Najnovija dostignuća antioksidativnih svojstava kurkuminoida u neurodegenerativnim bolestima 4. dio

Iako kurkumin ima izvrstan terapeutski potencijal protiv AD-a, njegova loša bioraspoloživost i biodistribucija mogu smanjiti njegovu učinkovitost. U tom kontekstu, Fidelis i suradnici procijenili su antioksidativne i antidepresivne učinke koristeći kapsule lipidne jezgre pune kurkumina (NLC C) u švicarskih muških miševa koji su reproducirali AD modele.

Odnos između depresije i pamćenja privukao je mnogo pažnje. Mnoga istraživanja pokazuju da depresija može utjecati na pamćenje osobe, ali posljedice nisu trajne.

Depresija može uzrokovati neke kemijske promjene u mozgu ljudi, poput smanjenja dušikovog oksida ili dopamina, što utječe na kognitivnu funkciju mozga, smanjuje pozornost i koncentraciju ljudi te dovodi do slabljenja pamćenja.

Depresija također može uzrokovati strukturne promjene u mozgu ljudi. Na primjer, ljudi s depresijom mogu imati manji hipokampus, područje mozga koje utječe na pamćenje i raspoloženje. Osim toga, osobe s depresijom mogu koristiti različita područja mozga pri obavljanju određenih zadataka, što također može utjecati na pamćenje.

Međutim, ovaj učinak nije trajan. Kako se depresija liječi i ljudi se oporavljaju, tako se mijenjaju i njihova sjećanja. Osim toga, neka istraživanja sugeriraju da izvođenje vježbi pamćenja, kao što su igre pamćenja ili učenje novog gradiva, može poboljšati pamćenje i ublažiti simptome depresije.

Iako depresija može utjecati na pamćenje osobe, postoji mnogo načina na koje ljudi mogu ublažiti posljedice. Primanjem učinkovitog liječenja, tjelovježbom i pravilnom prehranom te pozitivnim stavom prema životu, ljudi mogu prevladati učinke depresije i živjeti zdravijim i aktivnijim životom. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, a jedno od njih je i poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola dolazi od mnogih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide itd. Ovi sastojci mogu promicati zdravlje mozga na različite načine.

Kliknite znajte dodatke za jačanje pamćenja

Da bi se inducirao AD model, intracerebroventrikularno je primijenjen agregirani acetil A 25-35 (3 nmol/3µL). Kurkumin je primijenjen intragastrično, kako bi se prevladala njegova niska bioraspoloživost.

Miševi su prethodno tretirani s NLC C (10 mg/kg) svakih 48 h tijekom 12 dana. Rezultati ove studije pokazali su da je NLC C smanjio razine ROS-a i regulirao razine antioksidativnih enzima kao što su SOD i CAT podignute tretmanom s A 25-35 u prefrontalnom korteksu. Međutim, studije provedene na hipokampusu nisu otkrile značajne razlike, ali je NCL C rezultirao povećanjem omjera SOD/CAT.

Stoga se NLC C pokazao kao učinkovit tretman protiv oksidativnog stresa izazvanog A 25-35 u prefrontalnom korteksu i također se pokazao učinkovitim u ublažavanju depresivnog ponašanja izazvanog infuzijom A 25-35 [97]. Također, Malvajerd et al. procijenili su učinke NLC C u mužjaka Sprague-Dawley štakoraA 1–42-tretiranih da induciraju model AD.

Liječenje NLC C (4 mg/kg) primijenjeno intracerebroventrikularno pokazalo je sveukupno smanjenje oksidativnog stresa induciranog tretmanom A 1-42 u tkivu hipokampusa štakora. Konkretno, rezultati su pokazali smanjenje MDA, ROS razina i peroksidacije lipida u tkivu hipokampusa, pokazujući da kurkumin djeluje protiv oksidativnog stresa.

Štoviše, istraživači su otkrili povećanje tiola, svojstveno njihovim antioksidativnim svojstvima. Značajan nalaz, omjer ADP/ATP je također procijenjen, bio je smanjen u NLC C tretmanu u usporedbi sa skupinom za liječenje.

Učinkovitost NLC C za isporuku kurkumina u mozak također je potvrđena poboljšanjem prostorne memorije kod štakora. Ovi dokazi potvrdili su antioksidativna svojstva kurkumina i dokazali da je NLC C dobar vektor za postizanje optimalnih koncentracija u mozgu [111].

5.3. Antioksidativni učinci kurkumina u kliničkom ispitivanju

Provedene su neke kliničke studije kako bi se istražili potencijalni učinci učinkovitosti CBD-a u liječenju AD. Grupa kineskih istraživača provela je ispitivanje faze 1/2 (NCT00164749) kako bi procijenili učinkovitost kurkumina u usporavanju napredovanja AD.

U ovu studiju bilo je uključeno 36 pacijenata (50 i više godina) s progresivnim padom kognitivnih funkcija i pamćenja tijekom najmanje šest mjeseci. Pacijenti su liječeni placebom ili 1 ili 4 g kurkumina dnevno.

Dodatno, svi pacijenti su liječeni sa 120 mg ekstrakta ginka dnevno. Svi su sudionici bili praćeni na početku, 1, 3 i 6 mjeseci nakon liječenja. Primarni ishod studije bio je procijeniti sigurnost kurkumina kako bi se mogla dizajnirati veća studija za testiranje kurkumina protiv AD-a.

Sekundarni cilj studije bio je utvrditi biokemijski mehanizam korišten od kurkumina i objasniti koja je od dvije doze bila učinkovitija. Stoga, kako bi se procijenilo može li kurkumin smanjiti razine A i proteina povezanih s oksidativnim stresom, analizirani su uzorci krvi kako bi se izmjerile razine izoprostana, A proteina, metala i kolesterola.

Provedeni su kognitivni testovi za procjenu učinaka kurkumina na kognitivna oštećenja tipična za AD. Zaključno, rezultati ove studije pomoći će nam da shvatimo može li se kurkumin koristiti kao tretman za odgodu progresije AD. Kompletna studija faze 2 (NCT00099710), dvostruko slijepa, imala je za cilj procijeniti sigurnost i podnošljivost dviju doza kurkumina C3 Complex ® u bolesnika s blagim ili umjerenim AD-om.

Studija je uključila 33 pacijenta (50 i više godina) randomiziranih da primaju jednu od dvije doze oralnog kurkumina (2 ili 4 mg), ili placebo, tijekom prvih šest mjeseci studije.

Nakon šest mjeseci, pacijenti u placebo skupini primili su jednu od dvije doze kurkumina, produžujući tako studiju na dodatnih šest mjeseci. Sudionici su ostvarili sedam posjeta tijekom 12-mjesečne studije. Tijekom ovih posjeta obavljeni su fizikalni i neurološki pregledi, rutinski laboratorijski testovi i neuropsihološke procjene.

Konkretno, skala za procjenu Alzheimerove bolesti, kognitivni poddio (ADAS-Cog), alat za neuropsihijatrijski inventar (NPI) i Alzheimerova bolest kooperativne studije aktivnosti svakodnevnog života (ADCS-ADL) korišteni su za procjenu kliničkih ishoda liječenja. Također su napravljeni testovi krvi i cerebrospinalne tekućine kako bi se procijenilo kako tijelo apsorbira kurkumin i njegovi mogući antioksidativni i protuupalni učinci.

Dio rezultata studije objavljen je u studiji koju su proveli Ringman JM et al. U ovoj studiji autori su izvijestili samo o podacima o učinkovitosti 6 mjeseci nakon tretmana i mjerama podnošljivosti kurkumina do 12 mjeseci.

Nakon jedne godine liječenja, kurkumin se dobro podnosio; od 33 uključena pacijenta, samo su se tri subjekta povukla iz studije zbog ozbiljnih gastrointestinalnih simptoma. Međutim, rezultati studije nisu izvijestili o kliničkim podacima o učinkovitosti kurkumina protiv AD-a. Doista, nije bilo značajnih razlika između liječenih skupina u rezultatima ADAS-Cog, NPI i ADCS-ADL.

Također nije bilo značajnih promjena u plazmi i razinama cerebrospinalne tekućine A 1-40, A 1-42, tau i p-tau. Osim toga, čini se da je kurkumin pokazao nisku bioraspoloživost.

Zaključno, slaba bioraspoloživost, nedostatak kliničkih podataka koji pokazuju učinkovitost kurkumina u AD-u i djelomično objavljivanje podataka ne dopuštaju izvlačenje konačnih zaključaka iz ove studije, daljnja promatranja i dugoročne kliničke studije bit će potrebne za razumijevanje mehanizmi koje kurkumin koristi za ispoljavanje svojih blagotvornih učinaka.

Zbog slabe bioraspoloživosti kurkumina, koja ne dopušta pozitivne rezultate u kliničkim studijama, osmišljeno je kliničko ispitivanje faze 2 (NCT01001637) kako bi se utvrdila učinkovitost i sigurnost visoko bioraspoloživog kurkumina, čvrste lipidne čestice kurkumina (SLCPor Longvida). Studija je obuhvatila 26 sudionika (50 do 80 godina) s umjerenom ili teškom AD.

Pacijenti su nasumično podijeljeni u skupinu koja je primala placebo i skupinu liječenu oralnom formulacijom kurkumina u dozi od 2000 mg ili 3000 mg dnevno. Primarni ishod studije bio je procijeniti učinkovitost formulacije kurkumina na mentalne sposobnosti bolesnika s AD-om 2 mjeseca nakon liječenja. Pokus je također imao za cilj procijeniti promjene koncentracije A u serumu.

Rezultati studije još nisu objavljeni, no oni će pomoći u razumijevanju oralnog doziranja čvrstih lipidnih čestica kurkumina i procijeniti njegovu sigurnost. Nadalje, podaci će biti od pomoći u razumijevanju potiče li formulirani kurkumin poboljšanja u nedostatku pamćenja i utječe li na biomarkere AD bolje od neformuliranog kurkumina.

Zaključno, pretklinički nalazi pokazali su da kurkuminoidi tijekom predliječenja inhibiraju agregaciju A, umanjuju tau hiperfosforilaciju i, posljedično, poboljšavaju kognitivnu funkciju i sprječavaju razvoj demencije (Tablica 2).

Međutim, malo je kliničkih studija koje otkrivaju učinkovitost liječenja kurkuminoidima kod bolesnika s AD-om s blagim ili umjerenim stadijima bolesti. Stoga će biti potrebne daljnje studije kako bi se potaknula uporaba kurkuminoida kao valjanih terapijskih alata u liječenju AD-a.

6. Amiotrofična lateralna skleroza

ALS je neurodegenerativna bolest koju karakterizira progresivna degeneracija i gornjih i donjih motornih neurona, što rezultira atrofijom mišića i postupnom paralizom koja općenito rezultira respiratornim zatajenjem [112].

Respiratorno zatajenje obično se javlja unutar 2-5 godina od dijagnoze zbog zahvaćenosti respiratornih mišića. Nadalje, oko 50% bolesnika s ALS-om pokazuje znakove disfunkcije frontalnog i temporalnog režnja, dok oko 15% bolesnika s ALS-om pokazuje određeni stupanj motoričke uključenosti [113]. Oko 10% bolesnika s ALS-om slijedi obiteljski obrazac, uglavnom autosomno dominantan (obiteljski ALS), dok 90% pokazuje genetsku osnovu (sporadični ALS).

Do danas je povezano nekoliko mutacija gena povezanih s ALS-om, uključujući superoksid dismutazu 1 (SOD1), TAR DNA-vezujući protein 43 (TDP43) i fuzionirane u sarkomu/translocirane u sarkomu (FUS) gene.

Etiologija ALS-a ostaje potpuno neshvaćena, međutim, kao i druge neurodegenerativne bolesti, multifaktorijalna je patologija [114]. Svakako, ekscitotoksičnost izazvana glutamatom, mikroglijaaktivacija, apoptoza, neuroinflamacija, oksidativni stres i mitohondrijska disfunkcija su svi čimbenici koji igraju ključnu ulogu u patogenezi ove bolesti [115,116].

Nekoliko je studija pokazalo važnu ulogu koju oksidativni stres igra u razvoju i napredovanju ALS-a. Doista, oksidativno oštećenje zbog nakupljanja ROS-a potvrđeno je u NSC-34 stanicama koje izražavaju mutantne ili divlje tipove TDP-43 gena [117].

Oksidativni stres odgovoran je za promjene u redoks signalizaciji koje pogoršavaju druge patofiziološke procese kao što su ekscitotoksičnost [118], oštećenje mitohondrija [119], promjene u signalizaciji astrocita i mikroglije [120,121], odgovorni za oštećenje motornih neurona. Liječenje antioksidativnim spojevima može usporiti napredovanje bolesti u životinjskim modelima ALS-a [122,123].

Kurkumin, u linijama motornih neurona stanica transficiranih mutantom TDP-43, smanjuje oksidativni stres i štiti stanice od oštećenja mitohondrija [124,125]. Nadalje, kurkumin aktivira Nrf2 ciljne gene u primarnim astrocitima leđne moždine. Budući da je Nrf2 regulator antioksidativnih gena, aktivacija ovog antioksidativnog puta može biti valjana terapijska strategija koju koristi kurkumin za sprječavanje gubitka motornih neurona u leđnoj moždini [126].

S tim u vezi, Chico L. i sur. procijenili su učinke kurkumina kod bolesnika s ALS-om. Pacijenti su bili randomizirani u dvije skupine, jedna je skupina primala placebo tri mjeseca, a zatim je primala oralni kurkumin (600 mg/dan, Brainoil), tijekom tri mjeseca. Dok je druga grupa liječena kurkuminom šest mjeseci (600 mg/dan, Brainoil ).

Procjene su provedene na početku nakon tri mjeseca i nakon šest mjeseci. Provedene su kliničke procjene i izmjereni su biomarkeri oksidativnog stresa, uključujući oksidativne proteinske produkte (AOPP), kapacitet redukcije željeza (FRAP), ukupne tiole (T-SH) i laktat koji su uspoređeni s kontrolnom skupinom.

Tijekom cijele studije, grupa koja je primala kurkumin od samog početka pokazala je stabilan rezultat revidirane skale funkcionalne ocjene amiotrofične lateralne skleroze (ALSFRS-R). Nadalje, ova je skupina uvijek pokazivala smanjenje AOPP-a (p < 0.01), što nije primijećeno u skupini A. Kurkumin primijenjen šest mjeseci također je održavao stabilan FRAP i smanjio laktat.

Nadalje, pacijenti s ALS-om uključeni u studiju pokazali su povećanje oksidativnog stresa u usporedbi sa zdravim subjektima. Međutim, liječenje kurkuminom smanjilo je oksidativni stres. Tako je oralni dodatak kurkumina otkrio ohrabrujuće podatke koji ukazuju na blago usporavanje napredovanja bolesti, poboljšanje aerobnog metabolizma i smanjenje oksidativnog oštećenja [127].

Učinci kurkumina također se procjenjuju u drugom kliničkom ispitivanju koje je još uvijek u fazi istraživanja. Ispitivanje koje je u tijeku registrirano na ClinicalTrials.gov (pristupljeno 12. veljače 2021.) (NCT04654689), ima za cilj procijeniti učinke kurkumina koji se koristi u kombinaciji s drugim polifenolom, resveratrolom. Studija je uključila 100 pacijenata s ALS-om (starijih od 18 godina) tijekom najmanje 6 mjeseci i bili su randomizirani u dvije skupine.

Jedna skupina će primati jednu dnevnu dozu kombinacije resveratrola (75 mg) i kurkumina (200 mg) liposoma s dutasteridom tijekom 6 mjeseci. Druga skupina će dobiti placebo u istoj dozi i u istom vremenskom okviru. Placebo će se sastojati od saharoze kao zamjene za liposomalne polifenole i meke kapsule od mikrokristalne metilceluloze, umjesto dutasterida.

Tijekom studije, procjene će se provoditi na početku, tri mjeseca i šest mjeseci nakon tretmana. Pacijenti će biti podvrgnuti kliničkim procjenama pomoću funkcionalnih, kognitivnih i bihevioralnih testova putem ALSFRS-R, elektromiografije i mjerenja forsiranih procjena vitalnog kapaciteta. Nadalje, za procjenu mogućih antioksidativnih i protuupalnih učinaka induciranih liječenjem, kvantitativna mjerenja upalnih citokina u plazmi kao što su plazma IL-6 i TNF- i markeri oksidativnog stresa kao što su Trolox Equivalent Antioxidant Capacity (TEAC), 8-oxoguanine i MDA.

Odabir korištenja ovih spojeva u liposomima ili nanočesticama povećava njihovu stabilnost, bioraspoloživost i apsorpciju antioksidansa. Doista, korištenje nanobiotehnologije s kurkuminom (80 mg/dan) u liječenju bolesnika s ALS-om ima pozitivne rezultate koji pokazuju da je nanokurkumin siguran i da bi mogao poboljšati tijek bolesti, kao i da se pokazao kao valjana terapijska strategija za korištenje kao pomoćno liječenje bolesnika s ALS-om [128].

Stoga će rezultati ove kliničke studije biti korisni u razumijevanju mehanizama pomoću kojih ti spojevi ispoljavaju svoje zaštitne učinke. Osim toga, također će biti potrebno procijeniti mogu li prirodni spojevi poput kurkumina biti valjana terapijska strategija za upotrebu kod pacijenata s ALS-om. Ovi rezultati sugeriraju da kurkuminoidi, svojim antioksidativnim učinkom, mogu spriječiti gubitak motoričkih neurona.

Zanimljivo je da je liječenje bolesnika s ALS-om kurkuminom sigurno i korisno u poboljšanju i sprječavanju napredovanja bolesti. Stoga ovi podaci potiču upotrebu kurkuminoida kao terapijske strategije u liječenju ALS-a.

7. Zaključci

Ovaj pregled sažeo je studije koje procjenjuju antioksidativna svojstva kurkuminoida povezanih s njihovim potencijalnim neuroprotektivnim učincima. Konkretno, kurkuminoidi ističu snažno antioksidativno djelovanje kroz aktivaciju puta Akt/Nrf2 (Slika 3). Nekoliko pretkliničkih studija pokazalo je da kurkuminoidi posjeduju terapeutsku učinkovitost protiv AD, PD i ALS. Međutim, nema dostupnih kliničkih studija za PD. Umjesto toga, zabilježeno je nekoliko kliničkih ispitivanja u vezi s AD-om i ALS-om, a ograničeni rezultati pokazuju učinkovitost i sigurnost kurkuminoida. Stoga su potrebne kliničke studije za uključivanje kurkuminoida u kliničku praksu.

Autorski doprinos: Konceptualizacija, EM i PB; pisanje-originalna priprema nacrta, SS i CS; pisanje-recenzija i redakcija, EM; nadzor, EM; nabava sredstava, PB Svi su autori pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.

Financiranje: ovu studiju poduprli su Current Research Funds 2020, Ministarstvo zdravstva Italije.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku: Nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka: U ovoj studiji nisu stvoreni niti analizirani novi podaci. Dijeljenje podataka ne odnosi se na ovaj članak.

Zahvale: Autori se zahvaljuju Ministarstvu zdravlja Italije.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. TKO. Metode SZO-a i izvori podataka za procjene globalnog tereta bolesti 2000.–2011.; Odjel za zdravstvenu statistiku i informacijske sustave: Ženeva, Švicarska, 2013.; Dostupno na internetu: http://www.who.int/healthinfo/statistics/GlobalDALYmethods_2000_2011.pdf?ua=1 (pristupljeno 6. studenog 2020.).

2. Olofsson, PS; Rosas-Ballina, M.; Levine, YA; Tracey, KJ Ponovno promišljanje upale: neuronski krugovi u regulaciji imuniteta. Immunol. Rev. 2012, 248, 188–204. [CrossRef] [PubMed]

3. Barnham, KJ; Majstori, CL; Bush, AI Neurodegenerativne bolesti i oksidativni stres. Nat. Rev. Drug Discov. 2004, 3, 205–214. [Usprkos]

4. Hsieh, HL; Yang, CM Uloga redoks signalizacije u neuroinflamaciji i neurodegenerativnim bolestima. Biomed. Res. Int. 2013, 2013, 484613. [CrossRef] [PubMed]

5. Schieber, M.; Chandel, NS ROS funkcija u redoks signalizaciji i oksidativnom stresu. Curr. Biol. 2014, 24, R453-R462. [CrossRef]

6. Guzman-Martinez, L.; Maccioni, RB; Andrade, V.; Navarrete, LP; Pastor, MG; Ramos-Escobar, N. Neuroupala kao zajednička značajka neurodegenerativnih poremećaja. Ispred. Pharm. 2019, 10, 1008. [CrossRef] [PubMed]

7. Chen, XP; Guo, CY; Kong, JM Oksidativni stres u neurodegenerativnim bolestima. Neuralna regen. Res. 2012, 7, 376–385.

8. Dadhania, VP; Trivedi, PP; Vikram, A.; Tripathi, DN Nutraceuticals protiv neurodegeneracije: mehanički uvid. Curr.Neuropharmacol. 2016, 14, 627–640. [CrossRef]

9. Rehman, MU; Wali, AF; Ahmad, A.; Shakeel, S.; Rasool, S.; Ali, R.; Rashid, SM; Madkhali, H.; Ganaie, MA; Khan, R. Neuroprotektivne strategije za neurološke poremećaje putem prirodnih proizvoda: Ažuriranje. Curr. Neuropharmacol. 2019, 17, 247–267.[CrossRef]

10. Chainani-Wu, N. Sigurnost i protuupalno djelovanje kurkumina: komponenta kurkume (Curcuma longa). J. Altern.Dopuna. Med. 2003., 9, 161–168. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com