Razvoj terapije za spinalnu mišićnu atrofiju: Perspektive za mišićne distrofije i neurodegenerativne poremećaje, 2. dio

Stanična i molekularna funkcija SMN

Protein SMN je sveprisutno izražen i ne nalazi se samo u živčanom sustavu, posebno u motoneuronima. SMN djeluje u kompleksu proteina koji posreduje u spajanju snRNP u spoju [91, 176, 194, 233].

Živčani sustav složen je biološki sustav koji kontrolira različite aktivnosti ljudskog tijela, uključujući razmišljanje, djelovanje i pamćenje. Za bolje pamćenje, zdravlje živčanog sustava je ključno.

Vezu između živčanog sustava i pamćenja predstavljaju neuroni u mozgu koji su odgovorni za prijenos informacija i stvaranje veza u mozgu. Kada nešto naučimo ili iskusimo, neuroni u mozgu stvaraju nove veze, pomažući nam da zapamtimo više informacija.

U isto vrijeme, živčani sustav također može igrati važnu ulogu u našem procesu pamćenja. Memoriju u umu čine veze i sinkronizirane aktivnosti velikog broja neurona. Živčani sustav nam pomaže ojačati i konsolidirati ta sjećanja, čineći ih snažnijima i dugotrajnijima.

Međutim, neki neurološki poremećaji također mogu utjecati na naše pamćenje. Na primjer, kronični stres ili nedostatak sna mogu spriječiti normalno funkcioniranje živčanog sustava i uzrokovati slabljenje našeg pamćenja. Stoga moramo poduzeti neke proaktivne korake kako bismo živčani sustav održali zdravim.

Neke zdrave životne navike, poput dovoljnog sna, pravilne tjelovježbe i uravnotežene prehrane, vrlo su korisne za zdravlje živčanog sustava. Osim toga, više čitanja, učenje više novih znanja i više izazova također mogu potaknuti aktivnost živčanog sustava i pomoći nam da poboljšamo svoje pamćenje.

Ukratko, veza između živčanog sustava i pamćenja vrlo je bliska, a održavanje živčanog sustava zdravim vrlo je važno za naše pamćenje. Sve dok poduzimamo odgovarajuće mjere i aktivno održavamo zdrav i ispunjen život sigurno ćemo imati ljepša sjećanja. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, a jedno od njih je i poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola proizlazi iz brojnih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide itd. Ovi sastojci mogu promicati zdravlje mozga na različite načine.

Kliknite na 10 načina za poboljšanje pamćenja

Klasični nokaut gena Smn kod miševa uzrokuje ranu embrionalnu smrt [264], što je u skladu s temeljnom ulogom Smn u svim tipovima stanica kao bitnog staničnog proteina za pre-mRNA obradu.

Miševi s homozigotnim nokautom endogenog Smn s 2 dodatne transgene kopije ljudskog SMN2 razvijaju tešku SMA, oponašajući tako SMA tip 1 kod ljudi [208].

Međutim, razine mRNA u većini organa ovih miševa, uključujući mozak, izgledaju normalno, a spajanje definiranih transkripata je nepromijenjeno [140]. Ovo ukazuje da obrada pre-mRNA uključujući spajanje općenito nije pogođena SMA.

Međutim, ne može se isključiti da nekoliko transkripata zahtijeva visoke razine SMN proteina i SMN kompleksa tako da razine SMN koje se mogu proizvesti iz do četiri kopije SMN2 nisu dovoljne u takvim stanicama.

Studije na Drosophili pružile su dokaze da se specifični transkripti koji zahtijevaju U11/12 manji spojeni kompleks čine ranjivijim na smanjenje Smn [132, 177,181] od većine transkripata koji se obrađuju putem U1, 2, 4, 5, 6- ovisan glavni spliceosomski kompleks. Međutim, ovi su nalazi dovedeni u pitanje opažanjem da je razvoj pomfrita s nedostatkom Smn općenito odgođen i da se spajanje pre-mRNA ovisno o U11/12- tijekom normalnog razvoja događa tek u kasnijim stadijima ličinki [98].

Prema tome, niže razine modifikacija mRNA ovisnih o U11/12 manjem spojnom kompleksu mogle bi odražavati kašnjenje razvoja ličinki u fiesima s nedostatkom Smn. Iako je U11/12, kao i zadržavanje introna ovisno o U2-, primijećeno u transkriptima kod muha i miševa s nedostatkom Smn, samo je nekoliko njih ponovljivo potvrđeno, poput TMEM41B/Stasimon i Mdm2/4[66, 181, 275 , 300].

Unatoč zapažanju da je obnova ekspresije Mdm2/4 do određenog stupnja poboljšala motoričke funkcije, ova obnova Mdm2/4 nije povoljno utjecala na preživljavanje SMA miševa [300].

Osim komponenti klasičnog SMN kompleksa, identificirani su dodatni SMN interakcijski partneri; među njima hnRNP R [256], TDP-43 [296], FUS [323] i HuD[82], koji su uključeni u mnoge funkcije neurona uključujući regulaciju transkripcije, nuklearnu pre-obradu mRNA, izvoz jezgre i substanični transport mnogih mRNA [4, 18, 81, 82, 102, 104, 110, 218, 255, 325, 326].

Konkretno, aksonska translokacija -actinmRNA ozbiljno je poremećena u neuronima s nedostatkom Smn- [255], hnRNP R-[102] i TDP-43- [33]. HnRNP R asan interakcijski partner SMN nalazi se u jezgri i citosolu, uključujući aksone motoneurona [68,256]. Uključen je u subcelularni transport mRNA i drugih vrsta RNA u aksonima [32, 34, 261].

Regulacija ekspresije SMN tijekom razvoja

Razvojna ekspresija SMN kod miševa i ljudi pokazuje jedinstvene dinamičke karakteristike. Razine proteina SMN su visoke tijekom prenatalnog razvoja i opadaju tijekom ranih perinatalnih faza [20, 38, 97, 140, 144, 240, 241].

U krvi se kod male djece nalaze veće razine ekspresije SMN u usporedbi s odraslima [309, 330]. Srednja razina SMN proteina bila je 23-puta viša u prenatalno zdravih pojedinaca u usporedbi s ranom postnatalnom djecom mlađom od 3 mjeseca.

Ova razlika se povećava tijekom razvoja. Razine SMN proteina su oko 6.{1}} puta smanjene u uzorcima ljudskog autopsijskog tkiva (lumbalni ili torakalni dio leđne moždine) kod pojedinaca u dobi od 3 mjeseca do 14 godina [240, 241] u usporedbi s uzorcima iz fetalnih faza. Razine SMN su četiri puta niže u uzorcima ljudske leđne moždine pacijenata sa SMA u postnatalnom stadiju (do 3 mjeseca starosti) u usporedbi sa zdravim subjektima.

Niža regulacija visokih prenatalnih razina proteina SMN u ranim postnatalnim fazama također je primijećena u frontalnom korteksu, dijafragmi i skeletnim mišićima [240, 241]. Razine proteina SMN samo umjereno koreliraju s ukupnim razinama prijepisa mRNA SMN1 i SMN2 u uzorcima prenatalnog tkiva.

Pad srednjih razina mRNA SMN1 pune duljine ili SMN2 u ranim postnatalnim fazama u tkivima zdravih kontrola je blag u usporedbi s razinom proteina [240, 241]. To ukazuje da razine proteina SMN opadaju u ranim postnatalnim fazama neovisno o aktivnosti promotora SMN [71, 206, 207, 257] putem posttranskripcijskih mehanizama [53, 149]. U miševa, razine Smn proteina opadaju u leđnoj moždini između dana embrija (E)14 i 19.

Nakon ovog razdoblja slijedi daljnji pad između postnatalnih dana (P) 5 i 15 [140]. U ovom trenutku mehanizmi koji reguliraju ekspresiju SMN na posttranskripcijskim i posttranslacijskim razinama nisu u potpunosti razjašnjeni. I kontrola translacije i regulacija razgradnje Smn proteina mogu igrati ulogu.

Nestabilnost proteina SMNΔ7 posredovana je signalom razgradnje nazvanim degron (SMNΔ7-DEG) koji nastaje pomoću novog C-kraja u skraćenom proteinu iz gena SMN2 [45]. Inaktivacija SMNΔ7-DEG točkastom mutacijom stabilizira SMNΔ7, što zauzvrat može nadoknaditi gubitak SMN u staničnim linijama.

SMA: motoneuronska i neuromuskularna patologija

Kao što je prije navedeno, relativne razine SMN proteina su najviše u prenatalnom stadiju kod ljudi i miševa (1 tjedan prije rođenja) [140, 240, 241] što implicira ključnu ulogu unutarstanične diferencijacije SMN. U motoneuronima, ovo razdoblje visokih razina proteina SMN podudara se s razvojnim stadijem kada ti neuroni izrastaju iz aksona i formiraju sinaptičke kontakte sa skeletnim/prugastim mišićnim vlaknima da bi uspostavili neuromuskularne završne ploče.

Ovi nalazi sugeriraju da su velike količine SMN proteina potrebne za pravilan razvoj neuromuskularnog sustava [38, 140, 141]. Tijekom ranog prenatalnog razvoja, oko polovice postmitotskih motoneurona koji su izvorno stvoreni u leđnoj moždini prolazi kroz fiziološku staničnu smrt. Smrt stanica u razvoju kontrolirana je neurotrofnim čimbenicima [11, 116, 129, 234, 265, 266, 268].

Kod ljudi kao i kod miševa, nedostatak SMN ne pojačava gubitak motoneurona tijekom ovog kritičnog razvojnog razdoblja. Ovo razvojno razdoblje fiziološke smrti motoneurona prati eliminacija sinapsi kada se eliminiraju prekobrojne sinapse [173] tako da jedno mišićno vlakno prima sinaptički signal samo od jednog motoneurona.

Ovaj vremenski prozor polisinaptičke eliminacije podudara se s pogoršanjem motoričke funkcije i degeneracijom motoneurona barem u mišjim modelima SMA tipa 1 i 2 [103, 126, 166]. Tijekom ove faze, oko 17-29% motoneurona se gubi u mišjim modelima SMA tipa 1 u usporedbi sa zdravim leglima [208]. Gubitak motoneurona nastavlja se nakon ovih ranih postnatalnih faza. U heterozigotnih Smn miševa kod kojih je samo jedan alel Smn izbrisan, što je rezultiralo smanjenjem 50% razina Smn proteina, oko 50% motoneurona je izgubljeno u fazi od 12 mjeseci [140, 274].

Slično je kod djece sa SMA tipa 1 uočen teški gubitak motoneurona u završnoj fazi bolesti. U dobi od 5-22 mjeseca, gubitak motoneurona u bolesnika s tipom 1SMA povećava se na više od 70% [272]. Kada se motoneuroni izoliraju iz embrionalnog Smn−/−; SMN2 miševi i uzgojeni tijekom razdoblja do 7 dana, stanična smrt nije pojačana, ali je ekstenzija aksona značajno promijenjena.

Ovaj aksonski defekt [139, 156, 255] pojavljuje se kao istaknuta značajka i također se opaža na drugim životinjskim modelima s nedostatkom Smn, kao što su ribe zebrice [192, 317]. Defektni rast aksona korelira sa smanjenom dinamikom aktina [211, 255] i promijenjenom ekscitabilnošću kroz naponski upravljane Ca2+ kanale [139].

Liječenje SMA i kontrolnih miševa modulatorom kalcijevih kanala R-roskovitinom rezultira povećanim brojem očuvanih i čak regenerirajućih neuromuskularnih spojeva (NMJ) [291]. Stoga, neispravna presinaptička aktivnost i smanjeno otpuštanje transmitera doprinose topatologiji i degeneraciji neuromuskularnih spojeva i aksona u SMA.

Uobičajena i karakteristična patološka značajka SMA je da se proksimalne mišićne skupine čine ranjivijima od distalnih mišića. Na primjer, čini se da su skupine mišića za pokrete prstiju manje pogođene od mišića trapeza, deltoida, kvadricepsa ili gastrocnemiusa [69]. Ovo se prvo gledište čini kontraintuitivnim jer se motoneuroni s dugim aksonima općenito smatraju ranjivijima od onih s kraćim aksonima. Međutim, motoneuroni koji inerviraju mišićne skupine za kontrolu položaja obično stvaraju velike motorne jedinice s visoko razgranatim motornim aksonima do nekoliko tisuća završetaka.

Nasuprot tome, motoričke jedinice za fine pokrete prstiju ili držanje obično su male. Na primjer, motorna jedinica mišića prstiju kao što je prvi lumbrikalni mišić je u rasponu od 100 [84, 115]. Nasuprot tome, gastrocnemiusmuscle ima omjer inervacije od 1000-2000 mišićnih vlakana po motoneuronu [84]. Stoga se čini da je ranjivost motoneurona u SMA u korelaciji s veličinom motornih jedinica. Aksoni motoneurona sadrže relativno visoke razine mRNA koje se transportiraju u te distalne neuronske odjeljke, gdje se lokalno prevode [34, 220, 261].

Transkripti koji kodiraju aktin, mitohondrijske proteine ​​ili komponente presinaptičkih aktivnih zona vrlo su obogaćeni motornim aksonima. Čini se da je transport ovih transkripata jako poremećen u Smndefcient motoneuronima [34, 211, 261].

Čini se da je do neke mjere neispravna translokacija transkripata za ove proteine ​​kompenzirana u motoneuronima s malim brojem aksonskih grana i odgovarajućim malim brojem neuromuskularnih spojeva koje te grane opslužuju.

Međutim, u motoneuronima velikih motoričkih jedinica takvi kompenzacijski procesi mogu biti ograničeni i tada vjerojatno mogu dovesti do degeneracije presinaptičkih odjeljaka i retrogradne degeneracije aksona.

For more information:1950477648nn@gmail.com