Contact:jerry.he@wecistanche.com

Mihail V. Blagosklonny

Centar za rak, Istraživački institut Ordway, Albany, NY 12208, SAD

Naslov trčanja: Lijekovi i bolesti protiv starenja

Ključne riječi: Lijekovi protiv starenja, bolesti, rak, ateroskleroza, resveratrol, rapamicin, metformin

Korespondencija: Mihail V. Blagosklonny, dr. Med., Institut za rak Roswell Park, Ulica Brijestova, Buffalo, NY 14203, SAD Primljeno: 20.09.20108.; prihvaćeno: 28.03.209.; objavljeno na internetu: 28.03.2019.

E-pošta: Blagosklonny@oncotarget.com

Autorska prava: © Blagosklonny 2009. Ovo je otvoreni pristupni članak distribuiran pod uvjetima Licence za atribuciju Creative Commons, koji dopušta neograničenu uporabu, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da su izvorni autor i izvor zaslužni

Cistanche djeluje protiv starenja

Sažetak: Ljudi umiru od bolesti povezanih s dobi, koje su smrtonosne manifestacije procesa starenja. Kako bi se produžio životni vijek, lijek protiv starenja mora odgoditi bolesti povezane s dobi. Sve zajedno dobne bolesti povezane s dobi najbolji su biomarker starenja. Jednom kada se lijek koristi za liječenje bilo koje kronične bolesti, njegov učinak protiv drugih bolesti (ateroskleroza, rak, povećanje prostate, osteoporoza, inzulinska rezistencija, Alzheimerova i Parkinsonova bolest, dobna makularna degeneracija) može se procijeniti u istoj skupini pacijenata. Ako je skupina velika, tada bi se učinak protiv starenja mogao potvrditi za nekoliko godina. Zapanjujuće, retrospektivna analiza kliničkih i pretkliničkih podataka otkriva četiri potencijalaprotiv starenjamodaliteti.

Problem

Otkrićeprotiv starenjadroga više nije fantazija. Brojni geni za starenje i dugovječnost identificirani su u različitim organizmima, otkrivajući potencijalne ciljeve za potencijalprotiv starenjalijekovi. Ali kako bi mogao potencijalprotiv starenjalijek se uvodi ljudima? Postoje dva problema. Prvo, učinakprotiv starenjaagenti za ljudsko starenje mogu zahtijevati gotovo cijeli život za određivanje [1]. Drugo, naizgled je poželjno testirati lijekove protiv starenja kod zdravih osoba. Međutim, svi lijekovi imaju nuspojave. A kod zdravih osoba nuspojave bi spriječile klinička ispitivanja. Kako bi se ti problemi mogli riješiti? Kako smo mogli potvrditiprotiv starenjalijekovi kod ljudi bez doživotnih ispitivanja kod zdravih osoba?

Otopina

Rješenje uključuje dva koraka. Prvo, moramo pronaći indikaciju za lijek za liječenje barem jedne kronične bolesti. Onda bi se ovaj lijek mogao testirati na ljudima, a ne kao.protiv starenjalijek, ali kao terapija za određenu bolest. Zapravo je predložen ovaj pristup za uvođenje aktivatora sirtuina u kliniku [2, 3].

Drugo, moramo pronaći biomarker starenja koji apsolutno predviđa dugovječnost. Zatim pomoću ovog biomarkera,protiv starenjaučinak se može procijeniti kod istih pacijenata.

Starenje i bolesti povezane s dobi

Starenje se može definirati kao povećanje vjerojatnosti smrti. Tako se može mjeriti stopa starenja. Ljudi ne umiru od 'zdravog' starenja, već od bolesti povezanih s dobi. Zdravo starenje (kasni početak bolesti) povezano je s dugovječnošću. Na primjer, stogodišnjaci pokazuju značajno kašnjenje u nastanku bolesti povezanih s dobi, uključujući kardiovaskularne bolesti, dijabetes tipa 2, rak i Alzheimerovu bolest. Drugim riječima, oni koji žive duže zdraviji su i obrnuto [4, 5]. Budući da su, po definiciji, sve dobno ovisne bolesti povezane sa starenjem, ove bolesti su međusobno povezane. Zapravo, starenje ljudi često pate od mnogih bolesti istovremeno: dijabetesa, ateroskleroze, hipertenzije, makularne degeneracije, povećanja prostate i raka prostate (kod muškaraca) ili raka dojke (kod žena), Alzheimerove bolesti i osteoartritisa. Zbog toga eliminacija jedne bolesti (npr. Rak) neće radikalno produljiti maksimalni ljudski vijek. I kao što je izračunato, "potpuno rješavanje Alzheimerove bolesti dodalo bi oko 19 dana prosječnom očekivanom trajanju života" [6]. Ali ako lijek odgađa ili zaustavlja sve bolesti, osoba mora živjeti duže. Inače što bi bio uzrok smrti, ako bi svi uzroci kasnili? Budući da je ljudska dugovječnost ograničena smrću od bolesti povezanih s dobi, pravi lijek protiv starenja mora odgoditi bolesti povezane s dobi. Drugim riječima, osim ako lijek ne odgodi bolesti povezane s dobi, neće produžiti životni vijek. I obrnuto, ako lijek sprječava bolesti povezane s dobi, mora produžiti životni vijek.

Biomarker starenja organizma

S obzirom na to da je (a) povećanje stope smrtnosti mjera starenja i (b) stopa smrtnosti se određuje bolesti koje se uzimaju zajedno, tada možemo zaključiti da je zbroj svih dobnih bolesti najbolji biomarker starenja. Bilo koja dobna bolest nije biomarker starenja jer, osim starenja, brojni čimbenici doprinose učestalosti određene bolesti. Na primjer, pušenje povećava rizik za rak pluća, ali ne i za Parkinsonovu bolest. Ipak, starenje je faktor rizika za obje bolesti. Čak i za rak pluća starenje je veći faktor rizika od pušenja. Starenje je najveći čimbenik rizika za sve bolesti povezane s dobi. Imaju li starenje i bolest zajednički mehanizam ili starenje jednostavno povećava ranjivost na bolesti, u svakom slučaju, inhibicija starenja odgodit će bolesti, čime će se produljiti životni vijek.

Lijekovi specifični za bolest u odnosu na sredstva protiv starenja

Usporavanje starenja odgodilo bi sve bolesti povezane s dobi. Ako je lijek učinkovit samo protiv jedne određene bolesti, takav lijek nijeprotiv starenja. A trenutni lijekovi nisu.protiv starenja. Na primjer, inzulin kompenzira dijabetes. Ipak, inzulin ne liječi rak. I obrnuto kemoterapija može liječiti rak, ali ne liječi dijabetes. Dakle, ni kemoterapija ni inzulin nisuprotiv starenjanačin. Nadalje, i inzulin i kemoterapija mogu ubrzati starenje.

Metformin

Temeljni uzrok dijabetesa tipa II povezanog s dobi je inzulinska rezistencija. Liječenje inzulinom ne 'liječi' uzrok, već samo kompenzira otpornost. Za razliku od inzulina, metformin, oralni antidijabetički lijek, vraća osjetljivost na inzulin u tipu dijabetesa tipa II. Zanimljivo je da metformin smanjuje učestalost raka dojke [7, 8]. Također, metformin se razmatra za liječenje raka [9] i inhibira aterosklerozu kod dijabetičkih miševa [10]. Metformin se koristi za izazivanje ovulacije u bolesnika s sindromom policističnih jajnika (PCOS). Šest mjeseci liječenja metforminom od 1700 mg/d poboljšalo je plodnost kod anovulacijskih PCOS žena [11, 12]. S obzirom na takve učinke na neplodnost, dijabetes tipa II, rak i aterosklerozu, vjerojatno je da metformin usporava starenje. Zapravo, produžuje životni vijek kod glodavaca [13-15].

Ograničenje kalorija

Ograničenje kalorija (CR) produžuje životni vijek od kvasca i crva do glodavaca, a možda i ljudi [16-18]. Ako već nismo znali da CR usporava starenje, kako bismo to mogli shvatiti isključivo na temelju kliničkih podataka? Neograničena konzumacija hrane dovodi do pretilosti povezane s dijabetesom, aterosklerozom, trombozom, hipertenzijom, rakom (osobito rakom dojke, prostate i debelog crijeva), koronarne bolesti srca, moždanim udarom, osteoporozom i Alzheimerovom bolešću [19-25]. Drugim riječima, neograničeno jedenje kod ljudi (ad libitum kod glodavaca) ubrzava većinu, ako ne i sve, bolesti starenja. Tako možemo zaključiti da CR odgađa sve bolesti starenja. To sugerira da je CR modalitet protiv starenja. I poznato je da CR produžuje životni vijek u gotovo svim organizmima od kvasca do sisavaca.

Od ograničenja metformina i kalorija do rapamicina

Brojni čimbenici, uključujući inzulin, glukozu i aminokiseline, aktiviraju tor (cilj rapamicina) koji osjeća hranjive tvari (cilj rapamicina). Kada se aktivira TOR put, djeluje putem S6K kako bi iscrpio supstrat inzulinskog receptora (IRS1/2), uzrokujući otpornost na inzulin (slika 1). Kao što je prikazano na slici 1., metformin neizravno (aktiviranjem AMPK-a) inhibira TOR i time vraća osjetljivost na inzulin [26].

CR smanjuje razinu hranjivih tvari i inzulina i time deaktivira TOR (slika 1.). Moguće je da su učinci CR-a i metformina protiv starenja posljedica inhibicije TOR puta. Kao i CR, rapamicin smanjuje veličinu masnih stanica i težinu životinja. Kada su štakori (stari 15 tjedana) liječeni 1 mg/kg rapamicina 3 puta tjedno tijekom 12 tjedana, rapamicin je smanjio njihovu težinu. Srednji promjer adipocita smanjen je s 36 μm na 25 μm. Na kraju studije srednja tjelesna težina štakora liječenih rapamicinom iznosila je 356 g umjesto 507 g, unatoč usporedivom unosu hrane [27]. Dakle, rapamicin imitiran CR. CR također može produžiti životni vijek aktiviranjem sirtuina. Vjerojatno su sirtuini, AMPK i mTOR povezani u zajedničkoj mreži [28].

Genetska inhibicija TOR puta usporava starenje u različitim organizmima, uključujući kvasac, crve, muhe i miševe [29-33]. Ako genetska inhibicija TOR puta usporava starenje, onda rapamicin, lijek koji

Slika 1. TOR intracelularni signalni put. Hranjive tvari, GF (faktori rasta) i inzulin aktiviraju TOR put, koji je uključen u starenje i bolesti povezane s dobi. Ostali genetski čimbenici i okolišni čimbenici (npr. Pušenje) doprinose specifičnim dobnim bolestima. Tri potencijalna modaliteta protiv starenja (metformin, ograničenje kalorija i rapamicin) inhibiraju TOR put.

inhibira TOR, mora i usporiti starenje. Jednom kada se koristi za bilo koju indikaciju, čak i nevezano za bolesti povezane s dobi (kao što je transplantacija bubrega, na primjer),protiv starenjalijek bi trebao usporiti bolesti povezane s dobi kao što su rak, osteoporoza i ateroskleroza. Rapamicin se već koristi kod pacijenata s transplantacijom bubrega.

Retrospektivna analiza kliničke primjene rapamicina

Rapamicin se već nekoliko godina koristi u bolesnika s bubrežnom transplantacijom. Budući da se rapamicin smatrao imunosupresivnim lijekom (ne kaoprotiv starenjalijek) očekivalo se da će uzrokovati rak.

Neočekivano, pokazalo se da rapamicin sprječava rak, pa čak i izliječio već postojeći rak i Kaposijev sarkom kod pacijenata s transplantacijom bubrega [34-44]. Nadalje, temsirolimus, analog rapamicina, nedavno je odobren za terapiju raka [45]. Također, everolimus, TOR inhibitor, značajno je odgodio razvoj tumora kod transgenih miševa koji spontano razvijaju karcinome jajnika [46]. Bi li TOR inhibitori produžili životni vijek kod transgenih miševa? Budući da rapamicin odgađa rak, mora produljiti životni vijek miševa sklonih raku, koji bi inače umrli od raka. Naravno, ljudi umiru od raznih dobnih bolesti, a ne od samo jedne bolesti. Da bi se dramatično produžio životni vijek, rapamicin mora odgoditi većinu njih.

U bolesnika s transplantacijom bubrega rapamicin povećava lipoproteine u krvi [47]. To se smatra negativnom nuspojavom. Ipak, to proizlazi iz mobilizacije masti iz masnog tkiva (lipoliza) [48, 49]. To je upravo ono što se događa tijekom gladi ili ograničenja kalorija (CR). A CR produžuje životni vijek. Nadalje, rapamicin smanjuje nakupljanje kolesterola unutar arterijske stijenke [50, 51]. Dakle, lipoliza masnog tkiva i smanjena apsorpcija kolesterola u tkivima doprinose visokoj razini lipida u krvi (slika 2). Unatoč hiperkolesterolemiji, rapamicin sprječava aterosklerozu kod životinja [52]. U životinjskim modelima sustavna primjena rapamicina smanjuje neointimalno zadebljanje i usporava napredovanje ateroskleroze kod miševa s nedostatkom apoE s povišenom razinom kolesterola [53-55]. U bolesnika s koronarnom aterosklerozom, oralni rapamicin sprječava ponovnu stenozu nakon implantacije metalnih stentova [56]. Kao izvješće o slučaju opisano je da je pretvorba u everolimus (analog rapamicina) rezultirala smanjenjem krvnog tlaka [57]. U bolesnika s transplantacijom bubrega, 2 godine nakon transplantacije, indeks tjelesne mase bio je znatno niži u ruci za liječenje na bazi rapamicina u usporedbi s ciklosporinom [27].

Slika 2. Re‐interpretacija hiperlipidemijske nuspojave rapamicina. Rapamicin aktivira lipazu masnog tkiva i tako mobilizira lipide iz masnog tkiva (lipoliza). Ovaj učinak

imitira glad. Također, rapamicin inhibira lipoprotein lipazu tako sprječavajući korištenje lipida masnim tkivom i blokirajući unos lipida arterijskim zidom. To rezultira povećanjem lipida u krvi.

Višestruke indikacije za jedan lijek

Ako je lijek indiciran za liječenje većine dobnih bolesti, onda bi se ovaj lijek mogao definirati kao lijek protiv starenja. Vjerojatnost da ne-protiv starenjalijek bi imao neovisne aktivnosti protiv svih bolesti je izuzetno niska.

Rapamicin analozi su odobreni za liječenje određenih karcinoma [45]. Na temelju pretkliničkih podataka, rapamicin se razmatra u patologijama kao što su pretilost [58], ateroskleroza [53-55], srčana hipertrofija [59-64], aneurizma aorte [65], osteoporoza [66-68], fibroza organa ( jetre, bubreg, srčana fibroza) [64, 69, 70-75], neurodegeneracija [76, 77], Alzheimerova bolest [78, 79], Parkinsonova bolest [80-82], psorijaza [80], ožiljci kože i keloidi [83], multipla skleroza [84], artritis [85, 86], artritis [85, 86], psorijaza [80], ožiljci kože i keloidi [83], multipla skleroza [84], artritis [85, 86], artritis [85, 86], psorijaza [80], ožiljci kože i keloidi [83], multipla skleroza [84], artritis [85, 86], artritis [85, 86], psorijaza [80], ožiljci na koži i keloidi [83], multipla skleroza [84], artritis [85, 86], artritis [85, 86], psorijaza [80], ožiljci kože i keloidi [83], multipla skleroza [84], artritis [85, 86], artritis [85, 86], psorijaza [80], ožiljci kože i keloidi [83], multipla skleroza [84], artritis [85, 86], artritis [85, 86], psorijaza [80], ožiljci kože i keloidi [83], multipla skleroza [84], artritis [85, 86], artritis [85, 86], psorijaza [80], ožiljci kože i keloidi [83], multipla skleroza [84], artritis [85, 86] i bubrežna hipertrofija kod dijabetesa [87].

Može li rapamicin povećati životni vijek ljudi?

U principu, učinak lijeka protiv starenja koji produžuje život može biti ograničen nuspojavama. Iako je kronična primjena rapamicina povezana s nekim neželjenim učincima u bolesnika s transplantacijom (vidi za reference [88]), oni se mogu izbjeći administracijom rapamicina u impulsima (na primjer, jednom tjedno). Na primjer, kronična primjena rapamicina narušava zacjeljivanje rana. Teoretski, liječenje pulsa moglo bi pomladiti stanice zacjeljivanja rana [88]. Jedna doza rapamicina poništava inzulinsku rezistenciju, dok kronična primjena rapamicina može taložiti dijabetes u određenim stanjima. Bit će potrebna klinička ispitivanja kako bi se utvrdile prednosti liječenja pulsa rapamicinom. Alternativno, rapamicin se može kombinirati s "komplementarnim" lijekovima. Dakle, hiperlipidemija uzrokovana rapamicinom može pogoršati otpornost na inzulin. Ipak, hiperlipidemija uzrokovana rapamicinom može se kontrolirati lijekovima za snižavanje lipida. Kombinacija rapamicina s resveratrolom može biti posebno intrigantna.

Resveratrol

Resveratrol, aktivator SIRT1 kod sisavaca, produžuje životni vijek kod različitih vrsta. [89, 90] Pokazalo se da resveratrol sprječava rak, aterosklerozu, neuro-degeneraciju i inzulinsku rezistenciju (dijabetes tipa II) [10, 91-100]. Resveratrol također neizravno inhibira PUT PI- 3K / mTOR / S6K [101-105]. SIRT1 i mTOR mogli bi biti članovi iste sirtuin/TOR mreže. Predložena je veza između TOR-a i sirtuina [28]. Vjerojatno je tor (put za starenje) i sirtuini (protiv starenjaput) antagonizirajte jedni druge [106]. Međutim, inhibicija TOR puta resveratrolom javlja se u gotovo toksičnim koncentracijama [107].

Sposobnost resveratrola da produži životni vijek može biti ograničena njegovom toksičnošću u visokim dozama zbog učinaka izvan cilja. Stoga se selektivniji aktivatori SIRT1 podvrgavaju kliničkim ispitivanjima [3]. Važno je napomenuti da će ti lijekovi biti razvijeni za liječenje dobnih bolesti kao što je dijabetes tipa 2 [3]. To je jedina moguća strategija za ulazak lijeka u kliniku. Ali ovdje je dodatni aspekt: to je jedini praktičan način kakoprotiv starenjaučinak se također može procijeniti. Jednom korišteni za liječenje dijabetesa, aktivatori sirtuina mogu odgoditi srčane bolesti, rak, neurodegeneraciju i druge bolesti povezane s dobi kod istih pacijenata. A odgađanje svih bolesti mora produljiti životni vijek, čime se potvrđuje lijek kaoprotiv starenja.

Zaključak

Ranije se pretpostavljalo daprotiv starenjalijekove treba testirati kod zdravih osoba. Ironično, najbolji biomarker starenja je pojava bolesti povezanih s dobi. I evo kakoprotiv starenjalijekovi se mogu potvrditi u klinici (pokazivanjem da je putivnaprotiv starenjalijek može spriječiti ili odgoditi pojavu svih dobnih bolesti). Tada bi takvi lijekovi mogli biti odobreni za prevenciju bilo koje određene bolesti povezane s dobi kod zdravih osoba. Stoga bi potencijalne lijekove protiv starenja trebalo uvesti u klinička ispitivanja za terapiju određene bolesti, ali bi u konačnici trebali biti odobreni za prevenciju svih bolesti povezanih sa starenjem kod zdravih osoba. A to je sinonim za odobravanje lijeka kaoprotiv starenja.

PRIZNANJA

Ovaj rad nije financiran iz bilo kojeg izvora. Autor je osnivač Oncotargeta, ali nije zaposlen u tvrtki i ne izjavljuje sukob interesa.