UGOĐAVANJE TUMORSKOG MIKROOKRUŽENJA REPROGRAMIRANJEM TREM1 plus MIJELOIDNIH STANICA DA SE OSLOBODI ANTITUMORSKI IMUNITET U SOLIDNIM TUMORIMA

Pozadina

Tumorsko mikrookruženje (TME) često sadrži visoke razine supresivnih mijeloidnih stanica koje doprinose otpornosti na urođene inhibitore kontrolnih točaka (CPI). Pionyrov pristup mijeloidnog podešavanja uključuje promjenu sastava i/ili funkcije mijeloidnih stanica u TME.

Tumorsko mikrookruženje odnosi se na stanice, molekule, signale i tvari oko tumorskog tkiva, uključujući tumorske stanice, mezenhimalne stanice, imunološke stanice, vaskularne endotelne stanice, molekule matriksa i glijalne stanice. U mikrookruženju tumora, tumorske stanice proizvode mnoge čimbenike i signalne molekule, potiču okolne stanice i imunološke stanice na lučenje faktora rasta i kemokina te potiču rast tumora, invaziju i metastaze.

Imunološki sustav može identificirati i uništiti tumorske stanice, ali u mikrookruženju tumora, funkcija imunoloških stanica često je potisnuta, a tumorske stanice mogu izbjeći imunološki nadzor. Imunosupresivni čimbenici, kemokini i metaboliti proizvedeni u tumorskom mikrookruženju mogu ometati funkciju imunoloških stanica, inhibirati njihov napad na tumorske stanice i formirati imunološki bijeg. Broj i funkcija imunoloških stanica imaju ključnu ulogu u mikrookruženju tumora i učinkovitosti imunoterapije tumora.

Stoga je vrlo važan odnos između mikrookruženja tumora i imuniteta. Proučavanje utjecaja mikrookruženja tumora na imunološke stanice te istraživanje mehanizama i strategija imunoterapije tumora od velikog je značaja za poboljšanje učinkovitosti imunoterapije tumora. Ovo pokazuje važnost imuniteta, Cistanche nam može pomoći da poboljšamo imunitet. Mljeveno meso ima i antivirusno i antikancerogeno djelovanje, što može ojačati sposobnost imunološkog sustava da se bori i poboljšati imunitet organizma.

cistanches

Click cistanche tubulosa prednosti

Reprogramiranje mijeloida mijenja funkciju imunosupresivnih mijeloidnih stanica kako bi dobile imunostimulacijski fenotip. Pokretni receptor izražen na mijeloidnim stanicama-1 (TREM1) je stanični površinski receptor superfamilije imunoglobulina obogaćen mijeloidnim stanicama povezanim s tumorom.

Kako bi istražio potencijal modulacije TREM1 kao terapijske strategije protiv raka, Pionyr je razvio fukozilirano humanizirano anti-TREM1 monoklonsko protutijelo nazvano PY159 i karakteriziralo ga u pretkliničkim i translacijskim testovima biomarkera opisanim u nastavku.

Metode PY159 odgovori u ljudskoj punoj krvi i disociranim stanicama primarnog tumora in vitro procijenjeni su protočnom citometrijom i mjerenjem izlučenih citokina i kemokina pomoću MSD-a. Ekspresija TREM1 u ljudskim tumorima potvrđena je pomoću scRNAseq, protočne citometrije i imunohistokemije (IHC).

In vivo, studije učinkovitosti i farmakodinamike surogatnog anti-mišjeg TREM1 protutijela, nazvanog PY159m, procijenjene su korištenjem singenih modela mišjih tumora, bilo kao pojedinačno sredstvo ili u kombinaciji s antiPD-1.

cistanche uk

Kako bi odabrao tipove tumora i pacijente koji će najvjerojatnije imati koristi od terapije PY159, Pionyr je razvio kvalitativne i kvantitativne monoplex i multiplex IHC testove koji otkrivaju razine ekspresije TREM1 u tkivima ljudskog tumora.

Rezultati

Liječenje PY159 in vitro inducira signalizaciju, pojačane markere aktivacije monocita i inducira proupalne citokine. U ljudskim tumorima, TREM1 je otkriven na neutrofilima povezanim s tumorom, makrofagima povezanim s tumorom i monocitnim mijeloidnim supresivnim stanicama.

Surogat PY159m anti-mišjeg TREM1 protutijela pokazalo je antitumorsku učinkovitost u nekoliko singenih modela mišjih tumora, i kao pojedinačno sredstvo i u kombinaciji s anti-PD-1.

Probir ekspresije TREM1 u tkivima tumora pokazao je da su TREM1 plus mijeloidne stanice povezane s tumorom visoko obogaćene TME indikacija višestrukih solidnih tumora. Monoplex i multiplex IHC testovi ponudili su uvid u lokalizaciju TREM1 plus mijeloidnih stanica i njihov prostorni odnos s drugim imunološkim stanicama prisutnim u TME kako bi se odredilo koji će imunološki sastav biti povoljniji za odgovor na terapiju PY159.

cistanche capsules

Zaključci

Zajedno, dostupni neklinički podaci podupiru PY159 kao TREM1 agonist koji reprogramira mijeloične stanice i oslobađa antitumorski imunitet. Sigurnost i učinkovitost PY159 trenutno se procjenjuju u prvom kliničkom ispitivanju na ljudima (NCT04682431) koje uključuje odabrane pacijente s uznapredovalim solidnim tumorima koji su otporni i refraktorni na standardne terapije same iu kombinaciji s CPI.

cistanche tubulosa reddit