Razvoj terapije za spinalnu mišićnu atrofiju: Perspektive za mišićne distrofije i neurodegenerativne poremećaje, dio 8

Strategije usmjerene na mišiće

Mehanizmi mišićno-autonomne bolesti kod SMA mogli bi pridonijeti tijeku bolesti, osobito u kasnijim stadijima kod pacijenata sa SMA tipa 2 i 3 [50]. Razine SMN u mišićima i drugim tkivima vrlo su niske u odraslih SMA miševa i pacijenata [50, 138].

Mišićne autonomne bolesti su poremećaji živčanog sustava i mišićnog tkiva koji uključuju mnoge vrste stanja, kao što su multipla skleroza, amiotrofična lateralna skleroza, miastenija i druga. Ovi poremećaji ne samo da utječu na kretanje mišića, već također mogu negativno utjecati na kognitivnu funkciju.

No, pozitivan stav može pozitivno utjecati na mišićno-autonomne poremećaje i pamćenje. Prvo, istraživanja pokazuju da pozitivan stav može smanjiti težinu i trajanje bolesti. Kada se pacijenti aktivno suočavaju s ovim bolestima, spremniji su prihvatiti liječenje i oporavak, što ubrzava proces oporavka. Osim toga, pozitivan stav može smanjiti tjeskobu i depresiju pacijenata zbog bolesti, što šteti pamćenju i kognitivnim funkcijama.

Osim toga, prilagodbe načina života također mogu biti korisne. Pravilna tjelesna vježba može poboljšati stanje mišića, pospješiti cirkulaciju krvi i opskrbu kisikom, što pomaže u promicanju kognitivnih funkcija mozga. Također, zdrava prehrana je ključan faktor. Hranjive namirnice mogu osigurati velike količine vitamina i minerala, što može pomoći u poboljšanju imuniteta i otpornosti tijela, čime se smanjuje rizik od drugih bolesti.

Uz pomoć pozitivnog načina razmišljanja i zdravog načina života, osobe s mišićnim autonomnim poremećajima mogu živjeti s više elana i energije. Iako su ove bolesti neizbježne, zdrav način života može pomoći u smanjenju njihovog negativnog utjecaja na nas i uvelike doprinijeti poboljšanju pamćenja i kognitivnih funkcija. Stoga treba ostati optimističan, suočiti se s izazovima, pokušati živjeti što zdravije i ići u smjeru pozitivnog razvoja. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola također može regulirati ravnotežu neurotransmitera, poput povećanja razine acetilkolina i faktora rasta. Te su tvari vrlo važne za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche deserticola također može poboljšati protok krvi i pospješiti opskrbu kisikom, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Pritisnite Know za poboljšanje kratkoročnog pamćenja

Kako bi se spriječio gubitak mišićne mase, inhibicija miostatina predložena je kao opcija budući da ovaj izlučeni faktor rasta/diferencijacije djeluje kao negativni regulator rasta i veličine vlakana skeletnih mišića [169, 191, 332].

Aktivnost miostatina normalno inhibiraju folistatin i miostatin propeptid [118]. Prve studije s inhibicijom miostatina u modelima teške SMA nisu pokazale značajne učinke[248, 284].

Zanimljivo je da su učinci inhibicije miostatina bili jači kod mišjih modela blažih oblika SMA. Konkretno, u kasnijim fazama bolesti, čini se da inhibicija miostatina ima pozitivan učinak na motoričku funkciju i preživljavanje, kao i na atrofiju mišića i kosti [86,179, 331].

SRK-015/Apitegromap je selektivno monoklonsko antitijelo koje blokira miostatin [86, 236]. Trenutno se ispituje u fazi 2 studije TOPAZ za 57 pacijenata sa SMA tipa 2 i tipa 3 koji su već primali Nusinersen (ambulantna skupina; 2-20 mg/kg).

U neambulantnoj kohorti (20 mg/kg), ispitan je i kao monoterapija i u kombinaciji s Nusinersenom. U istom smjeru, aktivator troponina Reldesemtiv (CK-2127107) smatra se još jednim modulatorom mišićne atrofije i gubitka mišićne snage. Ova molekula djeluje usporavanjem otpuštanja kalcija iz troponinskog kompleksa i tako senzibilizira odgovor sarkomera na kalcij [130], što rezultira pojačanom kontraktilnošću.

Ono što je najvažnije, pojačava reakciju sila-frekvencija skeletnih mišića nakon stimulacije živaca [9]. Reldesemtiv je ispitivan u dvostruko slijepoj, randomiziranoj, placebom kontroliranoj studiji faze 2 (NCT02644668) u dvije skupine. Oralna primjena jedne doze Reldesemtiva dobro se podnosi. Trenutno se istražuje hoće li ovo liječenje također poboljšati motoričku funkciju na većim skupinama pacijenata sa SMA [258].

Ljudski faktor rasta sličan inzulinu 1 (IGF1), koji je već pokazao neuroprotektivni potencijal u mišjim modelima za SMA, također je testiran na modelima miša SMARD1/DSMA1 (miš Nmd2J). Nmd2J miševi imaju manjak IGF-1-i pokazuju pojačanu regulaciju IGF-1 receptora u gastrocnemius mišiću i dijafragmi, što nije uočeno u leđnoj moždini [159].

Nedostatak IGF-1 može se nadoknaditi farmakološkom primjenom ljudskog pegiliranog IGF-1. Ova vanjska primjena normalizira diferencijaciju mišićnih vlakana u dijafragmi i dovodi do djelomičnog spašavanja u gastrocnemius mišiću [159]. Nažalost, kompenzacijski učinak PEG-IGF-1 nije mogao spriječiti atrofiju. Gubitak staničnog tijela i aksona motoneurona nije smanjen tretmanom IGF-1 u Nmd2J miševa [159].

Oligonukleotidne i genske terapije izvan SMA za druge neurodegenerativne i mišićne poremećaje

Većina oligonukleotidnih terapija usmjerena je na utišavanje gena i modulaciju transkripcije i spajanja. Budući da oligonukleotidi obično stupaju u interakciju sa svojim ciljnim molekulama putem komplementarnog sparivanja baza, vodeći spojevi specifični za gen mogu se izvesti iz primarne sekvence ciljnog gena.

Također su izvedive i uspješno uvedene modifikacije za povećanje bioraspoloživosti, poput pravilnog prolaska kroz plazma membranu i povećane otpornosti na nukleaze [182].

Osim toga, bioinformatički alati omogućuju izbjegavanje predvidljivih ciljnih učinaka. Što se tiče ASO aplikacija za individualizirane terapije, također je moguće ciljati sekvence specifične za pacijenta u specifičnim alelima kao što su pojedinačni nukleotidni polimorfizmi (SNP-ovi) ili ekspandirani mutant transkripti koji sadrže ponavljanje koji su uzročnici rijetkih bolesti. To se čini kao prednost u odnosu na konvencionalni probir za male molekule na temelju učinaka na definirane stanične ciljne mehanizme.

Iako male molekule također imaju prednost sistemske primjene, obično im je potrebna opsežna toksikološka analiza i kemijska optimizacija kako bi se smanjili neželjeni učinci. ASO se klasificiraju u ASO kompetentne za RNazu H i steričke blok ASO bez aktivnosti RNaze H.

Stericblock oligonukleotidi mogu interferirati s interakcijama transkripta RNA-RNA i/ili RNA-proteina i sekvencija specifičnih za masku unutar ciljnog prijepisa [250]. Uglavnom se koriste za modulaciju alternativnog spajanja kako bi se isključili (preskakanje egzona) ili zadržali specifični egzon(-ovi) (egzoninkluzija). U tim slučajevima, oligonukleotid 'maskira' signal spajanja pretvarajući ga nevidljivim za spliceosom.

To u konačnici dovodi do promjena u događajima spajanja, npr. za zadržavanje egzona 7 SMN2 [277]. U nastavku ćemo dati pregled trenutnih primjena ASO u neurodegenerativnim i mišićnim poremećajima izvan SMA.

ASO terapije u amiotrofičnoj lateralnoj sklerozi (ALS)Amiotrofična lateralna skleroza je fatalni poremećaj motoneurona, uglavnom s početkom u odrasloj dobi. 10% slučajeva ALS-a su obiteljski (fALS), dok se preostali slučajevi smatraju "sporadičnim" (sALS) bez jasne obiteljske povijesti[150]. Proširena genetička analiza otkrila je sve majorgene za monogenetske oblike ALS-a [42].

Međutim, gotovo u svim slučajevima nema odgovarajućeg odgovora na pitanje kako relevantne mutacije utječu na funkciju odgovarajućih genskih proizvoda. To ima posljedice na razvoj genetski utemeljenih terapijskih strategija. U slučaju da takve mutacije uzrokuju gubitak funkcije (LOF), potrebno je osmisliti relevantne pristupe za ponovno uspostavljanje ove funkcije.

Mutacije povećanja funkcije (GOF) zahtijevale bi blokadu/inhibiciju mutiranog gena i njegovog produkta. Međutim, niža regulacija ekspresije mutiranog gena obično također utječe na ekspresiju nepromijenjenog alela. Većina mutacija opisanih za obiteljske oblike ALS-a pokazuje dominantne obrasce nasljeđivanja i implicira GOF mehanizme kao što su proteinski agregati ili izmijenjena svojstva proteina koji utječu na bitne stanične procese [290]. ].

Međutim, postoje dokazi da se GOF i LOF spajaju u nekim mutacijama gena koje uzrokuju ALS, kao što je intronska ekspanzija C9ORF72 [278, 290]. Ova situacija zahtijeva strategije koje utječu samo na mutantgen i transkript. Ovdje ćemo prikazati primjere primjene ASO u slučajevima SOD1, C9ORF72, te FUS i genetskih ALS modifikatora.

For more information:1950477648nn@gmail.com