera albumin:kreatinin u mokraći (ACR) i incidencije raka i smrti.

Nalazi:In 431,263 participants over median follow-up of 11.3 (IQR 10.6-12.0) years, there were 41,745incident cancers and 11,764 cancer deaths. eGFRcys was most strongly associated with cancer incidence anddeath (HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) and 1.06 (1.05-1.07) per 10 ml/min/1.73m2 decline, respectively). eGFRcrwas not associated with either outcome (incidence: HR 1.00 (1.00-1.01); death: HR 0.99 (0.98-1.01) per10 ml/min/1.73m2 decline). Relative to eGFRcys>90 ili uACR<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,09 (1.06-1.12)) bili su povezani s većim rizikom od pojave raka. eGFRcys60-89 (HR 1,15 (1.10-1.21)); eGFRcys<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,17 (1,11 1,24)) bili su povezani sa smrću od raka

Tumačenje:Prekomjerni rizik od pojave raka i smrti od raka lakše se uočava u ranoj fazikroničnibubreg bolestprema eGFRcys nego prema trenutnim mjerama. Povezanost izmeđububreg funkcija, ACR i smrti od raka, posebno su zabrinjavajući i zahtijevaju daljnje ispitivanje.

Financiranje:Ured glavnog znanstvenika; ANID Becas Čile; Vijeće za medicinska istraživanja; British Medical Association; British Heart Foundation.

Kliknite ovdje za više informacija o Cistancheu

1. Uvod

Rak je češći kod osoba s uznapredovalim kroničnimbubreg bolest(CKD) i/ilibubregneuspjehzahtijevajućibubregnadomjesna terapija (KRT) [1]. Nejasno je kada počinje veći rizik od raka u odnosu na životni put s kroničnom bubrežnom bolesti.

Kaobubreg funkcija, definiran procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR), padne ispod 60 ml/min/1,73 m2, postoji dobro opisan povećani rizik od kardiovaskularnih bolesti [2], ali to je manje jasno za rizik od raka. Nekoliko je studija pokazalo potencijalnu povezanost između markera kronične bubrežne bolesti (ispod eGFR 60 ml/min/1,73 m2, samostalno ili u kombinaciji s albuminurijom) s većim rizikom incidencije i smrti od ukupnog [3 6] i specifičnog urinarnog [3] rizika. ,7 9], karcinom pluća[3] i hematološki [10]. Međutim, podaci su nedosljedni [1,4,7,11], vjerojatno budući da je većina studija procijenila povezanost s eGFR izračunatim iz serumskog kreatinina [1,3,5,7 12], za koji se pokazalo da ima oblik slova U odnos s rizikom od raka [12]. Neovisno o učinku eGFR-a i dijabetesa, albuminurija je povezana s većim ukupnim rizikom od karcinoma [4,5,13], a posebno pluća specifičnog mjesta [4,5,13,14] i urinarnog trakta [4, 14] karcinomi.

U usporedbi s kreatininom, na cistatin C ne utječu mišićna masa, dob, etnička pripadnost i spol te, u kombinaciji s kreatininom, omogućuje točniju procjenububregfunkcijanego sam kreatinin [15]. Za kardiovaskularne bolesti, predviđanje rizika za CKD je poboljšano kada se cistatin C koristi za procjenububregfunkcija[2,16]. Ovo dosad nije istraženo za ishode raka.

UK Biobank ima preko 500000 sudionika i gotovo 5 milijuna sudionik-godina praćenja. Koristeći UK Biobank, testirali smo hipotezu da su markeri kronične bubrežne bolesti (eGFR i albuminurija) povezani s povećanim rizikom od ukupne incidencije raka na određenom mjestu, smrti od raka te da su ti rizici neovisni o poznatim čimbenicima rizika za rak. Dodatno, pretpostavili smo dabubregfunkcijaprocjene koje uključuju cistatin C, u usporedbi sa samim kreatininom, bile bi jače povezane s incidencijom raka i ishodima specifičnim za rak.

2. Metode

2.1. Sudionici i prikupljanje osnovnih podataka

Podaci su prikupljeni od 502 536 sudionika UK Biobank od 2007. do 2010. u centrima za procjenu u UK kako je prethodno opisano [17,18]. Svi su sudionici dali pisani informirani pristanak za početnu fenotipizaciju i praćenje (s podatkovnom vezom s elektroničkim zdravstvenim zapisima) do smrti ili povlačenja pristanka. UK Biobank dobila je etičko odobrenje od North West Multi-Centre Research Ethics Committee (REC referenca 11/NW/03/820). Studija je provedena pod šifrom projekta UK Biobank 7155 i prijavljena prema STROBE načelima.

Uključeni su sudionici s dostupnim biokemijskim nalazima na početku i koji su dali stalni pristanak za praćenje. Sudionici su bili isključeni ako su imali već postojeću dijagnozu raka na prvoj procjeni UK Biobank ili ako nisu imali osnovna biokemijska mjerenja.

Biochemical sampling processes have been described and validated previously [19-22]. In brief, serum and spot urine samples were collected and analyzed at a central laboratory. eGFR was calculated using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations using serum creatinine (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), or a combination of creatinine and cystatin C (eGFRcr-cys) [15]. CKD stage was categorised according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes standard classification [23]: -90 (Reference: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530-, 15 ml/min/1,73 m2. Sudionici s eGFR<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and=""
="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30 mg/mmol.

Dob je izračunata iz datuma rođenja i osnovne procjene. Indeks tjelesne mase (BMI) izračunat je iz težine (kg)/visine (m)2. Etnička pripadnost, pušenje i povijest alkohola bili su sami prijavljeni. Townsendov indeks deprivacije [24] izračunat je iz poštanskog broja prebivališta.

Praćenje je zabilježeno od prvog datuma procjene UK Biobank do datuma relevantnih rezultata. Završetak praćenja definiran je kao raniji datum smrti, prva dijagnoza raka ili kraj prikupljanja podataka (1. lipnja 2020. za smrt (pozivni centri), 1. lipnja 2020. za bolničke prijeme u Engleskoj; 31. ožujka 2017. za bolnički prijem u Škotskoj i Walesu).

2.2. Ishodi od interesa

(i) Učestalost raka: putem povezivanja s nacionalnim registrima raka, relevantne dijagnoze raka dobivene su korištenjem trenutnih ICD10 kodnih klasifikacija i grupirane kako slijedi: ukupni rak (C00-C97, isključujući nemelanomski rak kože (D44)), probavni sustava (jednjaka, želuca, tankog crijeva, debelog crijeva, rektosigmoida, rektuma i anala: C1521), raka glave i vrata (usnica, jezika, desni, usta, nepca, parotida, žlijezda slinovnica, krajnika, orofarinksa, nazofarinksa, sinusa, hipofarinks, ostali oralni; C00- 14), dišni sustav (dušnik, bronh i pluća: C33-34), trbušni čvrsti organi (jetra, žučni mjehur, bilijarni trakt, gušterača, drugi probavni sustav: C2225), hematološki karcinomi ( limfom, leukemija, multipli mijelom, imunoproliferativne bolesti i druga maligna hematološka stanja (C8196), karcinomi bubrežnog trakta (bubreg, bubrežna zdjelica, ureter, mokraćni mjehur: C6467), karcinomi žena (dojke, vulve, vagine, vrata maternice, maternice, jajnika: C 50- 56), muški karcinomi (penis, prostata, testis: C60-62) i maligni melanom (C43).

(ii) Smrt od raka: uzrok i datum smrti dobiveni su iz potvrda o smrti (Informacijski centar Nacionalne zdravstvene službe za Englesku i Wales ili Središnji registar NHS-a za Škotsku).

2.3. Statistička analiza

Za sve analize, rezultati su dobiveni za kategorije eGFR koristeći eGFRcr, eGFRcys, eGFRcr-cys. Distribucija početnih čimbenika rizika i podataka koji nedostaju prikazani su ukupno i po kategorijama eGFR-a.

Kontinuirane varijable prikazane su kao srednja vrijednost (standardna devijacija; SD) ili medijan (interkvartilni raspon) ako nisu normalno distribuirane. Normalnost je ispitana vizualnim pregledom histograma i kvantilnih dijagrama za cijelu kohortu i kroz eGFR kategorije. Kategorični faktori rizika prikazani su kao brojevi ( postoci ). Testovi za trendove u kategorijama procijenjeni su ANOVA-om, hi-kvadrat testom ili Wilcoxonovim testom zbroja rangova prema potrebi.

Nedostajući podaci umnoženi su ulančanim jednadžbama, korištenjem prosjeka pet zasebno imputiranih skupova podataka, uz pretpostavku da su podaci nedostajali nasumično i da je udio podataka koji nedostaju bio<>

Stope slučajeva raka opisane su u cijeloj kohorti na 100,000sudionika i na 100,000 osoba-godina. Nadalje, pojavnost raka prema podvrsti raka također je opisana korištenjem istog pristupa na 100,000 sudionika i na 100,000 osoba-godina.

Kako bi se procijenio odnos između svake mjere eGFR i incidencije raka i smrti od raka (ukupno), iscrtani su penalizirani splanovi eGFRainst omjera rizika za svaki ishod, nakon prilagodbe za dob, spol, povijest pušenja i alkohola, BMI, etničku pripadnost, indeks deprivacije, C -reaktivni protein, uACR, sistolički i dijastolički krvni tlak, ukupni kolesterol i kolesterol lipoproteina niske gustoće (LDL), uporaba antihipertenzivnih lijekova, uporaba lijekova za snižavanje kolesterola, početna hipertenzija, dijabetes i kardiovaskularne bolesti. eGFR 90 ml/min/1,73 m2 smatra se referentnom vrijednošću za sve ishode.

Coxovi modeli proporcionalnih opasnosti konstruirani su za procjenu povezanosti između mjera eGFR-a i rizika od pojave raka (ukupno i po podtipovima) i smrti od raka (ukupno i po podtipovima) smanjenjem eGFR-a od 10 ml/min/1,73 m2, smanjenjem jedne standardne devijacije u eGFR, i kroz kategorije eGFR (eGFR 90, eGFR60 89, eGFR<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus=""
="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">

Prilagođenost modela Coxovih modela proporcionalnih opasnosti za predviđanje incidencije raka i smrti (ukupno i po podtipovima) procijenjena je C-statistikom uz dodatak svake mjere eGFR kao što je gore navedeno, Akaikeovih i Bayesovih informacijskih kriterija (AIC odnosno BIC; testiranje značajnosti pomoću log- omjeri vjerojatnosti)

Razdoblje stope napredovanja (RAP): vrijeme u kojem rizik napreduje u usporedbi s 1 godinom starenja) procijenjeno je iz regresijskih koeficijenata (b) u potpuno prilagođenim Coxovim modelima proporcionalnih opasnosti korištenjem prethodno opisanih metoda [25]: RAP { {3}} bE/bA, gdje bE predstavlja prilagođeni koeficijent varijable izloženosti, a bA predstavlja regresijski koeficijent za dob. Intervali pouzdanosti procijenjeni su na sljedeći način [25]: bE/bA § 1,96 xvar(bE/bA). Za RAP analize, BMI i indeks deprivacije procijenjeni su prema utjecaju 5-jediničnog povećanja.

Analize su provedene pomoću paketa tidyverse, final fit, ggplot2, Hmisc, nephro, survival, sure miner i table one za R statistički softver (verzija 4.0.3) [26]

3. Uloga financiranja

JSL je financiran od strane Ureda glavnog znanstvenika (Škotska) Postdoctoral Lectureship Scheme (PCL/20/10). SP-S. dobiti financijsku potporu

od čileanske vlade za doktorat. (ANID-Becas Čile). MKS je financiran od strane Medicinskog istraživačkog vijeća Clinical ResearchTraining Fellowship (MR/V001671/1). BDJ-ovo vrijeme djelomično je financirano Dawkinsovom i Struttovim istraživačkim potporama Britanskog liječničkog udruženja. NS je podržan od strane British Heart Foundation CentreResearch Excellence Award (RE/18/6/34217).

4. Rezultati

Bilo je 502 493 sudionika dostupnih u punom skupu podataka: 33 484 su imala nedostajuće biokemijske podatke, a 37 746 imalo je dijagnozu raka na početku: 431 263 sudionika bila su uključena u analize. Tijekom srednjeg praćenja od 11,3 (IQR 10,6 12,0) godine, bilo je 41 745 novih dijagnoza raka, 23 525 smrti iz bilo kojeg uzroka od kojih su 11 674 bile smrti od raka.

4.1. Distribucija osnovnih faktora rizika prema eGFR kategorijama

Osnovni podaci po stadiju CKD mogu se pronaći u tablici 1 (eGFRcys), tablicama dodatnih podataka 1 (eGFRcr) i 2 (eGFRcr-cys). Sveukupno, 53,4 posto bile su žene, prosječna dob bila je 57.0 (IQR 5{{10}}.0- 63.0) godina, a 94,2 posto bili su bijelci ( 2,0 posto južnoazijskih i 1,6 posto crnaca). S padom eGFR-a, kardiometabolički čimbenici rizika imali su tendenciju povećanja: u usporedbi s referentnom skupinom, sudionici s kroničnom bubrežnom bolesti G3- 5 bili su stariji (srednja dob 64 (IQR 61 67) naspram 52 (IQR 46 59) godine, p<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>

4.2. Stope slučajeva raka prema kategoriji eGFR

Stope i učestalost raka na 100,000 sudionika i na 100,000 osoba-godina prikazani su ukupno, po podvrsti raka i po eGFR kategorijama u dodatnim tablicama 3 (eGFRcys), 4 (eGFRcr) i 5 (eGFRcr-cys). U sve tri mjere, stopa incidencije raka ukupna i među podtipovima raka povećala se sa smanjenjem eGFR-a. Ovo je bilo izraženije za eGFRcys i eGFRcr-cys.

4.3. Analiza preživljavanja

The risk of cancer incidence and cancer death are displayed graphically across the spectrum of eGFRcr, eGFRcys, and eGFRcr-cys. The relationship between eGFR and both cancer outcomes was largely linear and negative below ~90 ml/min/1.73m2 for eGFRcys and eGFRcr-cys, and below ~75 ml/min/1.73m2 for eGFRcr, suggesting that eGFRcys and eGFRcr-cys can detect the heightened risk of cancer at an earlier stage. However, there was a J-shaped relationship for eGFRcr and eGFRcr-cys, with an elevated risk of cancer incidence and death >90 ml/min/1,73 m2. Ovo je bilo izraženije za eGFRcr. Za svako smanjenje eGFR-a za 10 ml/min/1,73 m2 ili za jednu standardnu ​​devijaciju, postojala je jača povezanost između incidencije raka i ukupne smrti s eGFRcys nego s eGFRcr ili eGFRcr-cys (Tablica 2). Povećanje uACR-a bilo je pozitivno povezano s rizikom od oba ishoda raka, s platoom na uACR ~90 mg/mmol za incidenciju raka i ~80 mg/mmol za smrt od raka.

4.3.1. Učestalost raka-ukupno

Na multivarijabilnoj analizi, sve veća dob, muški spol, viši BMI, C-reaktivni protein, povijest pušenja i alkohola, etnička pripadnost, rastuća deprivacija, ukupni i LDL kolesterol, lijekovi za snižavanje kolesterola i antihipertenzivi te povijest dijabetesa tipa 2 bili su neovisno povezani. s većim rizikom od pojave raka (str<0.05 for="">

Nakon multivarijabilne prilagodbe, došlo je do malog, ali vidljivog povećanja učestalosti raka kod ljudi s eGFRcys60- 89 (HR 1,04 (95 posto CI 1.02-1.07), p<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14
="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06
="" 1.12),=""><>

4.3.2. Smrt od raka - ukupno

Sve veća dob, muški spol, viši BMI, C-reaktivni protein, povijest pušenja i alkohola, etnička pripadnost, sve veća deprivacija, uACR, C-reaktivni protein, sistolički krvni tlak, lijekovi za kolesterol i krvni tlak, ukupni i LDL kolesterol i povijest dijabetes tipa 2 i kardiovaskularne bolesti bile su neovisno povezane s većim rizikom smrti od raka (str<0.05 for="">

Nakon prilagodbe, došlo je do umjerenog povećanja smrti od raka kod ljudi s eGFRcys60- 89 (HR 1,15 (1.10- 1.21), p<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38
="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr
="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>

Uočena je multiplikativna interakcija između dobi i spola za sve mjere eGFR-a s incidencijom raka i smrću od raka (p<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">

Dodatak eGFRcys i eGFRcr-cys, ali ne i eGFRcr, poboljšao je prilagodbu modela ukupnoj incidenciji raka (dodatne tablice 7 i 8). Najveće poboljšanje uočeno je s eGFRcys.

4.3.3. Pojavnost raka-podvrste

eGFRcys60 89 bio je povezan s povećanim rizikom od hematoloških zloćudnih bolesti (HR 1,24 (1,14 1,33): 25,1 posto multiplog mijeloma) i raka trbušnih solidnih organa (HR 1,12 (1.01-1.25)), bubrega (HR 1.11 (1.01-1.21)) i respiratornog trakta (HR 1.11 (1.03-1.20)), a ovaj rizik je povećan za svaki od ovih podtipova raka kada je eGFRcys<60 -.="" egfrcr60
="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">

Dodatak eGFRcys poboljšao je prilagodbu modela za incidenciju raka u respiratornom i bubrežnom traktu, trbušnim čvrstim organima i hematološkim karcinomima, ali ne i karcinomima glave i vrata, probavnog trakta, specifičnim karcinomima za muškarce/žene ili melanomom (Dodatna tablica 7).

4.3.4. Podvrste smrti od raka

eGFRcys60 89 bio je povezan s povećanim rizikom od smrti od hematoloških zloćudnih bolesti (HR 1,40 (1,20 1,64): 20,8 posto smrti od multiplog mijeloma), probavnog (HR 1,22 (1.10-1.35) i karcinoma dišnog sustava (HR 1,15 (1,03 otkriveno za eGFRcys<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06=""
="" 1.34)="">

Dodatak eGFR cys poboljšao je model prikladan za smrt od probavnog, dišnog, abdominalnog, glave i vrata, hematološkog i karcinoma bubrega (dodatna tablica 8).

4.3.5. Ishodi isključuju sudionike s multiplim mijelomom ili karcinomom bubrežnog trakta

Nakon isključenja 4524 sudionika s dijagnosticiranim multiplim mijelomom ili karcinomom bubrežnog trakta, eGFRcys je ostao povezan s povećanim rizikom od pojave raka (eGFRcys 60- 89: HR 1,03(1.{01- 1.05), p=0. 016); eGFRcys<60: hr="" 1.15="" (1.10
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09
=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34
="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">

4.3.6. Jednogodišnja analiza orijentira

Nakon isključenja 6386 sudionika kojima je dijagnosticiran rak ili su umrli unutar jedne godine od uključivanja, eGFRcys ostao je povezan s povećanim rizikom od pojave raka (eGFRcys 60 89: HR1,04 (1,02 1,07), p<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11
=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40
="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">

4.3.7. Ocijenite razdoblja napredovanja

Nakon multivarijabilne prilagodbe, eGFRcys<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (
="" 2.5=""
="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (
="" 1.6=""
="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (
="" 3.7=""
="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (
="" 0.9=""
="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (
="" 1.3
="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (
="" 1.0=""
="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">

5. Rasprava

Pokazali smo da se povećani rizici od pojave raka i smrti od raka mogu otkriti rano u KBB-u, te da se lakše otkrivaju pomoću eGFRcys, koji je osjetljiviji i intuitivnije linearan od eGFRcr ili eGFRcr-cys. eGFRcys i uACR povezani su s povećanim rizikom od hematoloških, bubrežnih, dišnih i abdominalnih karcinoma specifičnih za mjesto. Čini se da eGFRcys povećava rizik od pojave raka i smrti od raka u sličnoj mjeri kao i drugi poznati čimbenici rizika, kao što su dijabetes tipa 2, viši BMI, veća deprivacija i prethodno pušenje.

Koliko znamo, ovo je prva studija koja uspoređuje eGFRcr, eGFRcys i eGFRcr-cys za rizik od raka. Za razliku od studija koje su procjenjivale povezanost između eGFRcr [3,5,7 11,27] ili eGFRcr-cys [4] s incidencijom raka i smrću, pokazali smo da je eGFRcys 60 89 ml/min/1,73 m2 povezan s malim ali značajno povećanje incidencije raka i izraženiju povezanost sa smrću od raka.

Jaka povezanost između CKD i hematoloških karcinoma [10] može biti posljedica zajedničkih čimbenika rizika uključujući virusne infekcije (hepatitis B, C, HIV, Epstein-Barr i citomegalovirus) i učinke imunosupresije [28]. Neke hematološke zloćudne bolesti (npr. multipli mijelom) mogu izravno uzrokovati zatajenje bubrega: opadajuća disfunkcija bubrega može predstavljati ranu manifestaciju maligne bolesti. Proveli smo analize osjetljivosti (isključujući sudionike koji su razvili karcinom bubrežnog trakta i multipli mijelom, te jednogodišnje analize orijentira) u pokušaju da procijenimo i ublažimo utjecaj raka pred simptomima na mjere eGFR. Naši su zaključci ostali nepromijenjeni, ali prihvaćamo da postoji mogućnost da neka od naših otkrića budu povezana s obrnutom uzročnošću.

Uočena je dosljednija povezanost između CKD i karcinoma mokraćnog sustava [1,3,7 9,29], koji dijele zajedničke čimbenike rizika, kao što su metabolički sindrom, pušenje, prethodna nefrektomija, genetska stanja (kao što je tuberozna skleroza), profesionalna izloženost i uporaba lijekova. Poznato je da akutna ozljeda bubrega (AKI) pridonosi razvoju KBB-a [30] i vjerojatnije je da će se pojaviti u osoba s KBB-om. Pokazalo se da oštećenje stanica izazvano AKI potiče klonsku proliferaciju bubrežnih preteča kao dio odgovora na zacjeljivanje, što dovodi do razvoja podtipova karcinoma bubrežnih stanica uključujući metastatsku bolest [31]. Strategije za prevenciju AKI i CKD (kao čimbenika rizika za AKI) mogu izravno smanjiti rizik od karcinoma bubrežnog trakta u ovoj populaciji.

Rak pluća se prije povezivao sa smanjenom eGFR [3] i dosljednije s albuminurijom [3 5,14]. Ovaj je učinak malo oslabljen kada se uzme u obzir povijest pušenja [4,14], što sugerira da albuminurija može biti marker osjetljivosti na rak ili oštećenja tkiva povezanih s pušenjem. Rak i albuminurija povezani su s upalnim stanjima [32,33], a albuminurija može jednostavno biti marker povećane upale i endotelne disfunkcije. Međutim, albuminurija je ostala povezana s rizikom od cjelokupnog i hematološkog, abdominalnog, bubrežnog i respiratornog karcinoma specifičnog za mjesto, a slabije povezana s probavnim rakom te rakom glave i vrata, čak i nakon prilagodbe za C-reaktivni protein kao marker upale. Zajamčeno je daljnje istraživanje mehanizama na kojima se temelji ova povezanost.

CKD je povezana s kardiovaskularnim bolestima: povećani rizik otkriva se ranije i jače pomoću eGFRcys ili eGFRcr-cys u usporedbi s eGFRcr [2,16,34]. Mendelske randomizacijske studije pokazuju da povezanost između povišenog cistatina C i koronarne arterijske bolesti nije uzročna, već je posredovana eGFR [35]. Rak, kardiovaskularne bolesti i bolesti bubrega dijele zajedničke čimbenike rizika kao što su starenje, pušenje, upala i metabolički sindrom. Čini se da eGFRcys bilježi agregirani metabolički i upalni profil povezan s kroničnom bolešću na način koji je klinički relevantan i jednostavan za kliničare za testiranje i tumačenje. S obzirom na povećane rizike od kardiovaskularnih bolesti i raka, poboljšanje znanja o radu bubrega može pomoći u stratifikaciji rizika i planiranju zdravstvene skrbi, osobito u stanju koje je uglavnom asimptomatsko do kasnog tijeka bolesti.

Postoji nekoliko mogućih objašnjenja za prekomjernu smrtnost od raka uočenu kod KBB-a. Osobama s CKD može se dijagnosticirati rak u invazivnijem stadiju, bilo zbog suboptimalnog prepoznavanja simptoma ili zbog agresivnije bolesti. Osobe s CKD-om sustavno su nedovoljno zastupljene u kliničkim ispitivanjima raka [36 38]: baza dokaza za liječenje raka kod CKD-a je manje dobro utvrđena, a pacijenti s CKD-om mogu primati režime liječenja raka koji su manje učinkoviti ili manje agresivni. Kod kronične bubrežne bolesti nuspojave (osobito bubrežne nuspojave uključujući AKI [39]) mogu biti češće, a bolesnici s kroničnom bubrežnom bolesti možda neće moći tolerirati dozu ili trajanje terapije protiv raka za učinkovito liječenje. Lijekovi koji se koriste u liječenju CKD-a mogu stupiti u interakciju sa sistemskim terapijama protiv raka, ograničavajući njihovu učinkovitost. Istraživanje ovih pitanja opravdano je u skupovima podataka s preciznijim informacijama o stadiju raka i liječenju kod sudionika s KBB-om.

Priznajemo neka ograničenja ovog rada. Prvo, funkcija bubrega procjenjuje se na temelju jedne početne vrijednosti kreatinina ili cistatina C, bez podataka o progresiji bolesti bubrega tijekom vremena. Drugo, UK Biobank ne posjeduje podatke o simptomima raka, stadiju pri dijagnozi ili modalitetima liječenja, tako da ne možemo procijeniti utjecaj KBB markera na liječenje i ishode. Treće, uzrok smrti utvrđen je na temelju povezanosti s evidencijom umrlih, a ne kao presuđene krajnje točke: moguće je da je došlo do pogrešne klasifikacije uzroka smrti što je dovelo do pretjerane ili podcijenjene procjene rizika povezanog s eGFR-om ili albuminurijom. . Četvrto, nismo izvršili prilagodbu za hormonalne utjecaje u žena, međutim, KBB je povezana s poremećajem hormonalne signalizacije i plodnosti [40] i mjere eGFR-a mogle su obuhvatiti neke od tih utjecaja. Nadalje, hormonski profili neće se rutinski mjeriti u primarnoj zdravstvenoj zaštiti. Peto, manje je sudionika s eGFR<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">

Postoji povećani rizik od pojave raka i smrti od raka kod KBB-a koji se ranije i lakše otkriva pomoću eGFRcys nego trenutnim mjerama. Povećan rizik povezan s eGFR<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">

Financiranje

Ured glavnog znanstvenika; ANID Becas Čile; Vijeće za medicinska istraživanja; British Medical Association; British Heart Foundation.

Reference
[1] Wong G, Staplin N, Emberson J, et al. Kronična bubrežna bolest i rizik od raka: meta-analiza podataka o pojedinačnim pacijentima 32 057 sudionika iz šest prospektivnih studija. BMC Cancer 2016;16:488–98.
[2] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Stopa glomerularne filtracije različitim mjerama, albuminurija i predviđanje kardiovaskularnih bolesti, smrtnosti i završnog stadija bubrežne bolesti. Nat Med 2019;25(11):1753–60 Ispravak autora u: Nat. Med. 26, 1308 (2020).
[3] Liu L, Zhu M, Meng Q, et al. Povezanost između funkcije bubrega i rizika od raka: rezultati kineske longitudinalne studije zdravlja i umirovljenja (CHARLS). J Cancer 2020;11:6429–36.
[4] Mok Y, Ballew SH, Sang Y, et al. Albuminurija, funkcija bubrega i rizik od raka u zajednici. Am J Epidemiol 2020;189:942–50.
[5] Mok Y, Matsushita K, Sang Y, et al. Povezanost mjera bolesti bubrega sa smrtnošću specifičnim za uzrok: korejska studija srca. PLoS ONE 2016;11:e0153429.
[6] Tu H, Wen CP, Tsai SP, et al. Rizik od raka povezan s kroničnim bolestima i markeri bolesti: prospektivna kohortna studija. BMJ 2018;360:k134.
[7] Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. CKD i rizik od pojave raka. J ~ Am Soc Nephrol 2014;25:2327–34.
[8] Weng PH, Hung KY, Huang HL, et al. Smrtnost specifična za rak u kroničnoj bolesti bubrega: longitudinalno praćenje velike kohorte. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1121-8.
[9] Ishii T, Fujimaru T, Nakano E, et al. Povezanost između kronične bubrežne bolesti i smrtnosti u stadiju IV raka. Int J Clin Oncol 2020;25:1587–95.
[10] Park S, Lee S, Kim Y, et al. Rizik od raka kod kronične bubrežne bolesti prije dijalize: nacionalna populacijska studija s podudarnom kontrolnom skupinom. Kidney Res Clin Pract 2019;38:60–70.
[11] Christensson A, Savage C, Sjoberg DD, et al. Povezanost raka s umjereno oštećenom funkcijom bubrega na početku u velikoj, reprezentativnoj kohorti temeljenoj na populaciji praćenoj do 30 godina. Int J Cancer 2013;133:1452–8.
[12] Xu H, Matsushita K, Su G, et al. Procijenjena brzina glomerularne filtracije i rizik od raka. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:530–9.
[13] Lin YS, Chiu FC, Lin JW, et al. Povezanost albuminurije i smrtnosti od raka. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2010;19:2950–7.
[14] Jørgensen L, Heuch I, Jenssen T, et al. Povezanost albuminurije i incidencije raka. J Am Soc Nephrol 2008;19:992–8.
[15] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al. Procjena brzine glomerularne filtracije iz serumskog kreatinina i cistatina C. N Engl J Med 2012;367:20–9.
[16] Shlipak MG, Matsushita K, Arnel €ov J, et al. Cistatin C u odnosu na kreatinin u određivanju rizika na temelju funkcije bubrega. N Engl J Med 2013;369:932–43.
[17] Allen N, Sudlow C, Downey P, et al. UK Biobank: trenutno stanje i što to znači za epidemiologiju. Health Policy Technol 2012;1:123–6.
[18] UK Biobank. UK Biobank: Protokol za veliki prospektivni epidemiološki resurs Koordinacijski centar UK Biobank Stockport. (2007).

[19] Elliott P, Peakman TC. UK Biobank protokol za rukovanje uzorcima i pohranu za prikupljanje, obradu i arhiviranje ljudske krvi i urina. Int J Epidemiol 2008;37:234–44.

[20] UK Biobank. Izlog Biobanke u Velikoj Britaniji. prikupljanje uzoraka krvi, obrada i transport. (2011).
[21] UK Biobank. Izlog Biobanke u Velikoj Britaniji. biospecimens manual: zbirka bioloških uzoraka, obrada i čuvanje. (2011).
[22] UK Biobank. Izlog Biobanke u Velikoj Britaniji. popratni dokument koji prati podatke o serumskim biomarkerima. Verzija 1.0. (2011).
[23] Radna skupina za transplantaciju bolesti bubrega: poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO). Poglavlje 1: definicija i klasifikacija CKD. Kidney Int Suppl 2013;3:19–62.
[24] Townsend P, Phillimore P, Beattie A. Zdravlje i deprivacija: nejednakost i sjever. Croom Helm; 1988. godine.
[25] Brenner H, Gefeller O, Greenland S. Razdoblja napredovanja rizika i stope kao mjere utjecaja izloženosti na pojavu kroničnih bolesti. Epidemiologija 1993;4:229–36.
[26] Glavni tim R. R: jezik i okruženje za statističko računanje R Pronađeno. Stat. Computing 2020 Beč,
[27] Xu Q, Guo H, Cao S, et al. Povezanost statusa vitamina K sa smrtnošću i kardiovaskularnim događajima u bolesnika na peritonealnoj dijalizi. Int Urol Nephrol 2019;51:527–34.
[28] Rosales BM, De La Mata N, Vajdić CM, et al. Smrtnost od raka kod primatelja presađenog bubrega: australska i novozelandska populacijska kohortna studija, 1980. 2013. Int J Cancer 2019;146(10):2703–11.
[29] Wong G, Hayen A, Chapman JR, et al. Povezanost CKD i rizika od raka kod starijih osoba. J Am Soc Nephrol 2009;20:1341-50.
[30] Coca SG, Singanamala S, Parikh CR. Kronična bubrežna bolest nakon akutne ozljede bubrega: sustavni pregled i meta-analiza. Kidney Int 2012;81:442-8. JS Lees i sur. / EClinicalMedicine 38 (2021) 101030 9

[31] Upareni AJ, Antonelli G, Angelotti ML, et al. Akutna ozljeda bubrega potiče razvoj papilarnog adenoma bubrežnih stanica i karcinoma iz bubrežnih progenitorskih stanica. Sci Transl Med 2020;12:eaaw6003.
[32] Coussens L, Werb Z. Upala i rak. Nature 2002;420:860–7.
[33] Kshirsagar AV, Bomback AS, Bang H, et al. Povezanost C-reaktivnog proteina i mikroalbuminurije (iz nacionalnih istraživanja o zdravlju i prehrani, 1999. do 2004.). Am J Cardiol 2008;101:401–6.
[34] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et al. Stopa glomerularne filtracije različitim mjerama, albuminurija i predviđanje kardiovaskularnih bolesti, smrtnosti i završnog stadija bubrežne bolesti. Nat Med 2019;25:1753–60.
[35] Svensson-F€ arbor P, Almgren P, Hedblad B, et al. Cistatin C nije uzročno povezan s bolešću koronarnih arterija. PLoS ONE 2015;10:e0129269.
[36] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Poboljšanje onkološke skrbi za bolesnike s kroničnom bubrežnom bolešću. J Clin Oncol 2020;38:188–92.
[37] Mendis S, Anand S, Karasinska JM, et al. Spolna zastupljenost u kliničkim ispitivanjima povezanim s odobrenjima FDA za lijekove protiv raka razlikuje se između solidnih i hematoloških zloćudnih bolesti. Onkolog 2020; 25: 1–8.

[38] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E, et al. Zastupljenost bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću u ispitivanjima terapije raka. JAMA J Am Med Assoc 2018;319:2437–9.
[39] Malyszko J, Tesarova P, Capasso G, et al. Veza između bolesti bubrega i raka: komplikacije i liječenje. Lancet 2020;396:277–87.
[40] Ahmed S, Ramesh S. Spolni hormoni kod žena s bolešću bubrega. Nephrol Dial Transplant 2016;31:1787–95.
[41] Batty GD, Gale CR, Kivimaki M, et al. Usporedba povezanosti čimbenika rizika u UK € Biobank s reprezentativnim studijama temeljenim na općoj populaciji s konvencionalnim stopama odgovora: prospektivna kohortna studija i meta-analiza pojedinačnih sudionika. BMJ 2020;368:m131.