Terapijski mehanizam i klinička primjena kineske biljne medicine protiv dijabetičke bolesti bubregaⅠ
Mar 03, 2023
Dijabetička bubrežna bolest (DKD) glavna je komplikacija dijabetesa tipa 1 i 2 i dominantan je uzrok kronične bubrežne bolesti i završnog stadija bubrežne bolesti. Liječenje DKD-a obično se sastoji od kontrole glukoze u krvi i poboljšanja funkcije bubrega. Blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron i inhibicija kotransportera 2 natrij-glukoza (SGLT2) postali su prva linija terapije DKD-a, ali je takvim tretmanima bilo teško učinkovito blokirati kontinuirano opadanje funkcije bubrega, što je na kraju rezultiralo bubrezima zatajenja i kardiovaskularnih komorbiditeta. Složeni mehanizam DKD-a naglašava važnost višestrukih terapijskih ciljeva u liječenju. Kineski biljni lijek (aktivni spoj, ekstrakt i formula) sinergistički poboljšava regulaciju metabolizma, suzbija oksidativni stres i upalu, inhibira disfunkciju mitohondrija i regulira crijevnu mikrobiotu i povezani metabolizam putem modulacije GLP-receptora, SGLT2, Sirt1/AMPK, AGE/RAGE, NF-κB, Nrf2, NLRP3, PGC-1 i PINK1/Parkin putevi. Klinička ispitivanja dokazuju pouzdane dokaze za kinesku biljnu medicinu protiv DKD-a, ali potrebno je uložiti više napora kako bi se osigurala učinkovitost i sigurnost kineske biljne medicine. Dodatno, idealna kombinirana terapija kineske biljne medicine i konvencionalne medicine obično daje povoljnije koristi u liječenju DKD-a, postavljajući temelje za nove strategije za liječenje DKD-a.
Kliknite na proizvod tinktura cistanke za bolesti bubrega
KLJUČNE RIJEČI: dijabetička bolest bubrega, kineska biljna medicina, terapijski mehanizam, klinička primjena, regulacija metabolizma
Uvod
Diabetic kidney disease (DKD), also called diabetic nephropathy (DN), is a microvascular complication of diabetes mellitus (DM) and is characterized by microalbuminuria, declined glomerular filtration rate (GFR), and a high risk of cardiovascular disease and stroke. DKD results in high morbidity and mortality worldwide (Koye et al., 2018). Clinically, DKD is defined as the presence of persistently increased urinary albumin (>300 mg/day) or urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR>30 mg/g), popraćeno smanjenom funkcijom bubrega, što na kraju dovodi do završnog stadija bubrežne bolesti (ESRD). Prema patološkim promjenama, DKD uključuje zadebljanje glomerularne bazalne membrane, mezangijalnu ekspanziju, nodularnu sklerozu i dijabetičku glomerulosklerozu (Thomas i sur., 2015.; Anders i sur., 2018.). DKD je glavna komplikacija dijabetesa tipa 1 i 2 i dominantan je uzrok KBB-a koji čini gotovo 50 posto slučajeva ESRD (Barrera-Chimal i Jaisser, 2020.). Jednom kada DKD uđe u fazu dijalize, ekonomski teret za bolesnika i društvo uvelike se povećava (Koye i sur., 2018.).
Liječenje DKD-a u ranoj fazi uglavnom je usmjereno na prevenciju DM-a upravljanjem prehrane i načina života te kontrolom glukoze. Nakon što se pojavi mikroalbuminurija, potrebno je u liječenju posvetiti dodatnu pozornost ublažavanju i odgađanju albuminurije. Liječenje usmjereno na hipertenziju, masnoće u krvi i mokraćnu kiselinu također pokazuju korisne učinke. Najčešće korišteni lijekovi navedeni su u tablici 1. Iako su metformin, inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACEI), blokatori angiotenzinskih receptora (ARB), analozi peptida sličnog glukagonu-1 (GLP-1) i dipeptidil inhibitori peptidaze-4 (DPP-4) odgađaju pad funkcije bubrega, primjena ovih lijekova je ograničena.
Inhibitor natrij-glukoza kotransportera 2 (SGLT2), kao nova vrsta hipoglikemijskog lijeka, u posljednje vrijeme pridaje veliku pažnju zbog svojih očitih prednosti. SGLT2 izlučuje šećer izravno kroz bubrege i djeluje samo kada šećer u krvi premaši bubrežni prag glukoze (Alicic i sur., 2018.). Funkcionalno, inhibitori SGLT2 inhibiraju bubrežnu reapsorpciju glukoze u ranom proksimalnom tubulu, čime se smanjuje izlučivanje glukoze urinom i smanjuje opterećenje glukozom. U dijabetičkom nefronu, kompenzacijska pojačana regulacija i prekomjerna ekspresija aktivnosti SGLT2 reapsorpcije glukoze i natrija u proksimalnom zavijenom tubulu rezultira smanjenom dostavom otopljenih tvari u macula densa. U dijabetičkom nefronu s inhibicijom SGLT-a, snižavanje SGLT2-potaknutog transporta glukoze povezanog s natrijem u proksimalnom zavojitom tubulu normalizira isporuku otopine u macula densa, što rezultira povećanom reapsorpcijom otopine i vode. Međutim, nuspojave su neizbježne zbog njegovih mehanizama, kao što su infekcije mokraćnog sustava i dijabetička ketoacidoza. Stoga je hitno potreban razvoj novih lijekova i alternativnih strategija.
Pregled patofiziološkog mehanizma i terapijskog cilja dijabetičke bubrežne bolesti
Sustav renin-angiotenzin-aldosteron
Prema karakteristikama DKD, njegovi patofiziološki mehanizmi uključuju hemodinamske i nehemodinamske mehanizme (Slika 1). U ranoj fazi DKD, intraglomerularna hipertenzija i hiperfiltracija jednog nefrona odgovorni su za oštećenje bubrega (Tonneijck i sur., 2017.). Poboljšanje preglomerularnog (aferentnog) i postglomerularnog (eferentnog) arteriolarnog tonusa stoga je pokazalo korisne učinke na liječenje DKD-a. Sustav renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kontrolira metabolizme vode i soli, ali tijekom DKD procesa, prekomjerna aktivacija RAAS-a olakšava eferentnu konstrikciju i intraglomerularnu hipertenziju kako bi se pospješilo napredovanje bolesti (Warren et al., 2019.). Inhibicija RAAS, kao što su ACEI i ARB, korištena je kao prva linija terapije za liječenje DKD-a održavanjem ravnoteže tonusa arteriola i smanjenjem albuminurije (Chen et al., 2018a).
Međutim, dvostruka blokada RAAS-a izaziva nuspojave za liječenje DKD-a što ukazuje na oštećenje eferentne arteriole (Parving i sur., 2012.; Fried i sur., 2013.). Kombinirana terapija antagonista mineralokortikoidnih receptora (MRA) s ACEI-ima ili ARB-ima značajno smanjuje albuminuriju i štiti glomerularnu strukturu (Zhou i sur., 2016.; BarreraChimal i sur., 2019.; Barrera-Chimal i sur., 2022.). Naime, finerenon, vrsta MRA, privukao je veliku pozornost za liječenje DKD-a. U usporedbi s placebom, liječenje finerenonom smanjuje albuminuriju i smanjuje rizik od progresije DKD-a i kardiovaskularnih događaja u bolesnika s KBB-om i dijabetesom tipa 2 (Bakris i sur., 2020.; Filippatos i sur., 2021.; Pitt i sur., 2021.). Osim toga, os angiotenzin-konvertirajućeg enzima 2 (ACE2)/Ang(1-7) pokazuje zaštitu kod liječenja DKD-a u studijama na životinjama (Chou i sur., 2013.; Liu i sur., 2020.a), što ukazuje na obećavajući terapeutski cilj protiv DKD. Dodatno, RAAS također sudjeluje u napredovanju DKD putem nehemodinamskih mehanizama. Pojačana regulacija Ang II pridonosi progresiji DKD-a aktiviranjem proupalnih i profibrotičkih učinaka (Yang i sur., 2016.; Chen L. i sur., 2017.), dok rekombinantni ACE2 slabi progresiju DKB-a potiskivanjem oksidativnog stresa, fibroze i proliferacije mezangijalnih stanica. (Malek i sur., 2021.).
Endotelinski receptor
Endotelinski sustav odgovoran je za metabolizam natrija i vode. Receptor endotelina B odgovoran je za natriurezu i vazodilataciju u proksimalnom tubulu, dok je aktivacija receptora endotelina A uključena u retenciju natrija i vazokonstrikciju (Stuart i sur., 2013.). Antagonisti endotelinskih receptora smanjuju albuminuriju i sprječavaju pad bubrežne funkcije širenjem eferentne arteriole. Prema kratkoročnim i dugoročnim kliničkim ispitivanjima, liječenje atrasentanom, selektivnim antagonistom receptora endotelina A, značajno smanjuje albuminuriju bez induciranja očite retencije natrija (Kohan et al., 2015.) i smanjuje rizik od bubrežnih događaja u bolesnika. s dijabetesom i CKD (Heerspink i sur., 2019.).
Skotransporter odijum glukoze 2
Za terapije za snižavanje glukoze, inhibicija SGLT2 i agonisti GLP-1 receptora uobičajeni su izbori za liječenje DKD-a. Unos i potrošnja cirkulirajuće glukoze, otpuštanje glukoze putem glukoneogeneze i reapsorpcija glukoze iz glomerularnog filtrata glavni su načini održavanja homeostaze glukoze u bubrezima (Alicic i sur., 2018.). SGLT2 kontrolira tubularnu reapsorpciju glukoze, a inhibicija SGLT2 pokazuje jaku bubrežnu zaštitu od DKD. Inhibicija SGLT2 poboljšava isporuku otopine u macula densa i reaktivira tubuloglomerularnu povratnu spregu smanjenjem reapsorpcije natrija i klorida u proksimalnom tubulu, što olakšava poništavanje aferentne vazodilatacije i normalizaciju glomerularne hemodinamike. Nekoliko velikih kliničkih ispitivanja dokazalo je učinkovitu zaštitu empagliflozina i kanagliflozina u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i KBB (Yale i sur., 2013.; Yale i sur., 2014.; Wanner i sur., 2016.; Cherney i sur., 2017.) . Osim hemodinamičkog učinka, smanjeni unos glukoze kroz proksimalne tubularne stanice inhibicijom SGLT2 ublažava DKD inhibicijom tubulointersticijske ozljede povezane s hiperglikemijom (Anders i sur., 2018.; Kalantar-Zadeh i sur., 2021.).
Peptid sličan glukagonu-1 i dipeptidil peptidaza-4
GLP-1 se izlučuje nakon uzimanja hrane i smanjuje postprandijalnu razinu glukoze potičući lučenje inzulina, inhibirajući otpuštanje glukagona, odgađajući pražnjenje želuca i smanjujući proizvodnju glukoze u jetri (Müller i sur., 2019.). Brisanje GLP-1 u životinjskim modelima rezultira smanjenom albuminurijom i mezangijskom ekspanzijom (Fujita i sur., 2014.). GLP-1 razgrađuje enzim DPP-4 u kratkom vremenu, što ukazuje da je inhibicija DPP-4 prikladnija za kliničku primjenu, a ne GLP-1 (Müller i sur., 2019. ). Dvije vrste spojeva agonisti GLP-1 receptora i inhibitori DPP-4 stoga se koriste za liječenje DKD-a. Velika klinička ispitivanja potvrdila su korisne učinke agonista GLP{11}} receptora na kardiovaskularne ishode, smrtnost i bubrežne ishode kod bolesnika s dijabetesom tipa 2, uključujući liksisenatid, liraglutid, semaglutid, eksenatid, albiglutid, dulaglutid i oralni semaglutid (Kristensen i sur., 2019.; Yamada i sur., 2021.).
Agonist GLP{0}} receptora, liraglutid, također koordinira lipogene i lipolitičke signale i štiti funkciju bubrežnih mitohondrija od oštećenja bubrega reguliranjem sirtuina 1 (Sirt1)/AMP-aktiviranog proteina kinaze (AMPK)/koaktivatora receptora aktiviranog proliferatorom peroksisoma{ {6}} (PGC-1 ) putovi (Wang et al., 2018.). Mogući mehanizam DPP-4 inhibitora za liječenje DKD-a je proksimalno djelujuća natriureza koja povećava izlučivanje natrija i pokreće tubuloglomerularnu povratnu spregu (Crajoinas i sur., 2011.). Velika klinička ispitivanja pokazuju da inhibitori DPP-4, dulaglutid i albiglutid, značajno smanjuju učestalost velikih kardiovaskularnih događaja u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i CKD (Hernandez i sur., 2018.; Gerstein i sur., 2019.). Uz hemodinamski mehanizam, inhibitori DPP-4 smanjuju albuminuriju, ublažavaju glomerularnu sklerozu te suzbijaju oksidativni stres i upalu (Cappetta i sur., 2019; Marques i sur., 2019).
Pregled kineske biljne medicine u liječenju dijabetičke bolesti bubrega
Velik broj studija pokazao je da je kineska biljna medicina desetljećima pokazala povoljnu učinkovitost u liječenju DKD-a u klinikama, te je bila primarni i dodatni režim liječenja. Kineska biljna medicina ne djeluje samo na gore navedene hemodinamske mehanizme, već cilja i na oksidativni stres, snižavanje glukoze, upalu, fibrozu i ozljedu podocita kako bi ostvarila blagotvorne učinke na liječenje DKD-a (Chen i sur., 2018.b; Chen i sur., 2019.a). , koji pridaje veliku pažnju. Naime, kineska biljna medicina naširoko se koristi za kliničko liječenje DKD-a i dala je zadovoljavajuće rezultate, što je prepoznato kao obećavajuća alternativna terapija. Kineski biljni lijekovi važni su izvori za liječenje DKD-a koji sprječava DKD i odgađa napredovanje DKD-a ciljanjem na više ciljeva, a ne na pojedinačne ciljeve, uključujući spojeve, ekstrakte i kineske biljne formule. Ova studija ima za cilj pregledati primjenu kineskih biljnih lijekova u liječenju DKB-a u posljednje 3 godine. Započinjemo predstavljanjem mehanizama i terapijskih ciljeva za DKD, zatim sažimamo napredak u terapijskim mehanizmima i kliničkoj primjeni kineskih biljnih lijekova u liječenju DKD-a, a završavamo komentarom o obećavajućim terapijskim kandidatima iz kineskih biljnih lijekova kako bismo istaknuli važnost i kapacitet kineskih biljnih lijekova lijekovi za liječenje DKD-a.
Terapijski mehanizam kineske biljne medicine u liječenju dijabetičke bolesti bubrega
Regulacija metabolizma
Brojni kineski biljni lijekovi pokazali su korisnu učinkovitost u liječenju DKD-a u klinikama. Ovdje opisujemo samo neke od važnih nalaza radi sažetosti i uvodimo te važne nalaze u skladu s njihovim potencijalnim terapijskim ciljevima (Slika 2; Tablica 2). Usmjeravanjem na DPP-4 i GLP-1 receptore, Abelmoschus esculentus značajno inhibira oksidativni stres i bubrežnu fibrozu kako bi poboljšao funkciju bubrega i ublažio dijabetičko oštećenje bubrega u modelu izazvanom streptozocinom (STZ) (Peng et al. , 2019). Icariin, flavonoid ekstrahiran iz Herba epimedium, aktivira GLP-1 receptor za ublažavanje tubulointersticijske fibroze u DKD štakora (Jia et al., 2021.). Osim GLP-1 receptora, icariin ublažava upalu induciranjem inaktivacije proteina 3 (NLRP3) povezanog s termalnom proteinskom domenom receptora NOD-a i aktivacije estrogenskog receptora povezanog s G proteinom (GPER) preko Kelch1ike ECH-povezanog proteina 1 (Keap1) -jezgri faktor-eritroid2-srodan faktor 2 (Nrf2)/hem oksigenaza-1 (HO-1) osovina i inhibirajući toll-like receptor 4 (TLR4)/nuklearni faktor-kappa B ( NF-κB) signalni put (Qiao i sur., 2018; Wang i sur., 2020; Qi i sur., 2021; Ding i sur., 2022) i sprječava epitelno-mezenhimsku tranziciju (EMT) tubularnih epitelnih stanica putem modulirajući os miR-122-5p/forkhead box p2 u odnosu na DKD (Zang et al., 2022).
Krajnji produkti napredne glikacije (AGE) su neenzimatski produkti glikacije između aldehidne skupine saharida i amino skupine proteina, lipida ili nukleinske kiseline. AGE rezultiraju ireverzibilnom transformacijom proteina glikacijom i olakšavaju napredovanje DKD-a. Akumulacija AGE-a i receptora AGE-a (RAGE-a) ubrzava ozljedu glomerula i tubula te progresivnu proteinuriju (Tang i sur., 2021.). AGE/AGE put je ključni terapeutski cilj kineske biljne medicine. Catalpol, iridoidni glikozid izoliran iz korijena Rehmannia glutinosa, značajno ublažava AGE/RAGE induciranu endotelnu disfunkciju i upalu kod DKD miševa i odgađa progresiju DKD putem RAGE/RhoA/Rho-povezanog coiled-coil koji sadrži kinazu (ROCK) puta (Shu et al. ., 2021). Kombinirana terapija katalpolom s loginom izoliranim iz Cornus officinalis kooperativno sprječava apoptozu podocita ciljanjem puta AGE/RAGE i ima jače učinke nego kada se koristi samostalno protiv DKD-a (Chen et al., 2020b).
Catalpol također stabilizira citoskelet podocita i pojačava autofagiju ozlijeđenih podocita kako bi spriječio DKD potiskivanjem ciljne aktivnosti rapamicina kod sisavaca i promicanjem nuklearne translokacije faktora transkripcije EB, te inhibira oksidativni stres i upalu putem puta AMPK/Sirt1/NF-κB (Chen Y. et al. , 2019; Chen i sur., 2020a). Novi polisaharid izoliran iz Moutan Cortexa značajno smanjuje razine AGE i RAGE u serumu kako bi se spriječilo napredovanje DKD u modelu štakora (Lian et al., 2021.). Uz aktivne spojeve iz kineske biljne medicine, ekstrakt sjemena kasije kontrolira metabolizam glukoze i lipida te suzbija oksidativni stres i upalne reakcije reguliranjem AGE-a i RAGE-a protiv DKD-a u modelu štakora induciranog STZ-om (Wang et al., 2019.). Bijeli čaj i bijeli čaj od starog drveća poboljšavaju nakupljanje AGE-a u bubrezima mišjeg modela izazvanog STZ-om i ublažavaju oksidativni stres i upalu putem aktiviranja puta Sirt1/AMPK (Xia et al., 2021.). Osim toga, kineske biljne formule uključujući formulu Xiaokeyinshui, uvarak Huang-Lian-Jie-Du i uvarak Jiangtang pokazuju zaštitne učinke na bubrege u DKD životinjskim modelima putem regulacije puta AGE/RAGE (Hong i sur., 2017.; Zhou i sur., 2020.; Tang i sur., 2022).
SGLT2 je važan terapeutski cilj kineske biljne medicine. Coreopsis tinctoria Nutt naširoko se koristi za liječenje visokog krvnog tlaka i proljeva, a SGLT2 je njezin potencijalni terapeutski cilj. Njegov alkoholni ekstrakt štiti dijabetičku ozljedu bubrega u db/db miševa potiskivanjem miR-192- i miR-200b posredovane fosfataze i homologa tenzina izbrisanog na kromosomu deset (PTEN)/fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K) / AKT put (Yu et al., 2019), dok njegov ekstrakt etil acetata kontrolira transformirajući faktor rasta- 1/Smads, AMPK i NFκB signalne putove kako bi se odgodila progresija DKD (Yao et al., 2019). Daljnje studije pokazuju da su morski i flavanomarein aktivni spojevi C. tinctoria koji sprječavaju napredovanje DKD-a. Martin izravno inhibira ekspresiju SGLT2, a zatim aktivira put AMPK/acetil-CoA karboksilaze (ACC)/PGC-1 za ispravljanje hiperglikemije i dislipidemije i dijabetičke ozljede bubrega u db/db miševa (Guo et al., 2020.). Tirozin kinaza slezene je potencijalni terapeutski cilj flavanomareina za poboljšanje ekstracelularnog matriksa (ECM) izazvanog visokom glukozom protiv DKD (Zhang et al., 2020a). Osim toga, dekokcija Yiqi Jiedu Huayu i receptura Huayu Tongluo suzbijaju dijabetičku ozljedu bubrega u modelu štakora izazvanom STZ-om putem moduliranja AMPK puta (Li i sur., 2021.; Xuan i sur., 2021.).
za više informacija:ali.ma@wecistanche.com
