Transetnička Mendelova studija randomizacije otkriva uzročne veze između kardiometaboličkih čimbenika i kronične bubrežne bolesti Ⅲ
Nov 27, 2023
Rasprava
In this trans-ethnic MR study, we comprehensively assessed the causality of 45 risk factors on CKD and eGFR in >1 million Europeans and 17 risk factors on CKD and eGFR in > 250,000 East Asians. Using MR approaches, including five two-sample MR methods and multivariable MR, we found reliable evidence for the causal effects of eight cardiometabolic-related risk factors [BMI, SBP, hypertension, T2D, nephrolithiasis, HDL-C, apolipoprotein A-I and lipoprotein(a)] on CKD. The remaining 37 risk factors, including smoking and serum uric acid, had weak evidence to support causal effects on CKD using the currently available data. These findings are consistent with previous MR studies that analyzed similar risk factors separately.40–44 In addition, the null finding of the serum uric acid agreed with the recent clinical trial investigating the effects of serum urate-lowering (using Allopurinol) on CKD progression.45,46 Notably, our extensive MR and follow-up analyses suggested the possibility of glucose-independent pathways linking T2D with CKD. Using nonlinear MR, we observed a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD risk, with increased CKD risk at a BMI of >25 kg/m2.
KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE CISTANCHE ZA FUNKCIJU BUBREGA
Uzročni obrasci 17 čimbenika rizika uspoređeni su između dvaju predaka i uočili smo dosljedne učinke T2D-a, BMI-a i nefrolitijaze na CKD u Europljana i istočnih Azijata. Nasuprot tome, uočeni su različiti uzročni obrasci između predaka pri ispitivanju učinka hipertenzije na CKD, sa snažnom uzročnom procjenom u Europljana koja nije ponovljena u analizi istočnih Azijata. Ovi nalazi pokazuju da je potrebno pažljivo razmatranje prije provedbe intervencija za rizične čimbenike KBB-a kod sudionika jednog podrijetla na temelju dokaza drugog podrijetla.
Među prioritetnim čimbenicima rizika, hipertenzija je jedan od najčešćihčimbenici rizika za smanjenje funkcije bubregau bolesnika sa ili bez CKD.47-49 Nedavna dvosmjerna MR studija u Europljana poduprla jeuzročni učinci veće funkcije bubregana niži krvni tlak pomoću eGFR instrumenata kontroliranih dušikom iz uree u krvi. Međutim, ista je studija predložila neuvjerljive dokaze o učinku krvnog tlaka na eGFR.50 U našoj MR analizi pronašli smo dokaze pozitivnih dvosmjernih uzročnih učinaka između hipertenzije i kronične bubrežne bolesti u Europljana.
CKD,kronična bolest bubrega; BMI, indeks tjelesne mase; HDL, lipoprotein visoke gustoće; CETP, protein za prijenos kolesterilnog estera; Lp(a), lipoprotein (a); CRP, C-reaktivni protein.
Postoji nekoliko mogućih objašnjenja za nedosljedne nalaze MR-a u ovim studijama. Yu i sur. koristio genetske povezanosti za krvni tlak koji su prilagođeni za BMI s genetskom povezanosti zaeGFR i CKDkoji nisu bili prilagođeni za BMI u njihovoj MR analizi. Uzevši u obzir uzročnu ulogu BMI-a i kod KBB-a i kod hipertenzije, samo kontroliranje ITM-a u podacima o izloženosti može stvoriti nenamjernu pristranost u procjenama MR-a, kao što je prethodno opisano.51 Alternativno objašnjenje je razlika u utvrđivanju slučajeva KBB-a. Konkretno, koristili smo slučajeve CKD-a koji su klinički dijagnosticirani, što može donijeti dodatnu statističku snagu i pružiti pouzdanije dokaze za učinakkrvni tlak na CKD.
S obzirom na razliku u dokazima MR-a između predaka koje smo uočili, u kombinaciji s prethodnim dokazima iz literature, moguće je da bi hipertenzija mogla imati različite učinke na kroničnu bubrežnu bolest ovisno o podrijetlu. Prethodno su zabilježene etničke razlike u odnosu na hipertenziju i CKD.52,53 Na primjer, Kinezi s hipertenzijom imaju manji rizik od KBB-a u usporedbi s Europljanima s hipertenzijom.52 Dodatno, u 2019. hipertenzivna nefropatija činila je 27% svih ukupnih slučajeva CKD-a u SAD-u, ali 20,8% ukupnih slučajeva CKD-a među Kinezima.54,55 Potrebne su daljnje opsežne studije kako bi se potvrdio uzročni učinak krvnog tlaka na CKD među precima.
Osim toga, naše MR analize sugerirale su značajne uzročne učinke za BMI i nefrolitijazu na CKD. Prethodne opservacijske studije sugerirale su da je BMI pozitivno povezan s pojavom kronične bubrežne bolesti56 i završnim stadijem bubrežne bolesti57,58, a negativno povezan srad bubrega.59 Učinak gubitka težine na smanjenje rizika od dijabetičke nefropatije u bolesnika s T2D60 i usporavanjemsmanjenje funkcije bubregatakođer je prijavljen.61 Koristeći linearne i nelinearne MR pristupe, uočili smo prag uzročne veze između BMI i CKD. Štoviše, nefrolitijaza je čest i ozbiljan zdravstveni problem u cijelom svijetu.62-64 Sve je više dokaza koji upućuju na to da jebubrežni kamencije čimbenik rizika za CKD.62,65 Na primjer, osobe s bubrežnim kamencima obično imaju niži eGFR.63,66 Prethodna kohortna studija je sugerirala da je čak i jedna epizoda bubrežnih kamenaca bila povezana s povećanom vjerojatnošću nepovoljnih bubrežnih ishoda. 67 Nedavna genetska studija također je sugerirala obrnutu povezanost između eGFR i stvaranja bubrežnih kamenaca.68 Međutim, uzročna veza između nefrolitijaze i kronične bubrežne bolesti nije bila prethodno istražena. Naša MR analiza poduprla je uzročni učinak povećanog rizika od nefrolitijaze na povećanje rizika od KBB-a. Ovo je od posebne važnosti jer je opstruktivna nefropatija među vodećim uzrocima KBB-a u općoj populaciji. Točnije, to je treći vodeći uzrok KBB-a među kineskom populacijom i procjenjuje se da je prisutan u 15,6% slučajeva KBB-a.55
Posebno,dijabetička bolest bubregasmatra se najčešćim tipom CKD-a u cijelom svijetu.69 Prethodno MR istraživanje T2D-a na CKD-u kod kineskih sudionika sugeriralo je snažnu uzročnu vezu između dva fenotipa,70 što je bilo u skladu s našim nalazima MR-a u istočnih Azijata i Europljana. Međutim, unatoč pouzdanim dokazima o uzročnom učinku T2D na KBB, naš linearni i nelinearni MR pronašao je ograničene dokaze koji podržavaju uzročne učinke fenotipova povezanih s glukozom i inzulinom na KBB. To je u skladu s nalazima prethodne studije magnetske rezonancije provedene u Europi.71 Također je primijećeno da s povećanjem upotrebe lijekova za snižavanje glukoze, prevalencija CKD-a u dijabetičara nije smanjena onoliko koliko se očekivalo.72 To podupiru meta-analiza RCT-ova koja je pokazala da intenzivna kontrola glukoze ima neuvjerljiv učinak na smanjenje rizika od završnog stadija bubrežne bolesti.73 Ovi nalazi, zajedno s našim rezultatima MR-a, sugeriraju da bi putovi neovisni o glukozi mogli igrati ulogu u odnosu između dijabetesa i kronične bubrežne bolesti. Nadalje, dosljedno se sugeriralo da korisni učinci inhibitora SGLT2 (lijekovi protiv dijabetesa) na bubrežne ishode mogu biti posredovani putevima neovisnim o glukozi.74,75 Jedno potencijalno ograničenje naše analize u odnosu na integraciju ovog nalaza je da GWAS glukoze koji smo koristili proveden je u općoj populaciji čije su razine glukoze natašte<7 mmol/L. Existing MR studies using these data have made the assumption that the glucose change in the general population is similar to that in diabetic patients (i.e. individuals whose fasting glucose levels are typically >7 mmol/L), što ne mora nužno biti točno. Iako je naša stratificirana MR analiza pokazala malu razliku između dijabetičara i nedijabetičara, vjerujemo da su potrebni bolji genetski instrumenti izvedeni iz populacije dijabetičara i dobro osmišljena klinička ispitivanja kako bi se procijenio učinak mehanizama ovisnih i neovisnih o glukozi na KBB prevencija.
Opširno je dokumentirano da su hiperlipidemija i dislipidemija povezane s bolešću bubrega.76,77 Ali uzročni učinci lipidnih komponenti na CKD još su nejasni. Nekoliko nedavnih studija MR-a sugeriralo je zaštitni učinak višeg HDL-C na KBB u Europljana,78 nepovoljan učinak viših triglicerida na KBB u Kineza79, i nominalni učinak sniženja lipoproteina(a) na smanjenje rizika od KBB.80 U ovom slučaju studija, potvrdili smonalazi HDL-C, potvrdio je učinak triglicerida u Biobank Japan, te osnažio dokaze o nalazu lipoproteina(a) u potpuno neovisnim uzorcima. Osim potvrđivanja ovih postojećih nalaza, naša je studija također uspostavila nove uzročne dokaze o svojstvima apolipoproteinskog AI i nenapolipoproteinskog AI HDL-C na rizik od kronične bubrežne bolesti u Europljana. Nadalje, naša je studija proširila nalaze iz nedavnih studija HDL-C81 i inhibitora prijenosnog proteina kolesterilnog estera,82 koji podupiru uzročni učinak cirkulirajućih razina prijenosnog proteina kolesterilnog estera na CKD u Europljana. Opaženi uzročni učinak HDL-C i učinak razine prijenosnog proteina kolesterilnog estera na CKD povećava mogućnost da povećanje koncentracije HDL-C može ponuditi potencijalnu strategiju intervencije za prevenciju CKD-a. Štoviše, naša je studija pokazala da je uzročni učinak razine lipoproteina(a) na KBB neovisan o veličini apolipoproteina(a). Ovo otkriće, zajedno s prethodnim opservacijskim dokazima,83-85 ukazuje na mogućnost terapija redukcije lipoproteina(a), kao što je Pelacarsen [također poznat kao IONIS-APO(a)-LRx], za smanjenje rizika od CKD-a.{{13} } Općenito, naša su otkrića istaknula potencijal za nekoliko strategija upravljanja lipidima u smanjenju rizika od kronične bubrežne bolesti.
Snage i ograničenja
Naša studija ima neke prednosti u usporedbi s prethodnim studijama u ovom okruženju. Koristili smo klinički dijagnosticiran CKD (umjesto samo korištenja eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 za definiranje CKD) u dvije europske (UK Biobank i HUNT) i dvije istočnoazijske (China Kadoorie Biobank i Japan-Kidney Biobank/ToMMo) studije. Ove četiri studije uključile su sudionike s abnormalnim razinama proteina u mokraći, ali s normalnim eGFR-om kao slučajeve KBB-a. Ovo je povećalo robusnost definicije CKD-a. Sveobuhvatnom potvrđivanjem nalaza MR-a u šest studija KBB-a, također smo uvelike poboljšali pouzdanost uzročnog atlasa koji smo izveli o čimbenicima rizika za KBB.
Naša studija također ima neka potencijalna ograničenja. Prvo smo upotrijebili šifru ICD 10 za definiranje slučajeva kronične bubrežne bolesti u tri od šest studija. Takvi kriteriji odabira isključivali su nedijagnosticirane slučajeve i dijagnoze postavljene u izvanbolničkom okruženju. Uzimajući u obzir nisku svijest o KBB-u,87,88 takva pogrešna klasifikacija ishoda može smanjiti snagu naše studije. Međutim, kao kompromis, takav je pristup također isključio uzorke koji nisu povezani s CKD-om iz skupine slučajeva (npr. sudionici s jednim mjerenjem eGFR-a od<60 due to measurement error), which brought additional power to the statistical analysis. Second, we set up a stringent Bonferroni-corrected threshold together with other criteria (e.g. little evidence of pleiotropy) to select the top MR findings. Such a strategy could create some false-negative findings but minimize the possibility of identifying false-positive findings. With the aim of supporting the future clinical practice of CKD management, we decided to apply such a stringent strategy to provide the most reliable causal evidence using genetics. Second, in the MR analysis, genetic predictors for binary exposures (e.g. coronary artery disease) are not mimicking the exposure itself, but the pre-disposition to the exposure instead.89 Consequently, our results must be interpreted as the effect of removing the predisposition to binary exposure (rather than treatment of the exposure) to reduce CKD risk. In addition, due to the relative lack of GWAS samples in East Asians, we could only examine causal effects for 17 of the 45 risk factors for this ancestry. For the same reason, the number of instruments for each risk factor in the analyses differed between the two ancestries. For risk factors with different MR evidence across ancestries, we conducted a comprehensive set of sensitivity analyses to minimize the influence of differences in power and instrument strength across ancestries. Other limitations of the study are listed in Supplementary Note S7 (available as Supplementary data at IJE online).
Zaključci
By evaluating the causal evidence for 45 risk factors on CKD in >1 million individuals of European ancestry and 17 risk factors in >250 000 pojedinaca istočnoazijskog podrijetla, pokazali smo da je osam čimbenika rizika pouzdano uzročno za kroničnu bubrežnu bolest u Europljana, a tri od njih također su uzročnici u istočnih Azijaca. Ovi čimbenici rizika uglavnom su povezani s kardiometaboličkim zdravljem, što podupire zajedničku uzročnu vezu između kardiometaboličkog zdravlja i funkcije bubrega. Različiti uzročni obrasci između hipertenzije i CKD-a u Europljana u usporedbi s onim u istočnih Azijata sugeriraju da bi krvni tlak mogao imati specifičnu ulogu u etiologiji CKD-a. U konačnici, naša otkrića mogu imati važne kliničke implikacije u smislu informiranja o primarnoj prevenciji kod 'rizičnih' pojedinaca s normalnom bubrežnom funkcijom, što zauzvrat može pomoći u smanjenju tereta CKD-a na globalnoj razini.
Dostupnost podataka
Podaci o genetskoj povezanosti odabranih čimbenika rizika dostupni su u dopunskim tablicama (dostupni kao dopunski podaci na IJE online). GWAS sažetak statistike zaCKD i eGFRkoji su generirani korištenjem podataka UK Biobank i CKDGen dostupni su u MRC-IEU OpenGWAS bazi podataka (https://gwas.mrcieu.ac. uk/) i web stranici CKDGen (http://ckdgen.imbi.uni-freiburg.de/ ), odnosno. GWAS rezultatima HUNT-a, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank i Japan-Kidney-Biobank/ToMMo mogu se pristupiti na zahtjev vlasnika podataka. Neobrađenim podacima kineske Kadoorie Biobank na kojima se temelji ovaj članak može se pristupiti putem službenog zahtjeva za podatke ckbaccess@ndph.ox. ac.uk, slijedeći politiku pristupa podacima ustanove. Preliminarni podaci o presudi događaja nisu javno dostupni. Podaci na kojima se temelji ovaj članak bit će podijeljeni na razuman zahtjev odgovarajućem autoru.
Autorski prilozi
JZ je jamac; JZ, YMZ i HR izvršili su linearnu MR analizu; JZ i HR izveli su nelinearni MR uz podršku SF, QY i SB; JZ, HR i LFT proveli su GWAS u UK Biobank i studiju HUNT; YS, MY i NK proveli su GWAS u svakoj kohorti i proveli GWAS meta analizu u studiji Japan-Kidney-Biobank/ToMMo; MA, MK, KM, YK i YO izveli su GWAS u Biobank Japan; CQY i JCL proveli su GWAS u kineskoj Kadoorie Biobanci; JZ, YMZ i BE izvršili su sustavni pregled faktora rizika KBB; REW je proveo analizu osjetljivosti pušenja i KBB-a; PCH, AH, JR, BMB, LFT, KH, SH, AK, CP, MW i BOA pružili su ključne podatke i podržali MR analize; MCB, YC, RC, SH, NF, APM, GDS, SB, CQY i BOA pregledali su rad i dali ključne komentare; JZ, YMZ, HR, VW, YS, YL, GDS, SB, BOA, HZ i TRG napisali su rukopis; JZ, YMZ, HZ i TRG osmislili su i izradili studiju te nadgledali sve analize.
Reference
1. Thomas R, Kanso A, Sedor JR. Kronična bubrežna bolest i njezine komplikacije. Prim Care 2008;35:329–44, vii.
2. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson P. Kronična bolest bubrega. Lancet 2017;389:1238–52.
3. Dalrymple LS, Katz R, Kestenbaum B et al. Kronična bubrežna bolest i rizik od završnog stadija bubrežne bolesti u odnosu na smrt. J Gen Intern Med 2011;26:379–85.
4. GBD suradnja s kroničnom bubrežnom bolešću. Globalni, regionalni i nacionalni teret kronične bubrežne bolesti, 1990-2017: sustavna analiza za studiju Globalnog tereta bolesti 2017. Lancet 2020;395:709–33.
5. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Čitanje Mendelovih studija randomizacije: vodič, glosar i popis za provjeru za kliničare. BMJ 2018;362:k601.
6. Davey Smith G, Ebrahim S. 'Mendelska randomizacija': može li genetska epidemiologija doprinijeti razumijevanju ekoloških determinanti bolesti? Int J Epidemiol 2003;32:1–22.
7. Zheng J, Baird D, Borges MC et al. Nedavni razvoj u studijama Mendelove randomizacije. Curr Epidemiol Rep 2017; 4: 330–45.
8. Wuttke M, Li Y, Li M i sur.; Milijunski veteranski program VA. Katalog genetskih lokusa povezanih s funkcijom bubrega iz analiza milijuna pojedinaca. Nat Genet 2019;51:957–72.
9. Sudlow C, Gallacher J, Allen N i sur. UK biobank: izvor s otvorenim pristupom za utvrđivanje uzroka širokog spektra složenih bolesti srednje i starije dobi. PLoS Med 2015;12:e1001779.
10. Holmen J, Midthjell K, Kru¨ger Ø et al. Zdravstvena studija Nord-Trøndelag 1995-97 (HUNT 2). Norsk Epidemiol 2003;13:19–32.
Usluga podrške Wecistanche-najvećeg izvoznika cistanche u Kini:
E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/telefon:+86 15292862950
Kupite za više pojedinosti o specifikacijama:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
