Protutumorska učinkovitost i iscrpljenost CD8 plus T stanica koje infiltriraju tumor: Molekularni uvidi 2. dio
Jul 05, 2023
Metabolički čimbenici koji reguliraju CD8 plus T staničnu infiltraciju tumora
Metabolizam je zbroj biokemijskih reakcija unutar živih stanica koje osiguravaju potrebnu energiju za vitalne stanične procese. Stanični metabolizam omogućuje T stanicama da steknu i iskoriste energiju potrebnu za njihov opstanak, proliferaciju i funkciju. Promjena metabolizma u TME značajno utječe na preživljenje TIL-a i antitumorske odgovore. Slično tome, preživljavanje i efektorska funkcija CD8 plus T stanica koje infiltriraju tumor izravno su povezane s metaboličkim čimbenicima u TME [167-169]. U aktiviranim T stanicama metaboličko reprogramiranje inducira glikolitički tok i proizvodnju laktata, lipida i proteina [170]. Međutim, poremećeni metabolizam glukoze glavni je problem koji nepovoljno utječe na CD8 plus T stanice koje infiltriraju tumor. Efektorske T stanice zahtijevaju zdrav metabolizam glukoze; međutim, nedostatak potrebnih hranjivih tvari i drugih čimbenika oštećuje metabolizam glukoze u CD8 plus T stanicama koje infiltriraju tumor.
Točnije, metaboličko reprogramiranje može poboljšati imunološku funkciju tijela. Prvo, jača prirodni imunitet. Prirodni imunitet odnosi se na tjelesne obrambene mehanizme koji nas štite od mikroba i drugih patogena. Pravilnom prehranom i tjelovježbom možemo ojačati prirodni imunitet i učiniti naše tijelo otpornijim na viruse i bakterije.
Drugo, metaboličko reprogramiranje može poboljšati adaptivni imunitet. Adaptivni imunitet odnosi se na imunološki odgovor tijela na određeni patogen. Kada je tijelo izloženo patogenu, adaptivni imunitet razvija otpornost na taj patogen, čime se izbjegava bolest. Adaptivni imunitet jača se pravilnom prehranom i tjelovježbom, čineći tijelo sposobnijim za obranu i uništavanje patogena.
Osim toga, metaboličko reprogramiranje također može smanjiti upalne reakcije. Upalni odgovor je stresni odgovor tjelesnog imunološkog sustava na podražaj. Kada je tijelo stimulirano infekcijom ili traumom, endogeni medijatori pokreću upalni odgovor imunoloških stanica da unište patogene i pospješuju zacjeljivanje rana. Međutim, dugotrajna kronična upala može povećati rizik od bolesti poput bolesti srca, dijabetesa i raka. Pravilnom prehranom i tjelovježbom možemo smanjiti upalu i tako smanjiti rizik od kroničnih bolesti.
Zaključno, metaboličko reprogramiranje može značajno poboljšati tjelesni imunitet, što dovodi do boljeg zdravlja i dobrobiti. Nadam se da svatko može obratiti pozornost na svoj životni stil i provesti odgovarajuće metaboličko reprogramiranje prema svojim uvjetima kako bi stvorio zdraviji život. S ove točke gledišta, moramo poboljšati svoj imunitet. Cistanche može značajno poboljšati imunitet jer je Cistanche bogat raznim antioksidativnim tvarima, poput vitamina C, vitamina C, karotenoida itd. Ovi sastojci mogu hvatati slobodne radikale i smanjiti oksidativni stres. Potiču i poboljšavaju otpornost imunološkog sustava.
Kliknite zdravstvene prednosti cistanche
U karcinomu bubrežnih stanica svijetlih stanica (ccRCC), CD8 plus T stanice koje infiltriraju tumor su obilne. Međutim, nedostaju im njihove efektorske funkcije zbog poremećenog metabolizma. Daljnje analize sugeriraju da CD8 plus T stanice koje infiltriraju tumor u ccRCC nisu mogle preuzeti glukozu za glikolizu. Kao rezultat toga, mitohondriji u CD8 plus T stanicama bili su fragmentirani, hiperpolarizirani i nisu mogli generirati robusne reaktivne kisikove vrste (ROS) zbog inhibicije mitohondrijske superoksid dismutaze 2 (SOD2) [171]. U ljudskim i mišjim melanomima također je zabilježen nedostatak glikolitičkog metabolizma i oksidativne fosforilacije (OXPHOS) u CD8 plus T stanicama koje infiltriraju tumor [168].
Rapidno proliferirajuće tumorske stanice troše većinu hranjivih tvari i stoga stvaraju okruženje s nedostatkom hranjivih tvari za CD8 plus T stanice koje se infiltriraju u tumor. U pro-TME, infiltrirajuće CD8 plus T stanice također nemaju ili imaju disfunkcionalne aktivnosti metaboličkih enzima. Na primjer, kod melanoma, CD8 plus T stanice koje infiltriraju tumor imale su smanjenu aktivnost enzima glikolitičkog puta, ENOLASE 1 (tj. alfa-enolaze) i fosfoenolpiruvata (PEP) [168]. ENOLASE 1 je uzvodni enzim odgovoran za proizvodnju PEP-a u glikolitičkom putu. Nadalje, PEP je supstrat za sintezu piruvata u glikolizi. Stoga, kada je aktivnost ENOLASE1 niska, opskrba piruvatom povećava funkciju efektora CD8 plus T stanica putem regulacije glikolize. Piruvat je uključen u glikolizu i OXPHOS reakcije; stoga opskrba piruvatom povećava funkciju CD8 plus T stanica koje infiltriraju tumor [168]. Aktivni metabolizam PEP-a potiče kalcijev ion (Ca2 plus) - nuklearni faktor aktiviranih T stanica 1 (NFATc1) koji signalizira za induciranje efektorske funkcije T stanica [172].
Molekularne studije na modelu melanoma pokazale su da PEP smanjuje aktivnost sarko/ER Ca2 plus - ATPaze za promicanje Ca2 plus -NFATc1 signalizacije u T stanicama [172]. Terapeutski, fosfoenolpiruvat karboksikinaza 1 je usmjerena na povećanje fosfoenolpiruvata u T stanicama kako bi se povećala funkcija efektora CD8 plus T stanica [172]. Zabilježeno je da aberantno povećanje glikolitičkog enzima koji čuva vrata, piruvat dehidrogenaze kinaze 1 (PDK1), ima protumorsku ulogu i nepovoljno regulira preživljavanje i efektorske funkcije CD8 plus T stanica koje infiltriraju tumor [169]. Kod raka jajnika, PDK1 regulira PD-L1 putem aktivacije JNK aktivnosti. Prekomjerna ekspresija PDK1 može poboljšati os PD-1–PD-L1 u CD8 plus T stanicama i oslabiti njihovu efektorsku funkciju [169]. S obzirom na ključnu ulogu metabolizma glukoze u funkciji CD8 plus T stanica koje infiltriraju tumor, predloženo je nekoliko izravnih ili neizravnih pristupa za ponovno uspostavljanje normalnog metabolizma glukoze u CD8 plus T stanicama koje infiltriraju tumor. Kao primjer, za acetat, anion monokarboksilne kiseline, predloženo je da prevlada ograničeni metabolizam glukoze u CD8 plus T stanicama koje infiltriraju tumor [173]. Pozitivan utjecaj liječenja acetatom također je zabilježen u metabolizmu acetil-koenzima A (acetil-CoA), lipogenezi i acetilaciji proteina [173,174].
Aminokiseline imaju ključnu ulogu u diferencijaciji i funkcijama T stanica. Na primjer, metabolizam glutamina, aminokiseline, ima regulatornu ulogu u uspješnoj adaptivnoj imunoterapiji [175]. Studija koja je koristila model miša inokuliranog tumorom pokazala je da usvajanje prijenosa CD8 plus T stanica s oslabljenim metabolizmom glutamina potiče regresiju tumora i ukupno preživljavanje. Slabljenje metabolizma glutamina induciralo je proliferaciju i preživljavanje CD8 plus T stanica preko regulacije ekspresije PD-1 na CD8 plus T stanicama [175]. Druga aminokiselina, L-arginin, poboljšava metabolizam T stanica, infiltraciju tumora i antitumorski imunološki odgovor [176,177]. U studiji u kojoj su stanice melanoma B16 s ekspresijom ovalbumina ortotopski implantirane u C57BL/6 miševe, adaptivni prijenos OT-1 T stanica tretiranih largininom (specifičnih za ovalbuminski antigen) značajno je inducirao antitumorske odgovore i povećao preživljavanje miševa [ 177]. Općenito, DC su uključeni u antitumorske odgovore; međutim, u studiji BALB/NeuT modela karcinoma dojke, fenotip (tj. MHC II plus /CD11b plus /CD11chigh) DC-ova koji infiltriraju tumor (tj. TIDC-ova) odlučio je za supresiju antitumorskih odgovora posredovanih CD8 plus T-stanicama [176]. Zanimljivo je da metabolizam arginaze putem L-arginina regulira funkciju CD8 plus T stanica posredovanu TIDC-om i preživljavanje [176]. Osim glutamina i L-arginina, nekoliko drugih aminokiselina također je uključeno u regulaciju funkcija CD8 plus T stanica koje infiltriraju tumor. Stoga bi temeljita procjena ovih aminokiselina unutar TME mogla pomoći strategijama za učinkovitu imunoterapiju raka.
Katabolizam masnih kiselina ima značajnu ulogu u funkciji CD8 plus T stanica koja infiltrira tumor i antitumorskim imunološkim odgovorima posredovanim T stanicama [178]. U mišjem modelu melanoma, zbog istodobnih hipoglikemijskih i hipoksičnih stanja unutar tumora, povećana je ekspresija receptora aktiviranog proliferatorom peroksisoma (PPAR-) i katabolizam masnih kiselina u CD8 plus T stanicama koje infiltriraju tumor [178]. Kako bi preživjele u hipoksičnom TME-u, CD8 plus T-stanice koje se infiltriraju u tumor prilagođavaju se za povećanje faktora transkripcije faktora inducibilnog hipoksijom (HIF), posebno HIF-1, ali ne i HIF-2 [179]. Nukleozid, adenozin, sastavni je dio DNK i RNK. Zanimljivo je da je njegovo nakupljanje uključeno u rast i progresiju tumora i oštećuje efektorsku funkciju CD8 plus T stanica. Daljnje analize su pokazale da adenozin smanjuje stvaranje centralnih memorijskih T stanica putem A2A receptorskog puta u perifernim T stanicama i T stanicama koje infiltriraju tumor [180]. Osim metaboličkih čimbenika o kojima se ranije govorilo, dodatni metabolički čimbenici reguliraju preživljavanje i funkciju CD8 plus T stanica koje infiltriraju tumor. Detaljno razumijevanje svih ovih metaboličkih čimbenika moglo bi pomoći u obnavljanju antitumorskih funkcija CD8 plus T stanica koje infiltriraju tumor.
Agonisti Toll-sličnih receptora u imunoterapiji raka
TLR su uključeni u regulaciju imunološke aktivacije nakon susreta s patogenima. TLR mogu djelovati kao prirodni imunološki modulatori i stoga bi se njihov potencijal mogao iskoristiti u imunoterapiji raka [181]. TLR prepoznaju molekularne uzorke povezane s patogenom (PAMP), koje izražavaju patogeni i također su povezani s molekularnim uzorcima povezanim s endogenim oštećenjem (DAMP), koji se oslobađaju iz umirućih i stresiranih stanica [182]. S obzirom na imunostimulirajuću prirodu TLR-a, agonisti TLR-a uključeni su u imunoterapiju raka za jačanje imuniteta domaćina protiv tumora [183]. Zabilježeno je da agonisti TLR potiču aktivaciju imunoloških stanica u TME-u i smanjuju toleranciju i imunoinhibicijski signal [184]. Uloga nekoliko TLR-ova, uključujući ligande TLR1/2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8 i TLR9, dobro je utvrđena u poboljšanju antitumorske učinkovitosti CD8 plus T stanica [185-190]. TLR1/2 i 7 smanjuju ekspresiju PD1 na CD8 plus T stanicama, što dovodi do povećane antitumorske učinkovitosti i supresije tumora [185]. Regulacijska funkcija TLR1/2 zabilježena je u 4-1BB-posredovanoj aktivaciji CD8 plus T stanica i antitumorskim odgovorima [191]. Agonist TLR1/2, diplodocid, poboljšao je antitumorsku učinkovitost CD8 plus T stanica tijekom imunoterapije raka temeljene na anti-PD-L1- [192]. U mišjem modelu leukemije, agonist malih molekula 23 (SMU-Z1) inducirao je TLR2 putem povezivanja s TLR1, što je pospješilo proliferaciju CD8 plus T stanica [193]. Ovaj agonist TLR2 također je bio povezan s ljudskim DC fenotipom CD141 plus, potrebnim za induciranje antitumorskih učinaka CD8 plus T stanica [194]. Zabilježeno je također da agonisti TLR3 poboljšavaju funkciju efektora CD8 plus T stanica zajedno s imunoterapijom raka posredovanom protutijelima [186].
Ireverzibilna iscrpljenost T-stanica povezana je s neuspjehom inhibitora kontrolnih točaka. Usmjeravanje na os CD40–TLR4 obnovilo je funkciju efektora T stanica u pretkliničkom modelu raka [195]. Zabilježeno je da agonisti TLR4 i drugi terapeutici raka uspješno potiču antitumorsku učinkovitost CD8 plus T stanica [187,196]. CBLB502, agonist TLR5, promovira antitumorske odgovore posredovane CD8 plus T stanicama u modelima presatka protiv tumora [197]. U predkliničkim in vivo modelima metastatskih metastaza debelog crijeva i dojke, agonisti TLR5 pokazali su organ-specifičnu imunoadjuvantnu funkciju neovisnu o tumorskim antigenima [188]. Intratumorsko liječenje agonistom TLR7 potaknulo je M1 makrofage u TME i induciralo CD8 plus T-staničnu efektorsku funkciju povećanjem ekspresije IFN-a [198]. Agonist TLR7/8 (tj. MEDI9197) promicao je lokalizirane učinke, što je dovelo do poboljšane funkcije efektora CD8 plus T stanica i antitumorskih učinaka [199]. Bispecifični agonist TLR7/8 prijavljen je u modelima tumora melanoma, mokraćnog mjehura i karcinoma raka. Bispecifični agonist TLR7/8 povećao je aktivaciju i ekspanziju DC-a u limfnim čvorovima, što je dovelo do poboljšanog početnog procesa i ekspanzije citotoksičnih CD8 plus T stanica [200]. Prijavljeno je da TLR9 regulira nakupljanje, sazrijevanje i migraciju tumorskih DC-ova opterećenih antigenom u limfne čvorove, koji u konačnici šire citotoksične CD8 plus T stanice, što dovodi do pojačanog ubijanja tumorskih stanica [201]. Zajedno, ovi rezultati upućuju na TLR agoniste kao potencijalna terapeutska sredstva za poboljšanje antitumorske učinkovitosti u imunoterapiji raka.
STING u imunoterapiji raka
Stimulator gena interferona (STING) je intracelularni receptor endoplazmatskog retikuluma (ER), koji je ključan za imunološke reakcije posredovane DNA [202]. To je također citosolni DNA-sensing put. DNA senzor u citosolu je ciklička GMP-AMP sintaza (cGAS), koja aktivira urođeni imunološki sustav uglavnom putem ekspresije IFN-1 [203]. Proizvodnja IFN-1 izazvana STING-om potiče aktivaciju DC-a, što u konačnici aktivira CD8 plus T stanice protiv tumorskih antigena [204]. Diferencijalna ekspresija STING-a zabilježena je u CRC. Veća ekspresija STING-a opažena je u ranim stadijima raka i povezana je s većom tumorskom infiltracijom CD8 plus T stanica. Veća ekspresija STING-a u CRC također je povezana s povećanim ukupnim preživljenjem pacijenata s rakom. Nasuprot tome, niža ekspresija STING-a povezana je s manjom infiltracijom i nižim preživljenjem pacijenata [205]. Ciklički dinukleotidi (CDN) su agonisti STING-a koji bi mogli inducirati imunološki odgovor [206]. U in vivo studiji, tumori raka debelog crijeva liječeni STING agonistom pokazali su smanjeno opterećenje tumorom i povećanu ekspresiju ICOS i IFN na CD8 plus T stanicama [205]. STING također modulira učinkovitost kemoterapeutskih lijekova. Na primjer, u modelima TNBC-a s nedostatkom BRCA, učinkovitost PARP-1 inhibitora ovisila je o antitumorskim učincima CD8 i T stanica posredovanih STING-om [207]. Kombinirana učinkovitost imunoterapije temeljene na STING-u s blokadom VEGFR2, PD-1 i CTLA-4 pokazala je obećavajuće rezultate u terapiji raka poboljšanjem populacije i funkcije CD8 plus IFN-plus T stanica [208].
Osim imunoterapijskih sredstava, STING agonisti i drugi kemoterapijski lijekovi pokazali su obećavajuće rezultate. Na primjer, u pretkliničkom modelu tumora in vivo, kombinirano liječenje inhibitorom STAT3 i agonistom STING-a pospješilo je infiltraciju CD8 plus T stanica i smanjilo Tregs i MDSC u TME, što je dovelo do antitumorskog odgovora [209]. CDN-ovi imaju neka ograničenja, uključujući prepreke pri isporuci lijekova i njihovo brzo uklanjanje; stoga je također prijavljena poboljšana verzija CDN-ova. Nanočestice koje aktiviraju STING (STINGNP), zajedno s inhibitorima imunoloških kontrolnih točaka, povećavaju STING signalizaciju u TME i sentinel limfnim čvorovima, što dovodi do poboljšanog imunogenog i tumoricidnog mikrookruženja [206]. Nova i obećavajuća uloga STING agonista mogla bi imati obećavajuću budućnost u poboljšanju efektorskih funkcija CD8 plus T stanica, što dovodi do snažnog antitumorskog odgovora.
Zaključne napomene
Ukratko, imunosupresivna okruženja uzrokovana rakom u domaćinu i TME ključni su razlozi neuspjeha brojnih antineoplastičnih terapija i, posljedično, rezistencije na lijekove. Trenutačni pristupi liječenju raka temelje se na liječenju tumorskih stanica kako bi se izazvala stanična smrt. Međutim, otkriće inhibitora kontrolnih točaka i njihove učinkovitosti natjerali su nas da razmotrimo imunitet tumora za uspješan plan liječenja. Trendovi u nastajanju sugeriraju da ciljanje na tumore i imunološki sustav ima obećavajuće terapijske rezultate, posebno kod hematološkog raka; međutim, još uvijek se očekuju rezultati nekoliko kliničkih ispitivanja koja su u tijeku na pacijentima sa solidnim zloćudnim tumorima. Plastičnost TME izazvana kemoterapijskim sredstvom ključna je za antitumorske odgovore posredovane CD8 plus T stanicama i stoga će jasno razumijevanje promjena u TME izazvanih lijekovima biti ključno za prevladavanje otpornosti na lijekove. Stoga će osnovno znanje o promjenama citokinima/kemokinima, proteinskim kinazama i metaboličkim čimbenicima u TME izazvanim terapijom izazvanim antineoplastikom biti ključno za obnavljanje antitumorskih odgovora posredovanih CD8 plus T stanicama.
Priznanja
Autori zahvaljuju Enricu Benedettiju na osiguranju pristupa resursima odjela i financijskoj potpori, Arnavu Rani na uređivanju rukopisa i financijskoj potpori Odjela za kirurgiju, Nagrade za karijeru znanstvenika veterana (BX004855) i Nagrade Nacionalnog instituta za rak (CA 216410) ARBR podržava NCI nagrada (CA 219764) i nagrada za zasluge veterana (BX003296).
Biografije autora
Sandeep Kumar
Sandeep Kumar ima široku pozadinu u imunologiji i biologiji raka, s posebnom obukom i stručnošću u antitumorskim odgovorima posredovanim T stanicama. Tijekom svog postdoktorskog usavršavanja na Institutu za rak Roswell Park, dr. Kumar je istraživao ulogu citokina/kemokina povezanih s otpornošću na apoptozu u stanicama raka. Trenutačno dr. Kumar istražuje ulogu različitih članova obitelji MAPK uzvodno i nizvodno u biologiji T stanica i implikacije ovih otkrića na imunoterapiju raka dojke i gušterače.
Basabi Rana
Basabi Rana stekla je doktorat iz biokemije na Sveučilištu u Calcutti (danas Kolkata), a postdoktorsku obuku stekla je na Medicinskom fakultetu Sveučilišta u Bostonu. Opsežno je radila na razjašnjavanju signalnih mehanizama koji upravljaju WNT/-katenin signalizacijom i na učinku kombiniranih terapija TRAIL-PPAR liganda za poboljšanje otpornosti. Trenutačno istraživanje u njezinom laboratoriju usmjereno je na razumijevanje signalnih mehanizama rezistencije na terapiju i osmišljavanje strategija za njihovo prevladavanje, s posebnim naglaskom na rezistenciju na sorafenib kod hepatocelularnog karcinoma.
Ajay Rana
Ajay Rana završio je doktorat. biokemije na Indijskom institutu za kemijsku biologiju i postdoktorsko usavršavanje na Medicinskom fakultetu Harvard u staničnoj signalizaciji i biologiji raka. Dr. Rana dobro je poznata u području signalizacije stanica i raka dojke. Trenutačni fokus njegovog laboratorija je ocrtavanje MAPK-a i drugih srodnih proteina kod raka dojke, gušterače i jetre, s posebnim naglaskom na identificiranje ciljanih terapija koje se temelje na mehanizmu.
Sunil K. Singh
Sunil Singh je doktorirao. doktorirao znanosti o životu na Sveučilištu Jawaharlal Nehru, New Delhi, Indija. Trenutno proučava regulatornu funkciju MAPK uzvodnih regulatora u zloćudnim bolestima gušterače i dojke.
Reference
1. Vacchelli E i sur. (2016.) Trial Watch – imunostimulacija citokinima u terapiji raka. Onkoimunologija 5, e1115942 [PubMed: 27057468]
2. Kronke J i sur. (2014) Lenalidomid izaziva razgradnju IKZF1 i IKZF3. Onkoimunologija 3, e941742 [PubMed: 25610725]
3. Wei SC i sur. (2017) Različiti stanični mehanizmi temelj su blokade kontrolnih točaka protiv CTLA-4 i anti-PD-1. Cell 170, 1120-1133 [PubMed: 28803728]
4. Buchbinder EI i Desai A (2016) Putovi CTLA-4 i PD-1: sličnosti, razlike i implikacije njihove inhibicije. Am J Clin Oncol 39, 98-106 [PubMed: 26558876]
5. Seidel JA i sur. (2018) Anti-PD-1 i Anti-CTLA–4 terapije kod raka: mehanizmi djelovanja, učinkovitost i ograničenja. Prednji onkol 8, 86 [PubMed: 29644214]
6. Jansen CS i sur. (2019) Intratumorska niša održava i diferencira CD8 T stanice nalik na matičnu stanicu. Nature 576, 465-470 [PubMed: 31827286]
7. Sin SM i sur. (2020) Različita tumorska imunološka mikrookruženja u primarnim i metastatskim lezijama u bolesnika s rakom želuca. Sci Rep 10, 14293 [PubMed: 32868848]
8. Trujillo JA et al. (2018) Upaljeni tumori T stanica u odnosu na tumore koji nisu upaljeni T stanicama: konceptualni okvir za razvoj lijekova za imunoterapiju raka i odabir kombinirane terapije. Cancer Immunol Res 6, 990-1000 [PubMed: 30181337]
9. Gajewski TF i sur. (2017) Ciljevi imunoterapije raka temeljeni na razumijevanju mikrookruženja tumora s upaljenim T stanicama u odnosu na tumorsko mikrookruženje koje nije upaljeno T stanicama. Adv Exp Med Biol 1036, 19-31 [PubMed: 29275462]
10. Evans RA i sur. (2016.) Nedostatak imunouređenja u mišjem raku pankreasa poništen neoantigenom. JCI Insight 1, e88328
11. Chen DS i Mellman I (2017.) Elementi imuniteta protiv raka i postavljena točka imunosti na rak. Nature 541 (7637), 321–330 [PubMed: 28102259]
12. Lambrechts D i sur. (2018) Fenotipsko oblikovanje stromalnih stanica u mikrookruženju tumora pluća. Nat Med 24, 1277–1289 [PubMed: 29988129]
13. Pearce OMT i sur. (2018) Dekonstrukcija mikrookruženja metastatskog tumora otkriva uobičajen odgovor matrice kod ljudskih karcinoma. Cancer Discov 8, 304–319 [PubMed: 29196464]
14. Valentijn LJ i sur. (2012.) Funkcionalni MYCN potpis predviđa ishod neuroblastoma bez obzira na MYCN pojačanje. Proc Natl Acad Sci USA 109 (47), 19190–19195 [PubMed: 23091029]
15. Relation T et al. (2018) Intratumorska isporuka mezenhimalnih stromalnih stanica koje izlučuju interferon-gama repolarizira makrofage povezane s tumorom i suzbija proliferaciju neuroblastoma in vivo. Matične stanice 36, 915–924 [PubMed: 29430789]
For more information:1950477648nn@gmail.com
