Razvoj terapije za spinalnu mišićnu atrofiju: Perspektive za mišićne distrofije i neurodegenerativne poremećaje 1. dio

Sažetak

Pozadina: U posljednjem desetljeću uloženi su veliki napori da se razviju i poboljšaju terapije za proksimalnu spinalnuskularnu atrofiju (SMA). Uvođenje Nusinersena/Spinraze™ kao antisens oligonukleotidne terapije, Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ kao genske terapije temeljene na AAV9-i Risdiplam/Evrysdi™ kao malog molekulomodifikatora spajanja pre-mRNA postavili su nove standarde za interferenciju s neurodegeneracijom.

Proksimalna spinalna mišićna atrofija (SMA) čest je genetski poremećaj koji utječe na tjelesni živčani sustav, uzrokujući postupnu atrofiju i propadanje tjelesnih mišića. Osobe sa SMA često se suočavaju s mnogim fizičkim i životnim izazovima, ali njihovo je pamćenje jednako dobro kao i kod većine ljudi.

Nema dokaza da SMA utječe na pamćenje. Mnogi pacijenti sa SMA pokazuju poboljšanu sposobnost pamćenja, vjerojatno zato što su se morali suočiti s višestrukim izazovima u životu. Pacijenti sa SMA trebaju zapamtiti podatke kao što su medicinska dokumentacija, doze lijekova i kontraindikacije kako bi održali dobro zdravlje i kvalitetu života. Također trebaju zadržati bistar um kako bi se nosili s izazovima svakodnevnog života, kao što je upravljanje rasporedima i rješavanje financijskih poslova.

Iako će osobama sa SMA možda trebati dodatna podrška i pomoć da se nose sa životnim izazovima s kojima se suočavaju, to ne znači da će njihove kognitivne sposobnosti i pamćenje biti ugroženi. Njihova sposobnost razmišljanja, razina inteligencije i sposobnost učenja jednaki su onima opće populacije, a svojim trudom i odgovarajućom podrškom mogu obavljati različite zadatke i aktivnosti.

U obiteljima i zajednicama pacijenata sa SMA trebali bismo se usredotočiti na podršku i pomoć koja im je potrebna kako bi se lakše nosili s različitim izazovima. Istodobno, pacijente sa SMA trebamo gledati pozitivno, razumjeti njihovo stanje i poštovati njihove misli i želje. Osobe sa SMA imaju jednako snažan um i pamćenje, a također ih treba poštovati i cijeniti kako bi ostvarili svoje snove i želje. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola također može regulirati ravnotežu neurotransmitera, poput povećanja razine acetilkolina i faktora rasta. Te su tvari vrlo važne za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche deserticola također može poboljšati protok krvi i pospješiti opskrbu kisikom, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

Glavni dio: Terapije za SMA osmišljene su da ometaju staničnu osnovu bolesti modificiranjem spajanja prije mRNA i pojačavanjem ekspresije proteina motoričkog neurona preživljavanja (SMN), koji se kod ovog poremećaja izražava samo na niskim razinama.

Odgovarajuće strategije također se mogu primijeniti na druge mehanizme bolesti uzrokovane gubitkom funkcije ili mutacijama toksičnog povećanja funkcije. Razvoj terapija za SMA temeljio se na korištenju sustava stanične kulture i mišjih modela, kao i na inovativnim kliničkim ispitivanjima koja su uključivala očitanja koja su izvorno uvedena i optimizirana u pretkliničkim studijama.

To je sažeto u prvom dijelu ovog pregleda. Drugi dio govori o trenutnom razvoju i perspektivama amiotrofične lateralne skleroze, mišićne distrofije, Parkinsonove i Alzheimerove bolesti, kao i o preprekama koje je potrebno prevladati za uvođenje terapija temeljenih na RNK i genskih terapija za te poremećaje.

Zaključak: Terapije temeljene na RNA pružaju šanse za razvoj terapije kompleksnih neurodegenerativnih poremećaja kao što su amiotrofična lateralna skleroza, mišićna distrofija, Parkinsonova i Alzheimerova bolest.

Iskustva stečena s ovim novim lijekovima za SMA, kao i iskustva u genskim terapijama AAV mogla bi pomoći da se proširi spektar trenutnih pristupa za uplitanje u patofiziološke mehanizme u neurodegeneraciji.

Ključne riječi: bolest motoneurona, neurodegenerativna bolest, mišićna bolest, spinalna mišićna atrofija, amiotrofična lateralna skleroza, mišićna distrofija, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, klinička ispitivanja, genska terapija.

Pozadina

Spinalna mišićna atrofija (SMA) je najčešći oblik smrtonosnog pedijatrijskog neuromuskularnog poremećaja s autosomno recesivnim nasljeđivanjem. Uzrokovana je mutacijama homozigotnog gubitka funkcije (LOF) gena SurvivalMotor Neuron 1 (SMN1) [170] na ljudskom kromosomu 5 (5q13.2).

Stoga su se dosadašnji terapijski pristupi usredotočili na obnovu ekspresije SMN. Specifična arhitektura na ljudskom kromosomu 5 s drugim SMN genom (SMN2) odgovorna je za staničnu proizvodnju niskih razina SMN proteina koji nisu dovoljni za održavanje strukture i funkcije motoneurona. SMN2 se razlikuje od SMN1 po jednom prijelazu C u T u eksonu 7 , što dovodi do povećanog preskakanja egzona 7 [180,206].

Stoga su pristupi za suzbijanje alternativnog spajanja ovog egzona i genska terapija temeljena na AAV9-za pojačanu ekspresiju SMN proteina u motoneuronima doveli do uspjeha u liječenju degeneracije motoneurona u ovoj bolesti. Ponovno uspostavljanje ekspresije proteina također je središnji cilj terapije razvoj mišićnih distrofija tipa Duchenne i Becker [52, 72, 155].

Dakle, terapije temeljene na oligonukleotidima, kao i genske terapije trenutno se testiraju u ovim poremećajima. Iskustvo s takvim terapijama brzo napreduje, a to također ima utjecaja na razvoj terapije za druge neurodegenerativne poremećaje kao što je amiotrofična lateralna skleroza (ALS).

Oligonukleotidne terapije ne nude isključivo priliku za povećanje ekspresije proteina kao što je SMN, već i za potiskivanje ekspresije mutantnih proteina s patološkom funkcijom u drugim neurodegenerativnim poremećajima.

Ovo nudi dodatne tehničke mogućnosti za interferenciju s drugim neurodegenerativnim mehanizmima. Naš pregled sažima razvoj antisense oligonukleotida (ASO) i genske terapije za SMA, na temelju pretraživanja literature putem PubMed.gov i objavljenih podataka s https://clinicaltrials.gov.

Drugi dio bavi se mogućnostima i izazovima povezanim s daljnjim razvojem ovih pristupa za liječenje drugih neurodegenerativnih poremećaja i mišićnih distrofija.

Spinalna mišićna atrofija (SMA): mehanizmi bolesti i identifikacija ciljeva za terapiju

Prikaz bolesti i klasifikacija spinalne mišićne atrofije (SMA)

Teški oblik proksimalne spinalne mišićne atrofije, također nazvan Werdnig-Hofmannova bolest [122, 123, 316], najčešći je monogenetski smrtonosni pedijatrijski neuromuskularni poremećaj.

Postoji i blaži oblik proksimalne spinalne mišićne atrofije koji se prvobitno smatrao zasebnom neurološkom bolešću [160]. Međutim, nakon identifikacije temeljnog genskog defekta [170], postalo je očito da su obje bolesti uzrokovane homozigotnom delecijom Survival Motor Neuron 1 (SMN1) gena na ljudskom kromosomu 5q13.2.

Svi oblici 5q-SMA (tip 1–4) imaju incidenciju od 1/6000–10 000 diljem svijeta [77, 229, 231, 305].

SMA slijedi autosomno recesivno nasljeđivanje. Disfunkcija i gubitak spinalnih motoneurona najistaknutije su patološke značajke koje uzrokuju slabost i atrofiju, osobito u proksimalnim mišićnim skupinama, i respiratorno zatajenje. Ovisno o početku bolesti i težini, SMA se klasificira u četiri tipa, od najtežeg tipa 1 do srednjeg tipa 2 i blažeg tipovi 3 i 4 (s početkom u odrasloj dobi) [69, 70, 78, 230].

Ova se klasifikacija uglavnom usredotočuje na postignute motoričke prekretnice s nedostatkom čestog preklapanja između različitih tipova. Stoga je uvedena dodatna klasifikacija koja također pokriva dinamičke promjene kliničkog fenotipa nakon terapije. Ova nova klasifikacija razlikuje one koji ne sjede (tip 1–2), one koji sjede (tip 2–3) i one koji hodaju (tip 3–4)[197], sažeto u tablici 1.

SMA genetika

Dva gena motornog neurona za preživljavanje: SMN1 i SMN2

Ljudi nose dva SMN gena (SMN1 i SMN2) unutar duplicirane regije na kromosomu 5q. Homozigotni gubitak ili mutacije SMN1 uzrokuju SMA, dok gubitak SMN2 obično nije povezan s bolešću. Tijekom evolucije, udvostručenje SMN gena dogodilo se u stadiju neljudskih primata [251]. U laboratorijskih miševa i drugih glodavaca, gen Smn nije dupliciran[263, 264].

SMN1 i SMN2 razlikuju se samo u nekoliko nukleotida. Od posebne je važnosti prijelaz C u T u eksonu 7 centromernog SMN2 koji uzrokuje alternativno spajanje egzona 7. Većina transkripata iz gena SMN2 nema domene kodirane 7-ekzonom, što rezultira samo 5-10% SMN proteina pune duljine u usporedba sa 100% SMN proteinom pune duljine iz SMN1 transkripata (slika 1).

Stoga SMN2 može samo djelomično nadoknaditi gubitak SMN1 [180, 206, 207]. Većina SMA pacijenata nosi 2–3 SMN2 kopije. To omogućuje staničnu proizvodnju približno 10-30% SMN proteina pune duljine u usporedbi sa zdravim kontrolama s netaknutim kopijama gena SMN1. Stoga je broj kopija SMN2 najvažniji genetski modifikator težine SMA bolesti [85, 319].

Većina teško pogođenih pacijenata sa SMA ima homozigotne delecije SMN1, dok većina pacijenata sa SMA tipa 2 i 3 pokazuje homozigotnu odsutnost SMN1 zbog genske konverzije SMN1 u SMN2 [37, 318].

Konverzija gena čest je uzrok varijacija broja kopija gena SMN2, povećavajući broj kopija gena SMN2 s 2 na 3 ili 4 [40]. Četiri kopije SMN2 obično stvaraju dovoljno funkcionalnog SMN proteina za blaži fenotip bolesti [85, 185] kod pacijenata sa SMA tipa 3. U oko 5% pacijenata sa SMA, točkaste mutacije su otkrivene u genu SMN1 uglavnom u egzonima 6 i 7 [320].

Takvi se slučajevi nazivaju "složeni heterozigoti" - s brisanjem/konverzijom u jednom alelu i točkastom mutacijom u drugom.

Osim 5q-SMA, postoje i drugi oblici spinalnih mišićnih atrofija koji se mogu klasificirati u sljedeće kategorije na temelju fenotipa bolesti i genetskog nasljeđa: autosomno recesivne i autosomno dominantne distalne spinalne mišićne atrofije (DSMA); autosomno dominantne proksimalne spinalne mišićne atrofije; autosomno recesivne ne-5q spinalne i bulbarne mišićne atrofije; X-vezani recesivni SMA.

Genetski modifikatori u SMA

Diferencijalna analiza ekspresije transkriptoma ukupne RNA iz limfoblastoidnih stanica, izvedenih iz braće i sestara s nedostatkom SMN1- s neskladnim fenotipom bolesti, otkrila je značajnu povezanost između težine bolesti i ekspresije Plastina 3 (PLS3) [224].

PLS3 preslikava na Xq23 [282]. Gen se nalazi na X-kromosomu i pojavljuje se kao modifikator SMA specifičan za spol. Plastini su evolucijski očuvani i funkcioniraju kao modulatori aktinskog citoskeleta.

Tus ima važnu ulogu u staničnoj migraciji, adheziji te egzo- i endocitozi[321]. Dodatni genetski modifikatori u SMA uključuju Neurocalcin delta (NCALD) i EF-handProtein 1 (CHP1) sličan kalcineurinu.

Oba proteina djeluju kao Ca2+-senzori i Ca2+-vezujući proteini [124, 143, 246].

Sva tri SMA zaštitna modifikatora nisu aktivna u sklopu spojenih snRNP-ova. Budući da su uključeni u modulaciju različitih staničnih procesa uključujući spašavanje oslabljene endocitoze u stanicama s nedostatkom Smn i životinjskim modelima [64, 124, 143, 246], ti SMA modifikatori su se pretvorili u potencijalne terapijske mete.

For more information:1950477648nn@gmail.com