Verbaskozid—Pregled njegovih antitumorskih aktivnosti

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Hasan Alaa Aldeen Khalaf1, Ruaa Azziz Jasim1, Ismail Taha Ibrahim2,3

Sažetak

Rak je skup bolesti uključujući abnormalni rast stanica koje se mogu proširiti na drugo tkivo.Verbaskozid (ili akteozid)je prirodni, u vodi topljivi sekundarni metabolit sa značajnim biološkim svojstvima, koji je široko rasprostranjen u biljnom carstvu.verbaskozidje farmakološki aktivan spoj s mnogo nedavnih dokaza koji podupiru njegovu biološku aktivnost i sigurnost. Ovaj pregled usredotočen je na nedavne studije koje se bave antitumorskim djelovanjemverbaskozidsamostalno i kao sinergističko sredstvo te kao nanoproizvod. Također pokazuje najnoviji napredak u antitumorskim učincima, citotoksičnoj selektivnosti i učinkovitosti u liječenju raka,in vitro, i/ilivi-vo.

Ključne riječi:verbaskozid, feniletanoidi, fenilpropanoidi, glikozidi, citotoksični, antitumorski

1. Uvod

Unatoč značajnom tehnološkom napretku u dijagnozi i liječenju tumora u posljednjih nekoliko desetljeća, pokazalo se da je rak (CA) jedan od ključnih uzroka smrti diljem svijeta[1], a smatra se i drugim vodećim uzrokom smrtnosti. Svjetska zdravstvena organizacija je 2018. zabilježila 9,6 milijuna smrtnih slučajeva [2]. Rak može oštetiti različite organe i javlja se na različitim razinama tkiva. CA prostate, pluća i debelog crijeva, jetre i želuca najčešće su vrste CA kod muškaraca, dok su CA dojke, vrata maternice, štitnjače, pluća i kolorektalni CA najčešći tipovi kod žena [1]. Štoviše, krvni CA je najčešći CA u djece[3]. Uobičajeni uzroci CA su parametri načina života (90 posto - 95 posto ) kao što su prehrambene navike gaziranih pića, loša prehrana, pušenje, nezdrava hrana i prekomjerna konzumacija alkohola. Uz genetske čimbenike (5 posto - 10 posto )[4]. U današnje vrijeme, kada je koronavirus postao pandemija, postoji veća vjerojatnost da će osobe s rakom oboljeti od koronavirusne bolesti (COVID- 19)[5].

Dostupne su mnoge opcije za liječenje raka počevši od kirurškog uklanjanja i liječenja zračenjem velike akumulirane ili velike biomase raka. Sljedeća opcija nakon operacije i zračenja je sustavna kemoterapija. Kemoterapijska sredstva uključuju alkilirajuća sredstva ((npr. doksorubicin), antimetabolite (npr. citarabin), sredstva protiv tubulina (taksani), hormone, sredstva za molekularno ciljanje i fitokemikalije[5].

Fitokemikalije su prirodni spojevi iz biljaka koji služe kao vitalni resursi za terapiju raka i proizvodnju novih lijekova. Mnogi primjeri fitokemikalija koje se koriste u liječenju raka uključuju analoge podofilotoksina, analoge taksola, vinca alkaloide kao što su vinblastin i vinkristin i polifenole. Najčešći mehanizam fitokemikalija je reguliranje molekularnih putova u stanicama raka[6]. Polifenoli su opsežno ispitani zbog svojih mogućih prednosti kao što su antioksidativna, antiangiogena, antiproliferativna, antitumorska, hipoglikemijska i imunomodulirajuća svojstva koja su se povećala u njihovoj primjeni u funkcionalnoj hrani, farmaceutskoj i kozmetičkoj industriji [7]. Fenolni spojevi mogu brzo uhvatiti slobodne radikale poput hidroksilnih radikala, superoksidnih radikala, peroksilnih radikala, vodikovog peroksida (H2O2) i reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) prijenosom jednog elektrona ili atoma vodika na slobodne radikale. Ti su mehanizmi glavni fizikalno-kemijski čimbenici za procjenu antioksidativne učinkovitosti biljnih polifenola[8].

Iako su napravljena mnoga poboljšanja, nekoliko polusintetskih ili sintetskih derivata lijekova protiv tumora ovisi o prirodnim molekulama s antineoplastičnim svojstvima. U ovom području najveći doprinos antitumorskih molekula pripada sekundarnim metabolitima biljaka, posebice fenolnim spojevima[9]. Biljni polifenoli mogu inhibirati razvoj CA modulacijom nekih od putova prijenosa signala koji se odvijaju u stanicama raka. Ključni antitumorski mehanizmi uključuju modulaciju nekih apoptotičkih proteina kao što su ciklooksigenaza-2, NF-ĸB, endotelin- 1 i STAT3 te modulaciju proupalnih citokina[10]. Razni polifenoli biljnog su podrijetla i predstavljaju oko 8000 različitih struktura. Imaju barem jedan ili više aromatskih prstenova koji sadrže barem jednu ili više hidroksilnih skupina, koje su povezane s glikozidima ili esterima, povećavajući njihovu stabilnost. Fenolni spojevi uključuju različite molekule, poput flavonoida, lignana, stilbena, tanina i fenolnih kiselina (hidroksicimetne kiseline i hidroksibenzojeve kiseline)[11].

Feniletanoidno-fenilpropanoidni glikozidi (PPG) su široko rasprostranjeni spojevi u carstvu biljaka, većina ovih spojeva je izolirana iz ljekovitih biljaka, koje su topive u vodi i organskim otapalima[12]. Ove vrste glikozida nisu specifične ni za jedan organ u biljci, izolirane su iz listova biljke, nadzemnih dijelova, kore, korijena, kalusa i staničnih kultura[13][14]. Većina ovih dosad prijavljenih glikozida izolirana je iz obitelji Plantaginaceae, Orobanchaceae Scrophulariaceae, Lamiaceae, Oleaceae i Lamiaceae[15].

Osnovnu strukturu karakteriziraju 3 dijela koji su hidroksifeniletil (C6–C2) dio, dio cimetne kiseline (C6–C3) i šećerni dio (koji je obično di ili trisaharid) na koji su prva dva dijela vezana glikozidnom vezom [16] kao što je prikazano na (Slici 1)[17]. Posljednjih nekoliko godina, pozornost je porasla oko ove vrste glikozida,verbaskozid(GLAGOL) posebice zbog velikog broja literature koja definira njegovu evidentnu ulogu u profilaksi i liječenju različitih poremećaja i bolesti.[18]

Ovaj pregled je napravljen kako bi se usredotočio naverbaskozidI jein Vivo i/iliu vitroantikancerogeno djelovanje protiv različitih vrsta tumora ili staničnih linija raka. Također se proširuje kako bi pokazao mogući mehanizam protiv raka sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima protiv raka. Osim toga, ukratko se raspravlja o nekim novim primjenama VERB-a s nanotehnologijom. Nadalje, ova studija privlači pozornost visokom učinkovitošću i sigurnošću VERB-a kako bi ušao u kliničko polje.

2. Kemija i Biosintetski put od verbaskozida

(GLAGOL)

VERB je važan sekundarni metabolit koji se distribuira u različitim biljnim vrstama, a sastoji se od četiri ostatka, feniletil alkohola, kafeinske kiseline, ramnoze i glukoze. Biosintetski put VERB-a tek treba u potpunosti razjasniti. Prvi koraci su dobro poznati, ali brojni intermedijeri i ključni enzimi sa svojim odgovarajućim genima ostaju nepoznati. Postojeće znanje o ovom biosintetskom putu ovisi o eksperimentima koji uključuju hranjenje biljaka prekursorima obilježenim specifičnim izotopima [19]. Biosinteza počinje stvaranjem prekursora tirozina i fenilalanina kroz put šikiminske kiseline [20]. Hidroksitirosolni dio VERB-a sintetizira se iz tirozina preko tiramina i također iz dopamina, međutim, njegov kafeoilni dio se biosintetizira iz fenilalanina putem puta cimetne kiseline [21]. Molekula dopamina se spaja u feniletanoid-fenilpropanoid glikozid oksidacijom u aldehid, zatim redukcijom u alkohol, nakon čega slijedi -glikozilacija[22]. Šećerni dio je disaharid (ramnoza i glukoza) feniletanoidni i fenilpropanoidni dijelovi su vezani za ramnozni dio eterom iesterska veza [19].

Do sada su otkrivene mnoge bioaktivnosti VERB-a, ima širok raspon farmakoloških aktivnosti. Biljke koje su bogate ovim glikozidima poznate su po svom snažnom antioksidativnom djelovanju [23]. Mnogi istraživači koristili su različite modele tumora kako bi identificirali antitumorsko djelovanje PPG-a. VERB, dobro poznati PPG, koji ima različite in vitro i in vivo kliničke aktivnosti na razne bolesti[24][25], s dokazima potkrijepljenim bioaktivnostima uključujući neuroprotekciju [26], antidijabetik[27], antioksidans[28], antikancerogeno [29] protuupalno, antiandrogensko, antimikrobno [30][31][32]. Studije toksičnosti VERB-a pokazale su njegovu visoku razinu sigurnosti jer je oralni LD50 manji od 2000 mg/kg, što mu daje visoku razinu sigurnosti[33].

3. Antikancerogeno Aktivnosti

VERB je pokazao antikancerogeno djelovanje protiv mnogih staničnih linija raka kao što je navedeno u nastavku.

3.1. Mozak Rak

Glioblastom je jedan od najzastupljenijih malignih tumora u gliomima, čini oko 45,5 posto primarnih malignih tumora mozga[34]. SHP- 1 je jedan od proteina tirozin fosfata, koji se smatra jedinstvenim tumor supresorskim genom koji je uključen u različita obilježja glioblastoma i drugih vrsta raka. Ključni mehanizam kojim SHP- 1 ograničava napredovanje i razvoj raka je sposobnost da se oslabe signalni putovi, koji kontroliraju staničnu proliferaciju, migraciju, preživljavanje i invaziju [35]. Aktivnost SHP- 1 može biti inhibirana malom interferirajućom RNK (siRNA)[36].

Kineski su znanstvenici 2018. proučavali antikancerogeno djelovanje VERB-a ciljajući na protein tirozin fosfatazu (SHP- 1) i STAT3. Rezultat je pokazao nižu aktivnost VERB-a kada se primjenjuje zajedno sa si-SHP- 1 (siRNA plus SHP- 1) i veću migraciju i invaziju stanica u usporedbi s onom prikazanom kod miševa tretiranih VERB-om[37]. Štoviše, stopa preživljenja u skupini miševa liječenoj kombinacijom temozolomida (TMZ) i VERB-a bila je manja od one u skupinama liječenih samo VERB-om ili TMZ-om s većom apoptozom. Rezultati su pokazali da si-SHP- 1 može djelomično poništiti učinak VERB-a, smanjenjem ekspresije SHP- 1 i povećanjem ekspresije p-STAT3, (p-STAT3 koji se često povezuje sa staničnim opstanak, proliferacija i transformacija) [38]. Rezultati su pokazali da VERB pojačava inhibiciju izazvanu TMZ-om na invaziju i migraciju stanica U87 (stanična linija tumora mozga)[39]. Štoviše, kombinacija TMZ-a s VERB-om nudi terapijsku sposobnost za liječenje glioblastoma. Ovaj sinergistički učinak VERB-a na terapijske mehanizme TMZ-a objašnjen je kroz put mitogen-aktiviranih protein kinaza (MAPK). Ovaj sinergistički učinak je također prikazan na C6 staničnoj liniji iz štakorskog glioblastoma tretiranog TMZ-om, s VERB-om. Nakon zajedničkog liječenja, rezultati su pokazali više razine ekspresije LC3 i LAMP1 (markeri autofagije)[40], te višu stopu konverzije LC3-I u LC3II (znak stvaranja autofagosoma), što je dovelo do poboljšanja autofagije. Dodatno, kombinirana terapija pokazala je razine ekspresije p-ERK, P-38 i p-JNK (MAPK koje su se aktivirale kao odgovor na podražaje stresa) više od liječenja samo TMZ-om[37].

3.2. kolorektalni Rak

Kolorektalni karcinom (CRC), drugi najčešći rak u Sjedinjenim Državama, povezan je s visokom prevalencijom mutacija[36]. VERB ima visok sinergistički učinak s 5-fluorouracilom (5-Fu) protiv stanica raka debelog crijeva. Otpornost stanica raka debelog crijeva prethodno je bila povezana s pojačanom regulacijom AKT/PI3K puta u tim tumorskim stanicama[41], pa je stoga supresija ovog puta predložena za senzibiliziranje stanica raka na konvencionalno liječenje. Ekspresija gena Bcl-xL, p53, Bcl-2, Bax, Akt, PI3K i kaspaze-3,8,9 procijenjena je u Caco-2 stanicama tretiranim s 5- Fu plus GLAGOL kao kombinirani tretman. Kombinirani tretman rezultirao je višom razinom ekspresije Baxa nego 5-Fu (10 μM) i VERB (0,1 μM) sami. Štoviše, stanice tretirane VERB plus 5-Fu pokazale su više od 1 puta niži omjer P-AKT/ukupni AKT od onog u kontrolnim stanicama, što sugerira poboljšanje u stanicama raka debelog crijeva na 5-Fu[42 ]. Kombinirani tretman pokazao je značajno smanjenje PI3K koje je doseglo 89,14 posto u usporedbi s kontrolnim stanicama. U slučaju kaspaza-3, 8 i 9, kombinirani tretman je povećao te kaspaze za 7,1 puta, dok je povećanje bilo 6,7 puta u slučaju upotrebe 5-Fu samo u usporedbi s kontrolom[43 ].

U drugoj studiji, stanične linije humanog kolorektalnog raka LoVo, HCT- 116, SW620 i HT- 29 korištene su za in vitro studiju, a HCT- 116 stanice korištene su za in vivo studiju na golim miševima . VERB je pokazao da su s povećanjem doza (20, 40 i 80 mg/kg/dan), stope inhibicije težine tumora bile 42,79 posto, 53,90 posto, odnosno 60,99 posto. Konkretno, pri višoj dozi, antitumorska učinkovitost VERB-a bila je slična 5-Fu. VERB je također poboljšao ekspresiju Bax, HIPK2 i p53 (pro-apoptotičkih proteina) u tumorima[44] i smanjio ekspresiju Bcl-2 (anti-apoptotičkih proteina) na način ovisan o dozi. Kada se VERB primjenjuje zajedno s p53-specifičnim inhibitorom (PFT-a), stopa apoptoze je jako smanjena, to snažno ukazuje na to da je apoptoza inducirana VERB-om rezultat aktivacije p53-HIPK2 signalnog puta [45].

3.3. Pluća Rak

Rak pluća primarni je uzrok smrtnosti od raka u cijelom svijetu (18,41 posto smrti od raka) i dovodi do više smrtnih slučajeva od raka debelog crijeva, vrata maternice i dojke zajedno [46] oko 15 posto pacijenata s rakom pluća preživi pet godina nakon dijagnoze jer oko 70 posto pacijenata ima progresivnu bolest u vrijeme dijagnoze[47].

Antitumorski mehanizmi za VERB na održivost A549 (stanica adenokarcinoma iz ljudskih alveola), HT-29 (stanica raka iz ljudskog debelog crijeva) i MCF-7 (stanična linija humanog raka dojke) stanica, i Uočeni su mehanizmi koji uključuju zaustavljanje staničnog ciklusa, modifikaciju apoptoze i intracelularnu razinu ROS (koja ima antitumorski učinak na visokoj razini)[48]. Smanjenje stanične vitalnosti ovisilo je o koncentraciji, pri 100 µg/mL, stanična vitalnost smanjena je VERB-om za 60,9 posto, 65,6 posto, 68,6 posto u A549, HT-29 i MCF-7 stanice respektivno. IC50 stanica MCF-7 bio je niži od ostalih stanica (i.e. A549 i HT-29), što ukazuje na veću osjetljivost ovih stanica na antitumorsko djelovanje VERB-a, kao što je prikazano na (Slici 2). Stopa apoptoze povećala se za 2,3, 2,5 i 75-puta u stanicama A549, MCF-7 i HT-29 u usporedbi s kontrolnim stanicama. VERB je također pokazao povećanje proizvodnje ROS-a u svim stanicama raka s maksimalnim učinkom od 1 do 2 sata nakon tretmana s VERB-om (100 ug/mL), A549 plućne stanice pokazale su najveću osjetljivost, s razinama ROS-a koje su porasle za 9,4 posto, 21,3 posto. posto, odnosno 37,7 posto, nakon razdoblja inkubacije od 2, 3 odnosno 24 sata [49].

3.4. Jetra Rak

Najveći organ u ljudskom tijelu, jetra, može biti izložena mnogim uvjetima i rutinama (npr. virusne infekcije, toksini i zlouporaba alkohola) koji dovode do upale i oštećenja, što može dovesti do karcinoma jetre; prekomjerna proizvodnja proupalnih citokina glavni je uzrok upale i oštećenja jetre[50].

Procijenjeno je inhibicijsko djelovanje VERB-a na proizvodnju faktora nekroze tumora (TNF-) i interleukina-6 (IL-6) u usporedbi sa silimarinom. Najprije su HepG2 stanice (stanična linija raka iz ljudske jetre) tretirane s VERB-om na 40, 60 i 80 μM, zatim su stanice tretirane alkoholom za induciranje proizvodnje citokina (tj. TNF-a i IL-6 ); maksimalna inhibicija (u usporedbi s kontrolom) prikazana pri 80 μM VERB koncentraciji koja je vremenski neovisna. Inhibicija IL-6 i TNF-a od strane VERB-a procijenjena je na 37,9 posto odnosno 28,3 posto, dok je silimarin u dozi od 100 µM pokazao 29,9 posto odnosno 38,7 posto inhibicije TNF-a i IL-6 [ 33].

Slika 2. Krivulja koncentracije i odgovora, koja prikazuje IC50 za svaku vrstu stanica. MCF-7 pokazuje veću osjetljivost na liječenje s nižim IC50,

dok MCF- 10A ne pokazuje značajne promjene nakon tretmana, što ukazuje na visoku selektivnost VER.

VERB je pokazao visoku učinkovitost protiv hepatocelularnog karcinoma (HCC) nakon analize proliferacije i migracije stanica u HLF, JHH-7 i ksenograftima BEL7404 (stanična linija tumora jetre iz ljudi) kod miševa. Dodatno, inhibicija angiogeneze pomoću VERB-a također je analizirana uporabom endotelnih stanica ljudske pupčane vene (HUVEC). Peptidaza povezana s kalikreinom (KLK) predložena je kao tumorski biomarker u dijagnozi, kao iu prognozi različitih vrsta raka, zbog svoje poremećene ekspresije[51]. VERB također ima sposobnost ispoljavanja antitumorske aktivnosti u HCC staničnim linijama i kod miševa transfekcijskih s HUVEC-ima povećanjem razine p53 i inhibicijom KLK i angiogeneze te također zabranom stanične proliferacije u sve tri stanične linije. Međutim, učinak zabrane zajedno sa sorafenibom (antikancerogeni) kao dodatnim liječenjem bio je jači od samog sorafeniba ili VERB-a. Štoviše, VERB plus sorafenib pokazao je veću inhibiciju zacjeljivanja rana od pojedinačnog tretmana što ukazuje na visoku učinkovitost VERB-a u prevenciji migracije stanica. U slučaju angiogeneze, koja je povezana s rastom tumora, napredovanjem i metastazama, inhibicija migracije HUVEC-a, poravnanja i produljenja, te formiranje struktura sličnih žilama također su bili vrlo učinkoviti uz istodobno liječenje[52].

3.5. Grudi Rak

Pokazalo se da je učinak VERB-a sličan učinku poznatih fitoestrogena kao što je resveratrol, što ukazuje na to da VERB ima biljno estrogensko djelovanje[53]. VERB djeluje protiv raka dojke, što bi moglo antagonizirati regulaciju luciferaze elementa estrogenskog odgovora (ERE) estradiolom, jer VERB ima kompetitivni učinak s estradiolom blokirajući receptore estrogena u HeLa stanicama. VERB je stupio u interakciju sa domenom sterilnog alfa motiva 3 (SAMD3), koja je gen za kodiranje proteina, što je rezultiralo njegovom fosforilacijom, koja bi zauzvrat mogla spriječiti proliferaciju stanica. Osim toga, VERB je pokazao da potiče ekspresiju aktivatorskog proteina 1 (AP- 1), koji može regulirati niz staničnih procesa, uključujući proliferaciju, diferencijaciju i apoptozu; aktivirani AP- 1 može smanjiti ekspresiju gena MYC (onkogen) i CDk6, što je važan ključ u napredovanju staničnog ciklusa[54].

U Turskoj su neki istraživači izolirali GLAGOL izPhlomisnissoliii proučavali su sposobnost VERB-a za indukciju apoptoze u staničnim linijama raka dojke. VERB IC50 za MCF-7 i MDA-MB 231 stanične linije nakon izlaganja različitim koncentracijama VERB-a, kao što je prikazano u (Tablica 1).

Tablica 1. VERB IC50 za MCF-7 i MDA-MB 231 stanične linije.Nakon korištenja različitih koncentracija VERB-a (100, 48, 25, 10, 1, 0,5 i 0,1 μM), rezultat je pokazao da je samo 100 μM bilo učinkovito s najvećom citotoksičnom aktivnošću na MCF{ {10}} nakon 72 sata i najveću citotoksičnu aktivnost na MDA-MB 231 nakon 24 sata, 48 sati i 72 sata[55].

3.6. Hematološki Rak

Dinamika hematopoetskih matičnih stanica može prethoditi mnogim vrstama raka krvi, uključujući mijelodisplastični sindrom, mijeloproliferativne neoplazme, kroničnu limfocitnu leukemiju i akutnu mijeloičnu leukemiju[56]. Kyung-Won Lee i njegova grupa otkrili su da VERB sprječava rast HL-60 stanica (stanična linija ljudske leukemije) u stilu ovisnom o vremenu i koncentraciji s IC50 od 30 mM. Dodatno, protočna citometrijska analiza otkrila je da VERB blokira napredovanje staničnog ciklusa u G1 fazi u HL-60 stanici[57]

Nanotehnologija je uporaba materijala na atomskoj, molekularnoj ili supramolekularnoj razini za različite svrhe. U medicini, nanotehnologija igra naprednu ulogu u poboljšanju apsorpcije, bioraspoloživosti i učinkovitosti lijekova[58]. Pokazalo se da se nanonosači puni antioksidansa mogu koristiti u različitim formulacijama s visokim i kontroliranim otpuštanjem antioksidativnog učinka koji bi zadovoljili suvremene zahtjeve potrošača[11]. Nedavno su kineski znanstvenici razvili novi sustav za bolju isporuku VERB-a za poboljšanje njegovog kemoterapijskog učinka protiv tipa stanica leukemije otpornih na lijekove (K562/A02, KA). Novi kombinirani proizvod poli N-izopropil akrilamida sa zlatnim nanoljuskama pokazao je bolju ulogu u isporuci lijeka[59]. VERB nanoproizvod (200 mm) pokazao je očite tumorske inhibitorne učinke povećanjem ekspresije inicijatorskih kaspaza (npr. kaspaza 3,8,9) unutar KA stanica s manjom veličinom tumora u usporedbi s kontrolnom skupinom i onima liječenim samo VERB-om , a rezultat je dokazao da ovaj sustav isporuke pojačava antikancerogeno djelovanje VERB-a

3.7. Koža Rak

Polifenoli biljnog podrijetla, poznati su po svojim antioksidativnim, protuupalnim, antimutagenim i antiproliferativnim svojstvimau vitroiinvivo[61]. Potvrđeno je da su zaštitni učinci polifenola u zelenom čaju protiv raka kože izazvanog UVB zračenjem [62], procijanidina u sjemenkama grožđa [63], kurkumina, silimarina i genisteina moćna zaštitna sredstva protiv inicijacije i napredovanja UVA i UVB karcinogeneze kod miševa. model[64][65][66][67]. Međutim, zbog njihove slabe gastrointestinalne apsorpcije, male bioraspoloživosti i poboljšanog metabolizma; klinička kemozaštitna vrijednost VERB-a i drugih polifenola oralnim putem još uvijek je upitna[68].

Štoviše, pokazalo se da je VERB toksičniji u stanicama A5 (višefazni rak kože miša) od stanica C5N (nekancerogeni). Utvrđeno je da VERB različito smanjuje fosforilaciju ribosomskog proteina S6 i pojačava fosforilaciju p53, Creb1, Stat6, Fak1 i pro-apoptotskog Stat1 u A5 u usporedbi sa stanicama C5N, kao i da je VERB rezultirao supresijom MMP{{ 12}} i MMP-9 aktivnosti u stanicama A5. To ukazuje da je VERB pokazao selektivnost prema tumorskim stanicama[69].

3.8. Prostata Rak

Rak prostate jedan je od najčešćih karcinoma u muškaraca[70]. Postoje mnogi kemoterapijski agensi za liječenje raka prostate, koji su izuzetno toksični za normalna tkiva[71]. Kako bi se riješio ovaj problem, ko-terapija kemoterapeutskog agensa s lijekom imala je antiproliferativni učinak. Nekoliko je studija otkrilo da prirodni sekundarni metaboliti koji imaju dio cimetne kiseline imaju antiproliferativne učinke na tumorske stanične linije [57].

VERB ima sposobnost poticanja apoptoze prostate štakora i inhibicije benigne hiperplazije prostate (BPH). VERB uz liječenje visokim dozama može rezultirati apoptozom u stanicama prostate štakora, što je značajno više u usporedbi s modelnom skupinom[72]. Liječenje VERB-om značajno je spriječilo staničnu proliferaciju i migracijske sposobnosti stanične linije muškog tumora prostate (npr. PC-3 stanice i Du- 145) supresijom HMGB1/RAGE puta, što je rezultiralo nižom regulacijom TGF-a -povezana progresija epitelno-mezenhimskog prijelaza (EMT).

[73].

4. Razno

DNK je pod stalnim stresom, što je posljedica staničnog metabolizma ili čimbenika okoliša [74]. Reaktivne kisikove vrste (ROS) uzrokuju oštećenje DNA kroz oksidativno oštećenje, stoga igraju važnu ulogu u inicijaciji tumora [75]. Oksidativni DNK stres povezan je s indukcijom nekoliko bolesti uključujući upale, bolesti srca i rak[76].

Abeliophyllumdistichum(AAD) je korejska biljka koja je bogata VERB[77]. Nedavna korejska studija razjasnila je bitnu ulogu AAD-a u sprječavanju oksidativnog oštećenja DNK. Rezultati su pokazali da je AAD eliminirao 1,1-difenil-2-pikril hidroksil (DPPT) i 2,2-azino-bis (3-etil benzotiazolin-6-sulfonsku kiselinu ) slobodnih radikala diamonijeve soli (ABTS) na način ovisan o dozi, IC 50 za AAD i kontrolu (L-askorbinska kiselina) bili su 8,8 odnosno 5,0 ug/ml u slučaju DPPT, odnosno 6,47 i 10,49 ug/ml, odnosno u slučaju ABTS. ADD je također povećao vitalnost stanica u usporedbi s kontrolnim stanicama nakon izlaganja oštećenjima izazvanim H2O2-[78].

VERB se smatra najjačim antioksidansom prepoznatim u australskom otpadu mlina za masline [79]. VERB Hidroksitirozol i oleuropein pri 10 µM značajno su smanjili proliferaciju želučanog adenokarcinoma (AGS stanice) za 19, 27 odnosno 16 posto. Ipak, ekstrakt etil acetata iz otpada mlina maslina (ekstrakt bisfenola) bio je snažniji kao antiproliferativan nego sam VERB [80].

VERB je također pokazao antitumorsko djelovanje protiv oralnog karcinoma skvamoznih stanica (OSCC) smanjenjem vitalnosti i metastaza stanica raka HN6 i HN4, dok je stimulirao apoptozu. VERB je učinkovito inhibirao aktivaciju i nizvodno nuklearni faktor (NF)-jB i ekspresiju Bcl-2/Bcl-XL, što je rezultiralo visokom stopom apoptoze OSCC stanica, posljedično, ekspresije mRNA i matrične metaloproteinaze-9 je potisnut, stoga VERB inhibira metastaze stanica raka

[81].

4.1. GLAGOL i Nanotehnologija

Na temelju prednosti nanotehnologije u liječenju raka u poboljšanju farmakokinetike i smanjenju sistemske toksičnosti kemoterapija pretpostavljajući selektivno ciljanje i isporuku ovih lijekova protiv raka tumorskim tkivima[82]. Stoga je blagotvorni učinak nanočestica napunjenih medicinskim tvarima postao vrlo zaključin[83]. Mnogi istraživači proučavaju primjenu nanočestica s VEBR-om u liječenju raka i rezultati su bili bolji nego bez nanočestica. VERB nošen na nanočesticama nikla pokazao je sinergistički učinak na indukciju apoptoze u humanoj eritroleukemijskoj staničnoj liniji (K562) otpornoj na doksorubicin. Promatranja pokazuju da nikal ima sposobnost olakšati unos VERB-a u stanice K562. Osim toga, in vivo studija pokazala je da se rast tumora kod miševa može učinkovito inhibirati ovim nanočesticama. Stoga VERB-Nickel može poslužiti kao novi pristup za osjetljivo dovođenje tumorskih stanica do učinkovite kemoterapije[77]. VERB nosio nanočestice zlata (Au) također je proučavan i pokazao da nanočestice VERB-Au pružaju učinkovitu strategiju za kontrolu rasta tumorskih stanica [29].

4.2. Sigurnost i Strana Učinci od GLAGOL

VERB ima širok raspon bioloških i farmakoloških aktivnosti pa je proučavanje njegovih nuspojava i toksičnosti važno.[18] VERB ima oralni LD50 manji od 2000 mg/kg, što mu daje visoku razinu sigurnosti[33]. Jedna intraperitonealna injekcija VERB-a od 1, 2 i 5 g po kg nije izazvala smrt i nuspojave kod miševa. Stoga je utvrđeno da je vrijednost LD50 za VERB veća od 5 g po kg, a tvar s LD50 u rasponu od 1 - 5 g po kg smatra se niskotoksičnom[84]. Dodatno,in vitro, VERB nije pokazao citotoksične učinke na HepG2 i NIH stanice u koncentracijama do 400 μM, kao što VERB nije izazvao značajne promjene u hematološkim i biokemijskim te histopatološkim parametrima [85]. Možda će biti potrebna daljnja opsežna istraživanja kako bi se utvrdili mogući štetni učinci VERB-a.

5. Zaključci

Ovaj pregled sažeo je najnovije studije koje su dokazale antitumorsko djelovanje VERB-a. Kao polifenolni spoj, VERB je pokazao snažnu antioksidacijsku i antiproliferativnu učinkovitost, sam i kao sinergistički agens. VERB ima sposobnost da bude učinkovitiji kada se daje zajedno s kemoterapijskim sredstvom (npr. TMZ, {{0}}Fu, cisplatin, sorafenib itd.). Štoviše, potrebna je niža učinkovita doza kemoterapeutskog agensa uz istodobno liječenje, a time i manji toksični učinci kemoterapije. Na primjer, IC50 5-Fu bio je jako smanjen s 1,1990 μM, kada se koristio kao pojedinačni tretman, na 0,1875 μM u kombinaciji s 0,1 μM VERB. Stanice tretirane VERB plus 5-Fu-om pokazale su najniže razine p-AKT-a u usporedbi sa stanicama tretiranim VERB-om, kontrolom i 5-Fu-tretiranim stanicama.

Otporne stanice karakterizira modificirani membranski transport, poboljšani popravak DNK, defekti u apoptotičkom putu, modifikacija proteina, ciljnih molekula i mehanizama puta, poput enzimatske deaktivacije [86]. Jedan od načina za prevladavanje tumorske stanice otporne na više lijekova je nanoproizvod koji povećava bioraspoloživost antikancerogenih tvari unutar tumorske stanice. VERB nanoproizvod značajno je stimulirao ekspresiju kaspaza povezanih s apoptozom u tumorskim stanicama, što bi moglo ponuditi novi kemoterapijski pristup u liječenju raka kao što je leukemija. ROS je poput mača s dvije oštrice, pri niskim razinama, ROS poboljšava preživljavanje tumorskih stanica [87], dok pri visokim razinama, ROS može nadjačati rast tumora aktivacijom inhibitora staničnog ciklusa [88]. Osim toga, VERB ima visoku sposobnost povećanja ROS-a unutar tumorskih stanica sličnih A549, HT-29 i MCF-7 koji su pokazali generaciju ROS-a ovisno o vremenu u tumorskim stanicama (1 - 24 sati)[49].

Skupni podaci s dokazima pokazali su da je VERB aktivan spoj s visokom selektivnošću, bez toksičnosti kod životinja i bez mutagenih učinaka te se čini da je moguća buduća uporaba koterapije VERB-om i kemoterapijom u klinici [69] [89]. Također, učitavanje VERB-a na nanočestice može biti dobar alat za isporuku VERB-a na mjesta raka[9].

Unatoč bogatstvu dostupnih laboratorijskih podataka koji opisuju antitumorsko djelovanje VERB-a nakonin-vitrineRezultati dodaju životinjskim modelima, mnoga pitanja ostaju neriješena u odnosu na stvarne kliničke primjene. Važna su istraživanja na ljudima temeljena na dokazima u velikim razmjerima s preciznim terapijskim postavkama. Potrebna su intenzivnija istraživanja kako bi se utvrdio klinički potencijal VERB-a, čime bi se omogućilo njegovo prihvaćanje kao terapeutskog spoja. GLAGOL također ima posebnu strukturu koja sugerira zanimljivu skelu s mnogo reaktivnih mjesta za kombinatornu kemiju.

Sukobi od Interes

Autori izjavljuju da nema sukoba interesa u vezi s objavljivanjem ovog rada.

Reference

[1] Miller, KD, Siegel, RL, Lin, CC, Mariotto, AB, Kramer, JL, Rowland, JH, Stein, KD, Alteri, R. i Jemal, A. (2016.) Statistika liječenja raka i preživljavanja, 2016. CA: A Cancer JournalforClinicians, 66, 271-289.

https://doi.org/10.3322/caac.21349

[2] Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) (2020.) Rak.https://www.who.int/health-topics/cancer#tab=kartica_1

[3] Lee, SH i Ham, EM (2010.) Odnos između optimističke predrasude o raku i preventivnog ponašanja Korejaca, Kineza, Amerikanaca i Japanaca koji žive u Koreji. JournalofKoreanAcademyofNursing, 40, 52- 59.https://doi.org/10.4040/jkan.2010.40.1.52

[4] Anand, P., Kunnumakara, AB, Sundaram, C., Harikumar, KB, Tharakan, ST, Lai, OS, Sung, B., i Aggarwal, BB (2008.) Rak je bolest koja se može spriječiti i zahtijeva veliki stil života Promjene. farmaceutska istraživanja, 25, 2097-2116.

https://doi.org/10.1007/s11095-008-9661-9

[5] Tian, ​​Y., Qiu, X., Wang, C., Zhao, J., Jiang, X., Niu, W., Huang, J. i Zhang, F. (2021.) Suradnici raka s rizikom i Teški događaji COVID-a- 19: sustavni pregled i meta-analiza. InternationalJournalofCancer, 148, 363-374.

https://doi.org/10.1002/ijc.33213

[6] Nussbaumer, S., Bonnabry, P., Veuthey, JL i Fleury-Souverain, S. (2011.) Analiza lijekova protiv raka: pregled. Talanta, 85, 2265-2289.https://doi.org/10.1016/j.talanta.2011.08.034

[7] Rostamabadi, H., Falsafi, SR i Jafari, SM (2019.) Nanokapsulacija karotenoida unutar nanonosača na bazi lipida. JournalofControlledRelease, 298, 38-67.https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.02.005

[8] Leopoldini, M., Russo, N. i Toscano, M. (2011.) Molekularna osnova radnog mehanizma prirodnih polifenolnih antioksidansa. FoodChemistry, 125, 288-306.https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2010.08.012

[9] Jafari, SM i McClements, DJ (2017.) Nanotehnološki pristupi za povećanje bioraspoloživosti hranjivih tvari. AdvancesinFoodandNutrition Research, 81, 1-30.https://doi.org/10.1016/bs.afnr.2016.12.008

[10] Zare, M., Norouzi Roshan, Z., Assadpour, E. i Jafari, SM (2021.) Poboljšanje uloge karotenoida u prevenciji/liječenju raka putem različitih sustava nano-isporuke. CriticalReviewsinFoodScienceandNutrition, 61, 522-534.

https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1738999

[11] Maqsoudlou, A., Assadpour, E., Mohebodini, H. i Jafari, SM (2020.) Poboljšanje učinkovitosti prirodnih antioksidativnih spojeva putem različitih nanonosača. Advancesin ColloidandInterfaceScience, 278, ID članka: 102122.

https://doi.org/10.1016/j.cis.2020.102122

[12] de Souza Gil, E., Adrian Enache, T. i Maria Oliveira-Brett, A. (2013.) Redox Behavior of Verbascoside and Rosmarinic Acid. Combinatorial Chemistry&High Throughput Screening, 16, 92-97.https://doi.org/10.2174/138620713804806337

[13] Oyourou, JN, Combrinck, S., Regnier, T. i Marston, A. (2013.) Pročišćavanje, stabilnost i antifungalna aktivnost verbaskozida iz ekstrakta lišća Lippiajavanice i Lantane camara. Industrijski usjevi i proizvodi, 43, 820-826.