Imunološki pregled SARS-CoV-2 infekcije i serologije cjepiva: Urođeni i adaptivni odgovori na MRNA, adenovirus, inaktivirana cjepiva i cjepiva protiv proteinskih podjedinica, 2. dio

2.3. AstraZeneca COVID-19 odgovori antitijela na cjepivo

Cjepivo Oxford–AstraZeneca (AZ) razvijeno je iz DNK cjepiva adenovirusnog vektora čimpanze s manjkom replikacije, isporučujući kodirani S proteinski antigen za ciljanje SARS-CoV-2 infekcije [18,35]. Ovaj imunogen bio je poznat kao ChAdOx1, a kasnije kao AZD1222, a razvilo ga je Sveučilište u Oxfordu u suradnji s AstraZenecom. AZD1222 sastoji se od vektora adenovirusa s nedostatkom replikacije koji eksprimira šiljasti protein koronavirusa pune duljine i stimulira razvoj B stanica za proizvodnju protutijela i T stanica [81].

U kohortnom uzorku (n=380), odgovor IgG anti-S proteina protiv COVID-19 infekcije bio je dovoljan, s vršnim IgG anti-S pojavljivanjem na 107, 101,5, odnosno 70,2 dana, u dobne skupine od 18–55, 56–69 i iznad 70 godina. Međutim, kombinacija AZD1222/BNT162b2 također je mjerena pomoću IgG generiranog protiv S1, RBD, šiljastih proteina pune duljine i odgovora T-stanica, mjereno produkcijom IFN-a [82,83]. U kliničkim ispitivanjima faze 1/2, pokazalo se da su IgG-specifična SARS-CoV-2 antitijela, inducirana nakon cijepljenja AZD1222, dosegla vrhunac 14-28 dana bez značajne razlike između imunogena [82-85]. Ispitivanja faze 2/3 AZD1222 pokazala su ukupnu učinkovitost od 70,4 posto, a u početku je korišten uz odobrenje za hitnu upotrebu (EUA) kao i prije [84–86].

Defektni adenovirus (defektni adenovirus) općenito se odnosi na varijantu određenih adenovirusa koji imaju nepodudaranja ili brisanja tijekom procesa replikacije i defekte u strukturi virusa. Defektni adenovirusi imaju nižu stopu replikacije i manju sposobnost širenja od običnih adenovirusa, ali također mogu uzrokovati bolest u nekim slučajevima.

Nema dovoljno istraživačkih dokaza o odnosu između defektnog adenovirusa i imuniteta. Neke su studije pokazale da defektni adenovirus može potaknuti imunološki odgovor tijela i ojačati imunitet. Na primjer, studija je otkrila da je u modelu miša, nakon inokulacije s defektnim adenovirusom, uočeno povećanje broja i aktivnosti nekih imunoloških stanica, za koje se očekuje da napadnu i eliminiraju abnormalne stanice, u tijelu.

Osim toga, defektni adenovirusi također su korišteni kao potencijalni vektori cjepiva. Istraživači mogu u defektni adenovirus uvesti neke gene povezane s imunitetom ljudi ili životinja, čineći ga potencijalnim genetskim cjepivom za koje se očekuje da će stimulirati imunološki odgovor tijela i proizvesti dugoročnu imunološku zaštitu.

Općenito, odnos između defektnog adenovirusa i imuniteta zahtijeva daljnje istraživanje i raspravu. Stoga moramo poboljšati svoj imunitet. Cistanche može značajno poboljšati imunitet. Polisaharidi u mesu mogu regulirati imunološki odgovor ljudskog imunološkog sustava, poboljšati sposobnost imunoloških stanica na stres i pojačati baktericidni učinak imunoloških stanica.

Kliknite zdravstvene prednosti cistanche

Nakon toga, cjepivo AZD1222 izmjereno je u stvarnim podacima, a objavljeno je da njegove prve doze proizvode ekvivalentne razine antitijela i odgovora T-stanica. Stoga su se stope hospitalizacije zbog COVID{3}} značajno smanjile nakon jedne doze cjepiva AZD1222 [87]. Zatim su provedena klinička ispitivanja u stvarnom okruženju. Müller i sur. izvijestili su da je cijepljenje AZD1222 uglavnom izazvalo izotipove protutijela IgM i IgG [88]. Nadalje, izvršena je evaluacija serumskih odgovora IgG i IgA na svaku od domena podjedinica SARS-CoV-2 (S1, S2, RBD i N proteini) tri varijante SARS-CoV-2 (Alfa , Beta i Gama) i otkrili da se IgG na svaki od ova četiri SARS-CoV-2 proteina povećao s 4 na 12 tjedana, pri čemu su antitijela protiv S2 imala značajno niže IgA odgovore na svaku varijantu—što je u skladu s drugim istraživanjima studija prije [89]. Također je otkriveno da je prva doza cjepiva AZD1222 povećala serumski IgA između 4 do 12 tjedana [89].

Druge studije su otkrile da je, nakon infekcije, jedna doza AZD1222 bila dovoljna da zaštiti pacijente sa SARS-CoV-2 od ponovne infekcije i djelovala je kao booster doza [90-92]. Nakon prve doze, povišeni titri postupno su se smanjivali između 56 i 76 dana kasnije kod onih koji su prethodno bili zaraženi COVID-19 [93]. Prema istraživanju Hoquea i sur., IgG anti-RBD/S1 proteinski odgovori, izazvani nakon prve i druge doze cjepiva, bili su 99,9 posto odnosno 100 posto u primatelja naivnih cjepiva, bez spolno specifičnih razlika, na temelju 74 dana od početne doze [94].

Stoga se ovaj produženi interval između dvije doze pokazao boljim kod primatelja cjepiva u usporedbi sa standardnim intervalom [93,95-97]. Istraživanje pokazuje da je nakon prve doze cjepivo AZD1222 izazvalo jaku humoralnu reakciju, koja je ostala pokazatelj nakon druge doze cjepiva. U ovoj studiji, osjetljivost različitih testova uspoređena je nakon prve doze AZD1222, pokazujući raspon od 75,4 posto do 89,3 posto seropozitivnosti [98,99]. Ti odgovori nisu bili u korelaciji s dobi ili spolom, ali su pokazali dramatično smanjenje nAbs sa 70,1 posto (4 tjedna) na 49,2 posto (8 tjedana) [100]. Nakon druge doze AZD1222, razina IgG anti-S proteina dosegla je vrhunac nakon 21 dana i postupno se smanjivala nakon toga. IgG antitijela bila su konzistentna u serumu do šest mjeseci [101-105]. Isto tako, nAbs izazvana imunizacijom AZD1222 počela je opadati [106,107].

Druge dokazne studije pokazuju da, nakon prve doze AZD1222, jedna doza cjepiva AZD1222 nije rezultirala značajnim smanjenjem protutijela do 11 tjedana [108]. Odsutnost N proteina u AZD1222 također je rezultirala nedostatkom anti-N IgG protutijela u serumu [109]. IgG anti-RBD protutijela ljudi cijepljenih AZD1222 bila su u širokom smislu križno reaktivna protiv višestrukih HOS-eva i imala su neutralizirajuću snagu protiv Beta i Delta varijanti [110]. Drugo izvješće pokazalo je da se ovaj odgovor još uvijek primjećuje mjesec dana nakon prve doze cjepiva AZD1222, ali nije spriječio blagu ili umjerenu infekciju COVID-19 Beta varijantom [111].

Nasuprot tome, cjepivo AZD1222 spriječilo je infekciju SARS-CoV-2 Alpha i Delta varijantama [112,113]. Unatoč sposobnosti varijante Omicron da izbjegne nAbs, pokazalo se da AZD1222 (n=3513) smanjuje mogućnost dobivanja upale pluća, kod osoba koje su primile dvije doze cjepiva, do 6 mjeseci [114]. Nadalje, prijenos Alpha i Delta varijanti smanjen je nakon primanja cjepiva AZD1222 [115].

2.4. Odgovori protutijela na cjepivo Sinopharm COVID-19

Treće cjepivo protiv COVID{0}} koje se uspoređuje u ovom radu je Sinopharm (BBIBP-CorV), inaktivirani virus u kombinaciji s adjuvansom stipse napravljenim od virusnih čestica i uzgojenim u kulturi čime se poboljšava imunogenost [18]. BBIBP-CorV kreirao je Pekinški institut za biološke proizvode i ima učinkovitost od 79 posto [116]. Budući da BBIBP-CorV koristi potpuno inaktivirani virus, predviđa se da će pokrenuti imunološki odgovor protiv svih SARS-CoV-2 proteina: nukleokapsida (N), membrana (M), proteina ovojnice (E) i proteina šiljaka ( S) [117].

Na sličan način, BBIBP-CorV je prošao ugovore o licenciranju s ažuriranim smjernicama WHO-a za upotrebu ažuriranim u lipnju 2022. BBIBP-CorV proizveo je značajnu količinu nAbs u pretkliničkim studijama, sa 100-postotnom serokonverzijom koja se dogodila nakon 21 dana [118]. U fazi 1/2 pokazalo se da zdravi pojedinci podnose i dobro reagiraju na BBIBP-CorV 4 dana nakon početne doze cjepiva, a otkriveni su i znatni odgovori protutijela specifičnih za virus [119,120]. 42. dana utvrđeno je da niža doza cjepiva ima veću razinu nAb odgovora [120].

Nakon odobrenja, studija u stvarnom svijetu pokazala je nižu stopu serokonverzije nego u fazi 1/2; unatoč tom padu serokonverzije, BBIBPCorV je bio zaštitni protiv kronične SARS-CoV-2 infekcije [121,122]. Sličan je nalaz zabilježen i u dobnoj skupini ispod-18 [119]. Istraživanja pokazuju da primjena BBIBP-CorV stimulira odgovor IgG, smanjuje smrtnost i sprječava infekciju [123]. Pokazalo se da BBIBPCorV inducira nAbs i IgG protiv RBD nakon dvije doze cjepiva; u usporedbi s muškarcima, žene su imale veće odgovore [124]. Značajna razlika između titara nAbs u različitim dobnim rasponima bila je njihova tendencija da se nađu na nižim razinama u starijim dobnim rasponima. Koncentracije specifičnih protutijela IgG i IgM bile su usporedive s razinama nAbs, koje su dosegle vrhunac 14 dana nakon druge doze, nakon što su bile na niskoj razini nakon prve doze [124,125].

Kada se uspoređuje imunitet izazvan cjepivom između sudionika s prethodnim SARS-CoV-2 (n=126) i naivnom infekcijom, otkriveno je da su IgG anti-RBD i nAbs otkriveni u 87,06 posto i 78,82 posto sudionika nakon dvije doze, s opadanjem T stanica nakon 1 doze specifične za S, M i N proteine ​​[124]. U ovoj studiji (n=126), Li i sur., mjerili su proizvodnju citokina T stanica pomoću IFN-, IL-2 i TNF- ponovnom stimulacijom T stanica peptidima iz S, M i N proteini antigeni. Zaključili su da se T-stanični odgovor pojavio u T-pomoćnim stanicama (CD4 plus) i citotoksičnim T-stanicama (CD8 plus) u omjeru od 95,83 posto : 54,16 posto unutar skupine dvostruko cijepljenih sudionika koje je trebalo održati [124]. Dodatno, ključni nalaz ove studije bio je da je odgovor T-stanica bio nizak u usporedivim inaktiviranim cjepivima nakon jedne doze, ali je dokazano održan nakon dvije doze [124,126-129].

Unatoč sveukupnom i dosljednom slabljenju odgovora protutijela, odgovori memorijskih B stanica i dalje su se održavali i pružali zaštitu [130,131]. U usporedbi s izvornim SARS-CoV-2 sojem, BBIBPCorV cjepivo bilo je manje učinkovito u neutralizaciji drugih varijanti, što je bilo u skladu s prethodnim studijama [132,133]. Istraživanje je pokazalo da je dodatna treća doza cjepiva BBIBP-CorV značajno povećala odgovore protutijela u usporedbi s rasporedom cjepiva s dvije doze i kompenzirala pad protutijela [134]. Nadalje, pokazalo se da doze docjepljivanja induciraju nAbs protiv drugih varijanti SARS-CoV-2, pri čemu su te varijacije uočene između Alfa i Beta varijanti, pri čemu Beta varijanta pokazuje veću otpornost na odgovore izazvane IgG nego dvije doze cjepiva [133,135] . Nakon cijepljenja BBIBP-CorV, utvrđeno je da na razine protutijela utječu i spol i dob, pri čemu žene i mladi ljudi imaju veći odgovor protutijela [128,136,137].

2.5. Odgovori antitijela na cjepivo Novavax NVX-CoV2373 COVID-19

Početni postupak odobravanja Novavax Nuvaxovida (NVX-CoV2373), kasnije poznatog kao Covovax, također je započeo 2020. na sličan način; ova platforma proteinske podjedinice cjepiva koju koristi Novavax predstavlja tradicionalnu tehnologiju cjepiva kojoj se vjeruje desetljećima, s prvom proizvodnjom rekombinantne podjedinice cjepiva protiv hepatitisa B sredinom -1980-ih [138].

Similarly, approval occurred under the emergency use listing in December 2021. NVX-CoV2373 consists of recombinant baculovirus production and stabilized SARS-CoV-2 spike protein from the ancestral strain. This protein is embedded in a buffered polysorbate 80 micelle and is adjuvanted with Matrix-M, which is saponin based [139]. Clinical evaluation of NVX-CoV2373 found it to be safe and immunogenic in adults [140]. It showed a high vaccine efficacy against severe COVID-19 (>90 posto ) u studiji koja je uključivala 29949 sudionika izloženih višestrukim varijantama zabrinutosti (VOC) koje su u to vrijeme kružile Sjedinjenim Državama i Meksikom [141]. Ovo kliničko ispitivanje rezultiralo je utvrđivanjem da je učinkovitost cjepiva bila 90,4 posto (95 posto CI, 82,9 do 94,6; p < 0,001).

Istodobno, u ranijoj fazi ispitivanja 1-2, otkriveno je da je cjepivo protiv NVX-CoV2373 izazvalo odgovor CD4 plus T-stanica, s imunološkim odgovorom usmjerenim prema fenotipu TH1. Titri protutijela mjereni su u različitim vremenskim točkama i za različite režime doziranja kao i prije. Pokazalo se da je režim s dvije doze 5-µg optimalan za proizvodnju antitijela, a analiza 35. dana otkrila je da su titri antitijela za anti-spike IgG antitijela i neutralizacijski odgovori premašili one uočene u serumu rekonvalescenata od COVID-a{{11 }} pacijenata (63 160 naspram 8344 odnosno 3906 naspram 983 ELISA jedinica) [140]. Nedavna studija također je procijenila indukciju antitijela koja mogu neutralizirati podloze Omicron (uključujući BA.2, BA.4, BA.5, BA.2.12.1) nakon dvije ili tri doze NVX-CoV2373. Autori izvješćuju da su nakon dvije doze Omicron pod-linije BA.1 i BA.4/BA.5 bile otporne na neutralizaciju u 72 posto (21/29) i 59 posto (17/29) uzoraka.

Treća doza cjepiva protiv NVX-CoV2373, međutim, pokazala je visoke titre protiv Omicron BA.1 (GMT: 1197) i BA.4/BA.5 (GMT: 582), s titrima usporedivim s onima koje pokreću tri doze mRNA cjepivo. Zbog dominacije BA.4/BA.5 na više lokacija, ovi su rezultati od velike važnosti i naglašavaju potencijalnu vrijednost cjepiva NVX-CoV2373 kao dopunskog cjepiva u okruženjima s ograničenim resursima [142]. Usporedba između BioNTech/Pfizera i Novavaxa otkrila je da su dvije doze NVX-CoV2373 snažno inducirale anti-spike IgG, iako su razine IgG bile niže nego nakon cijepljenja s dvostrukom dozom BNT162b2 ili mRNA-1273 (p=0.006). Bez obzira na to koje je cjepivo korišteno i bez obzira na različite razine IgG, utvrđeno je da je neutralizirajuća aktivnost prema VOC-ima najveća za Delta, a slijedeći je bio BA.2, a zatim BA.1. U podjediničnom cjepivu NVX-CoV2373, indukcija bilo kakvih šiljaka specifičnih CD8 plus T-stanica mogla se otkriti samo u 3/22 (14 posto) uzoraka.

Nasuprot tome, indukcija specifičnih CD4 plus T-stanica otkrivena je i prisutna u 18/22 (82 posto) osoba, iako na nižoj ukupnoj srednjoj razini (p < 0.001). Također, razine ekspresije CTLA-4 bile su niže (p < 0,0001), s manje multifunkcionalnih stanica koje koekspresiraju IFN-, TNF- i IL-2 (p=0.0007) prijavio. Uz neutralizirajuća protutijela, NVX-CoV2373-inducirane CD4 plus, ali i CD8 plus T-stanice na sličan su način prepoznale sve testirane VOC-ove od Alpha do Omicrona. Nadalje, za osobe s prethodnom infekcijom SARS-CoV-2, jedna doza NVX-CoV2373 pokazala je imunogenost na sličnoj razini u usporedbi s dvije doze u nezaraženih osoba [143].

2.6. Pfizer vs. AstraZeneca vs. Sinopharm cjepiva Odgovori antitijela

U usporedbi s prirodnim imunološkim odgovorima izazvanim SARS-CoV-2 infekcijom, odgovori protutijela izazvani BNT162b2 izgledaju viši, dok se čini da su oni izazvani BBIBP-CorV niži, nakon jedne doze [144,145]. Stoga su druge populacijske studije i serološke studije detaljno opisale duljinu i širinu odgovora IgG anti-S proteina s popratnim statističkim analizama (n=7256). Ove procjene i modeli sugeriraju da 24 posto sudionika možda neće razviti anti-S proteinska protutijela i predviđaju da anti-S protein IgG može zaštititi od ponovne infekcije i ima poluživot između 184 dana i 1,5-2 godine [146]. Dok druge populacijske studije (n=212,102) uspoređuju standardne laboratorijske testove (ELISA) s vlasničkim imunotestovima lateralnog protoka (LFIA)—usporedba točnosti ovih samotestova (n=5000) pokazujući omjere osjetljivosti i specifičnosti od 82,1 posto/97,8 posto — mjerenje S1 proteinskih antigena nedvojbeno će biti korisno u budućnosti i zahtijeva daljnja istraživanja [146]. Stoga, nakon razmatranja ukupnih profila (gore) IgG protutijela proizvedenih u B stanicama u infekcijama SARS-CoV 2 i imunološkim odgovorima cjepiva, bit će potrebno razjasniti uloge mnogih drugih podtipova stanica u našem sljedećem članku koji čeka recenziju stručnjaka [147]; to će također uključivati ​​podskupine B stanica i T stanice (prema trenutnim klasifikacijama) odgovorne za varijacije u imunološkim odgovorima infekcije ili cijepljenja.

3. Ograničenja

Svi testovi korišteni u gore navedenim studijama—RT-PCR, ELISA, LFIA, CLIA itd.—podliježu validaciji točnosti, specifičnosti i osjetljivosti. Trenutna kvantifikacija korelacije zaštite putem odgovora protutijela je smjernica. Dostupna kvantifikacija serologije protutijela varira i podložna je standardizaciji ili međunarodnim standardima prijavljenim kao ng/mL, IU/mL (nAbs) ili BAU/mL za testove vezanja [148-151]. SARS-CoV-2 varijante imaju različite profile epitopa kroz mutacijsku evoluciju. Trenutna analiza epitopa u stvarnom svijetu SARS-CoV-2 varijanti u infekciji ili nakon cijepljenja nedvojbeno će dovesti do razumijevanja kako epitopi u različitim patogenima, kao i SARSCoV-2, utječu na ukupni urođeni i adaptivni imunološki odgovor ( mjereno podskupovima B i T stanica i proizvodnjom citokina). Međutim, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se razumjelo zašto različiti patogeni izazivaju takve različite imunološke odgovore (u ovu analizu uključeni su zdravi odrasli sudionici i skupine cjepiva s dvije doze) [152-154].

Važno je napomenuti da su druge studije koje su istraživale neodlučnost cjepiva (n=460) pokazale da su stope neodlučnosti u prihvaćanju cjepiva procijenjene na 42,2 posto za cjepiva protiv COVID-19 u usporedbi s 10,9 posto drugih cjepiva u djetinjstvu; ovo bi bilo zanimljivo usporediti u drugim istraživačkim studijama u budućnosti [155]. Također, sada postoje mnoge druge platforme cjepiva u razvoju, uključujući cjepiva za dendritične stanice, CAR-T (kimerni antigenski receptori-T) stanična cjepiva i druga o kojima se ovdje ne govori, a koja mogu imati dalekosežnu terapijsku upotrebu u drugim patološkim tretmanima u narednim godinama [156]. Daljnje informacije dostupne su u dodatnim materijalima kao što je gore u nastavku o svim citiranim člancima ili citiranim statističkim analizama.

4. Zaključci

Korelacije urođene i adaptivne imunosti u vezi s trenutnim studijama humoralnog i staničnog imunološkog odgovora detaljno su razrađene kako bi se ispitao imunološki profil bilo prirodne infekcije ili seroloških odgovora izazvanih cjepivom protiv imunogena SARS-CoV-2 među populacijama. Dolazi do specifičnog SARS-CoV-2 i odgovora protutijela izazvanog cjepivom koji je specifičan za epitope patogena koji izazivaju imunogenost. Međutim, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se razjasnio odgovor T stanica na infekciju i/ili odgovor na cjepivo na SARS-CoV-2, koji pokazuje veće stope infekcije od drugih usporedivih patogena HCoV.

Doprinosi autora:

Konceptualizacija, SAA-S.; metodologija, SAA-S., YS, IF i BB; formalna analiza, SAA-S., IF i BB; čuvanje podataka, SAA-S., BB, IF i YS; pisanje—priprema izvornog nacrta, SAA-S., YS, BB, IF, CI; pisanje—recenzija i uređivanje, BB, SAA-S., IF i KHA; nabava sredstava, nisu tražena sredstva. Svi su autori pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.

Financiranje:

Ovo istraživanje je financirala Suhaila Al-Sheboul.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju:

Ovo istraživanje nije zahtijevalo etičko odobrenje.

Izjava o informiranom pristanku:

Koliko je autorima poznato, citirani radovi su dobili informirani pristanak svih sudionika.

Izjava o dostupnosti podataka:

Svi povezani podaci prikazani su u ovom radu. Dodatne upite treba uputiti odgovarajućim autorima priloženim iznad ili ispod tablica s dodatnim podacima. Brent Brown (BB); ORCiD (0000-0001-5238-6943), Ingo Fricke ORCiD (0000-0001-7638-3181). Chinua Imarogbe ORCiD (0000-0002-8200-0885); Suhaila A. Al-Sheboul ORCiD (0000-00019001-3232).

Sukob interesa:

Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Odricanje:

Izjave sadržane unutar ne predstavljaju stavove ili mišljenja autora i točne su prema našem najboljem saznanju na temelju znanstvene analize i podložne su lokalnoj nadležnosti ili savjetima nadležnih tijela ili kliničara ili referencama sadržanim unutar.

Reference

1. Cohen, SA; Kellogg, C.; Equils, O. Neutralizirajuća i unakrsno reagirajuća protutijela: Implikacije za razvoj imunoterapije i SARS-CoV-2 cjepiva. Pjevušiti. Cjepiva Immunother. 2021, 17, 84–87. [CrossRef] [PubMed]

2. Hu, B.; Guo, H.; Zhou, P.; Ši, Z.-L. Karakteristike SARS-CoV-2 i COVID-19. Nat. Rev. Microbiol. 2021, 19, 141–154. [CrossRef] [PubMed]

3. Muralidar, S.; Ambi, SV; Šekaran, S.; Krishnan, UM Pojava COVID-a-19 kao globalne pandemije: Razumijevanje epidemiologije, imunološkog odgovora i potencijalnih terapijskih ciljeva SARS-CoV-a-2. Biochimie 2020, 179, 85–100. [CrossRef] [PubMed]

4. Zandi, M.; Shafaati, M.; Kalantar-Neyestanaki, D.; Pourghadamyari, H.; Fani, M.; Šoltani, S.; Kaleji, H.; Abbasi, S. Uloga pomoćnih proteina SARS-CoV-2 u izbjegavanju imunološkog sustava. Biomed. Pharmacother. 2022, 156, 113889. [CrossRef] [PubMed]

5. Li, R.; Qin, C. Obrazac ekspresije i funkcija SARS-CoV-2 receptora ACE2. Biosaf. Zdravlje 2021, 3, 312–318. [CrossRef]

6. Wettstein, L.; Kirchhoff, F.; Münch, J. Transmembranska proteaza TMPRSS2 kao terapeutska meta za liječenje COVID-19. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1351. [CrossRef]

7. Hoffmann, M.; Pöhlmann, S. Novi SARS-CoV-2 receptori: ASGR1 i KREMEN1. Cell Res. 2022, 32, 24–37. [CrossRef] 8. Mayi, BS; Leibowitz, JA; Woods, AT; Ammon, KA; Liu, AE; Raja, A. Uloga neuropilina-1 u COVID-u-19. PLoS Patog. 2021, 17, e1009153. [CrossRef]

9. Behl, T.; Kaur, I.; Aleya, L.; Sehgal, A.; Singh, S.; Sharma, N.; Bhatia, S.; Al-Harrasi, A.; Bungau, S. CD147-spike protein interaction in COVID-19: Zakotrljajte loptu s novim receptorom i terapijskim ciljem. Sci. Totalna okolina. 2022, 808, 152072. [CrossRef]

10. Abdelrahman, Z.; Li, M.; Wang, X. Usporedni pregled SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV i respiratornih virusa influence a. Ispred. Immunol. 2020, 11, 552909. [CrossRef]

11. Javanian, M.; Barary, M.; Ghebrehewet, S.; Koppolu, V.; Vasigala, VR; Ebrahimpour, S. Kratki pregled infekcije virusom influence. J. Med. Virol. 2021, 93, 4638–4646. [CrossRef] [PubMed]

12. Bitke, MB; McLellan, JS Ulazak respiratornog sincicijskog virusa i kako ga blokirati. Nat. Velečasni Genet. 2019, 17, 233–245. [CrossRef]

13. Prada, JP; Maag, LE; Siegmund, L.; Benčurova, E.; Chunguang, L.; Koutsilieri, E.; Dandekar, T.; Scheller, C. Procjena R0 za širenje SARS-CoV-2 u Njemačkoj od prekomjerne smrtnosti. Sci. Rep. 2022, 12, 17221. [CrossRef]

14. Brazeau, NF; Verity, R.; Jenks, S.; Fu, H.; Whittaker, C.; Winskill, P.; Dorigatti, I.; Walker, PGT; Riley, S.; Schnekenberg, RP; et al. Procjena omjera smrtnosti od infekcije COVID-19 uzimajući u obzir seroreverziju pomoću statističkog modeliranja. Komun. Med. 2022, 2, 54. [CrossRef] [PubMed]

15. Zhou, P.; Yang, XL; Wang, XG; Hu, B.; Zhang, L.; Zhang, W.; Si, HR; Zhu, Y.; Li, B.; Huang, CL; et al. Izbijanje upale pluća povezano s novim koronavirusom vjerojatnog porijekla od šišmiša. Nature 2020, 579, 270–273. [CrossRef] [PubMed]

16. Mahalmani, VM; Mahendru, D.; Semwal, A.; Kaur, S.; Kaur, H.; Sarma, P.; Prakash, A.; Medhi, B. COVID{1}} pandemija: pregled temeljen na trenutnim dokazima. Indian J. Pharmacol. 2020, 52, 117–129, PMCID: PMC7282680. [CrossRef] [PubMed]

18. Bakhiet, M.; Taurin, S. SARS-CoV-2: Ciljano liječenje i razvoj cjepiva. Faktor rasta citokina Rev. 2021, 58, 16–29. [CrossRef]

18. Pormohammad, A.; Zarei, M.; Ghorbani, S.; Mohammadi, M.; Razizadeh, MH; Turner, DL; Turner, RJ Učinkovitost i sigurnost COVID-19 cjepiva: sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kliničkih ispitivanja. Vaccines 2021, 9, 467. [CrossRef]

19. Roth, GA; Abate, D.; Abate, KH; Abay, SM; Abbafati, C.; Abbasi, N.; Abbastabar, H.; Abd-Allah, F.; Abdela, J.; Abdelalim, A.; et al. Globalna, regionalna i nacionalna smrtnost specifična za dob i spol za 282 uzroka smrti u 195 zemalja i teritorija, 1980. – 2017.: Sustavna analiza za studiju Globalnog tereta bolesti 2017. Lancet 2018., 392, 1736. – 1788. [CrossRef]

20. Hikmet, F.; Méar, L.; Edvinsson, Å.; Micke, P.; Uhlén, M.; Lindskog, C. Profil ekspresije proteina ACE2 u ljudskim tkivima. Mol. Syst. Biol. 2020, 16, e9610. [CrossRef]

21. Candido, KL; Eich, CR; de Fariña, LO; Kadowaki, MK; da Conceição Silva, JL; Maller, A.; de Cássia Garcia Simão, R. Spike protein varijanti SARS-CoV-2: Kratki pregled i praktične implikacije. Braz. J. Microbiol. 2022, 53, 1133–1157. [CrossRef] [PubMed]

22. Szymczak, A.; J ˛edruchniewicz, N.; Torelli, A.; Kaczmarzyk-Radka, A.; Coluccio, R.; Kłak, M.; Konieczny, A.; Ferenc, S.; Witkiewicz, W.; Montomoli, E.; et al. Antitijela su specifična za SARS-CoV-2 proteine ​​N, S i E kod COVID-19 pacijenata u normalnoj populaciji i povijesnim uzorcima. J. Gen. Virol. 2021, 102, 001692. [CrossRef] [PubMed]

23. Jörrißen, P.; Schütz, P.; Weiand, M.; Vollenberg, R.; Schrempf, IM; Ochs, K.; Frömmel, C.; Tepasse, P.-R.; Schmidt, H.; Zibert, A. Odgovor protutijela na SARS-CoV-2 membranski protein kod pacijenata u akutnoj fazi i fazi oporavka od COVID-a-19. Ispred. Immunol. 2021, 12, 679841. [CrossRef] [PubMed]

24. Matchett, WE; Joag, V.; Stolley, JM; Pastir, FK; Quarnstrom, CF; Mickelson, CK; Wijeyesinghe, S.; Soerens, AG; Becker, S.; Thiede, JM; et al. Vrhunsko: Nukleokapsidno cjepivo izaziva zaštitni imunitet neovisan o SARS-CoV-2. J. Immunol. 2021, 207, 376–379. [CrossRef] [PubMed]

25. Fathizadeh, H.; Afshar, S.; Masoudi, MR; Gholizadeh, saborski zastupnik; Asgharzadeh, M.; Ganbarov, K.; Köse, ¸S.; Yousefi, M.; Kafil, HS SARS-CoV-2 (COVID-19) struktura, mehanizmi i učinkovitost: pregled. Int. J. Biol. Macromol. 2021, 188, 740–750. [CrossRef] [PubMed]

26. Ita, K. Koronavirusna bolest (COVID-19): Trenutno stanje i izgledi za razvoj lijekova i cjepiva. Arh. Med. Res. 2021, 52, 15–24. [CrossRef] [PubMed]

27. Xia, X. Domene i funkcije spike proteina u SARS-Cov-2 u kontekstu dizajna cjepiva. Virusi 2021, 13, 109. [CrossRef] [PubMed]

28. Chan, YA; Zhan, SH Pojava mjesta cijepanja šiljatog furina kod SARS-CoV-2. Mol. Biol. Evol. 2022, 39, msab327. [CrossRef]

29. Zhang, J.; Xiao, T.; Cai, Y.; Chen, B. Struktura šiljastog proteina SARS-CoV-2. Curr. Opin. Virol. 2021, 50, 173–182. [CrossRef]

30. Cai, Y.; Zhang, J.; Xiao, T.; Peng, H.; Sterling, SM; Walsh, RM; Rawson, S.; Rits-Volloch, S.; Chen, B. Različita konformacijska stanja šiljastog proteina SARS-CoV-2. Znanost 2020, 369, 1586–1592. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com